KR20000076347A - 눈의 전방에서의 의약의 제어방출 - Google Patents

눈의 전방에서의 의약의 제어방출 Download PDF

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마일즈 에이. 갈린
죠세프 씨. 살라몬
스탠리 씨. 이스라엘
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마일즈 에이. 갈린
스탠리 씨. 이스라엘
죠세프 씨. 살라몬
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Abstract

본 발명은 안과 수술중에 눈의 전방의 본래 형태를 유지함으로써 전구(anterior segment)를 형성하고 구별하는 조직들을 잠재적인 위험으로부터 보호하는 동시에 축동약(miotic agent), 산동약(mydriatic agent) 또는 마취제를 포함하는 의약의 지속적인 방출을 제공하는 조성물에 관한 것이다.

Description

눈의 전방에서의 의약의 제어방출{CONTROLLED RELEASE OF PHARMACEUTICALS IN THE ANTERIOR CHAMBER OF THE EYE}
눈의 해부학적 구성부분의 본래 형태를 유지할 수 있으면 좁은 부위에서 수행되는 안과 수술의 섬세한 조작이 가능하게 된다.
제어가능한 하나의 성분으로 눈의 전방(anterior chamber)을 들 수 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 전방은 각막과 홍채 사이에 위치한다. 홍채 바로 뒤에 렌즈가 있으며, 이것은 전방과 유리액으로 채워진 더 크기가 큰 유리 쳄버(vitreous chamber) 사이에 위치한다. 전방의 본래 형태를 유지할 수 있으면 내피세포층 및/또는 홍채가 수술중에 손상될 수 있는 위험성을 줄일 수 있다. 소듐 하알루로네이트, 콘드로이틴 설페이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스와 같은 점탄성 물질을 상기 전방에 도입시키면 수술중에 상기 전방이 붕괴되는 것을 방지할 수 있다.
제어가능한 또 다른 요인으로는 동공의 크기를 들 수 있다. 백내장 수술시에는 동공이 팽창되는 것이 바람직한데, 이는 렌즈에 접근을 단순화하고 후방(posterior chamber) 이식 조직편(implant)의 삽입을 용이하게 하기 위함이다. 이런 관점에서 아트로핀 (부교감신경 차단제), 페닐에프린 (아드레날린 작용제) 및 프로스타글란딘 저해제와 같은 다양한 종류의 산동약이 사용되어 오고 있으며, 지금까지는 외부용으로 투여되고 있다.
이에 비하여 굴절성(refractive) 이식 조직편 또는 제2의 무수정체(aphakic) 이식 조직편에서는, 홍채 손상을 감소시키고, 전방 유착(synechias)을 회피하고, 홍채 접힘(tucking)을 방지하고 이식 조직편이 적당히 위치하는 것을 용이하게 하도록 더 작은 ("축동성") 동공이 바람직하다. 외부적으로 적용되는 필로카핀(pilocarpine) 및 카바콜(carbachol) (부교감신경 작용제), 및 피조스티민(physostimine), 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 요오다이드, 및 이소플로로페이트(콜리네스테라제 저해제)가 이러한 목적으로 사용된다.
그러나, 수술이 진행되는 동안 눈이 떠져 있는 상태에서는 국소적 제제의 약효가 감소된다. 희석되고 흘러나가 버리게 되어 계속된 고용량의 효율적인 치료가 되지 못하게 된다. 아세틸콜린 클로라이드 또는 카바콜과 같은 축동약을 직접적으로 도입한다 하더라도 장기간의 효과를 제공하지 못하고 종종 떠져 있는 눈(open eye)을 통하여 반복적으로 투여할 필요가 있다.
효율적인 약제 수준을 장기간 유지하기 위하여 종래에는 전신 또는 피부를 통한 투여방법을 사용하거나 또는 눈에 외부 생부식성 약제 전달 기구를 위치시켜 지속적인 약제 전달 방법을 사용하여 왔다. 이러한 방법들은 녹내장 환자에서의 눈안의 압력을 주로 조절하는 데 사용되고 있다. 그러나 본 발명 이전에는 지속적인 산동약 또는 축동약의 전달과 전방의 구조적 본래 형태를 유지하는 것을 조합한 방법이 알려진 바 없다.
국부적인 마취는 눈수술의 주요한 부분이다. 국소적 약제는 각막과 결막을 마취시키는 데 사용되어 왔고, 침윤성 마취는 눈 수술에 필요한 감각 마취 및 무동증(motor akinesia)을 생성시키는 데 사용되고 있다. 이들 약제들을 근육 원추체에 주입시키면 모양체 신경절, 구심성 신경 및 외부-눈의 근육으로의 운동성 신경분포를 마비시킨다. 그러나 근육 또는 혈관 손상으로 인한 안구 후부의 출혈은 수술 절차 수행을 저해할 수 있는 이러한 형태의 마취의 잠재적인 합병증에 해당된다. 좀 더 드문 경우지만 눈동자(globe)의 천공, 시신경 손상 및 전체 시각 손실도 일어날 수 있다. 더 나아가서 마취제의 전신 흡수는 발작, 호흡 문제 및 심지어 사망까지도 야기할 수 있다.
이들 잠재적인 합병증들을 피하기 위하여, 침윤 마취는 건(腱)내부로의(subtenons) 주입, 결막내부로의 주입 및 하나 또는 그 이상의 외부-눈 근육의 직접 침윤으로 수행되고 있다. 이러한 방법은 다소 번거로운 방법이기는 하지만 잠재적인 마취-관련성 합병증을 줄일 수 있다. 그러나 결막수종, 결막 또는 건내부의 출혈 및 특히 모양체 및 홍채 조작시 불완전한 감각 및 운동 마취와 같은 위험성을 내재하고 있다.
기본적 방법으로 피막외(extracapsular) 백내장 수술법의 도입으로 다른 종류의 마취 조건이 요구되어 왔다. 운동 신경 마취(motor anesthesia)는 수술 절차중에 사용되는 기구가 눈동자를 고정하기 위해 사용될 수 있기 때문에 운동 신경 마취에 대한 요구는 감소되었다. 사상체 봉합재(bridle sutures)는 고통스럽기 때문에 사상체 봉합재에 대한 요구가 사라졌다. 아직도 남아 있는 요구 조건은 특히 홍채 조작에 의하여 야기되는 고통을 방지하는 것이다. 전방에 직접 위치하게 하는 전방내(intracameral) 마취제는 이런 맥락에서 사용되어 오고 있는 것이다.
상기 전방내 마취제는 효과적일 수 있으나, 마취제를 자주 주입해야 하므로 불편한 경우가 생길 수 있는데, 특히 외과 의사가 다른 단계에 관여하고 있을 때 그러하며, 또한 안전하게 부가 물질을 첨가시키지 못할 수 있다. 나아가서 종래의 마취제 용액은 일반적으로 수술 부위(surgical site)를 통하거나, 정상적인 방출 통로를 통하거나, 홍채와 모양체 표면을 통하여 눈에서 즉시 방출되어 나온다.
마취제의 존재를 유지시키고 동시에 전방내 급증 효과 및 상기 언급된 경로를 통한 곧바로 발생되는 손실을 감소시킬 수 있는 지속적 방출 시스템이 요구되어지고 있다. 더 바람직한 것은 지속적인 마취제 방출, 시간에 따른 보다 균일한 마취제의 방출, 및 마취제의 이온과 안액내에 존재하는 이온사이에 형성되는 균형적인 삼투압 조절을 얻을 수 있는 약제 전달 시스템이다.
발명의 요약
본 발명은 눈의 전방의 구조적 본래 형태를 유지하고 축동약 또는 산동약 및/또는 마취제 화합물의 지속적인 방출을 제공하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 본 발명의 조성물은 축동약, 산동약 및/또는 마취제의 지속적인 방출이 이온간 상호작용에 의하여 조절되는 점탄성 폴리머를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서는 축동약, 산동약 및/또는 마취제의 지속적인 방출이 마이크로캡슐 또는 코폴리머 미셀에 의하여 조절된다. 특정 구현예에서는 축동약, 산동약 및/또는 마취제의 더 느린 지속적인 방출뿐만 아니라 신속히 방출시킬 수 있는 조성물도 제공할 수 있다.
본 발명은 점탄성 폴리머 및 축동약(miotic agent) 또는 산동약(mydriatic agent)을 포함하는 조성물로, 안과 수술중에 눈의 전방의 본래 형태를 유지시킴으로써 전구(anterior segment)를 형성하고 구별하는 조직들을 잠재적인 위험으로부터 보호하는 동시에 축동약 또는 산동약의 지속적인 전달을 제공하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 축동약이나 산동약의 지속적 방출이 마이크로캡슐 또는 코폴리머 미셀에 의하여 제어되는 조성물도 제공한다. 본 발명은 비침윤성(non-infiltrative) 마취제의 지속적인 전달을 제공하는 동안 눈의 전방의 본래 형태를 유지시키는 점탄성 폴리머-마취제 착체를 포함하는 조성물도 제공한다.
도 1은 "Anatomy", Lea and Fibiger, Philadelphia, fig. 501의 Clemente, 1978에서 발췌된 도면이다.
도 2는 점탄성 폴리머-약제 착체의 존재 또는 부재하에서 안구수(aqueous humor)의 정상적인 전환율(turnover rate)에 의한 눈의 전방에서의 축동약 또는 산동약의 희석 효과를 나타낸 것이다. 곡선 A는 생리적 염수내의 비결합된 약제 = 0.0500 몰/리터를 나타내고; 곡선 B는 생리적 염수내의 비결합된 약제 = 0.025 몰/리터와 점탄성 폴리머-약제 착체 = 0.0500 당량/리터의 혼합물을 나타내고; 곡선 C는 생리적 염수내의 점탄성 폴리머-약제 착체 = 0.100 당량/리터를 나타낸다.
도 3은 마취제-점탄성 폴리머 착체의 존재 또는 부재하에서 안구수의 정상적인 전환율에 의한 눈의 전방에서의 마취제 리도케인(lidocaine)의 희석 효과를 나타낸 것이다. 곡선 A는 생리적 염수내의 비결합된 마취제 = 0.0085 몰/리터를 나타내고; 곡선 B는 생리적 염수내의 비결합된 마취제 = 0.0049 몰/리터와 마취제-점탄성 폴리머 착체 = 0.150 당량/리터의 혼합물을 나타내고; 곡선 C는 생리적 염수내의 마취제-점탄성 폴리머 착체 = 0.348 당량/리터를 나타낸다.
보다 명확히 설명하기 위하여 본 발명의 상세한 설명을 하기 항목으로 나누어 설명한다:
(1) 점탄성 폴리머;
(2) 축동약;
(3) 산동약;
(4) 마취제;
(5) 조성물; 및
(6) 조성물의 사용방법.
(1) 점탄성 폴리머(viscoelastic polymers)
본 발명은 히알루론산(히알루로네이트), 콘드로이틴 설페이트, 더마탄(dermatan) 설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 카르복시메틸하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 설페이트, 셀룰로오스 포스페이트, 카르복시메틸구아르, 카르복시메틸하이드록시프로필구아르, 카르복시메틸하이드록시에틸구아르, 잔탄검, 겔란검(gellan gum), 웰란검(welan gum), 람산검(rhamsan gum), 아가로스, 알지네이트, 푸르셀라란(furcellaran), 펙틴, 아라비아 고무, 트라가칸트 고무(gum tragacanth), 카라기난(carrageenans), 스타치 포스페이트, 스타치 숙시네이트, 글리코아미노글리칸, 폴리사카라이드, 폴리펩타이드, 음이온성 폴리사카라이드, 음이온성 프로테인 및 폴리펩타이드, 음이온성 폴리아크릴아미드, 음이온성 폴리-N-비닐피롤리돈, 음이온성 폴리디메틸 아크릴아미드, 아크릴아미드, N-비닐피롤리돈, 디메틸아크릴아미드, 아크릴산, 메타크릴산, 무수말레인산, 소듐 비닐 설포네이트, 2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산, 비닐포스폰산, 및 2-메틸아크릴로일옥시에틸설폰산의 폴리머 및 코폴리머와 같은 점탄성 폴리머의 음이온성 염 및 유리산(free acid) 형태를 비롯한 점탄성 폴리머를 포함하는 조성물을 제공한다. 비이온화된 유리산 형태의 상기한 화합물은 산성 폴리머로서 작용할 수 있으며; 이온화된 형태의 화합물은 폴리머 음이온으로서 작용할 수 있다.
본 발명의 점탄성 폴리머의 분자량은 안과용으로 승인되어 있는 상업적으로 사용가능한 폴리머의 선택에 따라 50,000 내지 8,000,000 달톤 범위내의 것이 사용된다. 예를 들어, 1,000,000 내지 5,000,000 달톤의 평균 분자량은 소듐 히알루로네이트에 주로 사용되는 반면, 80,000 달톤 이상의 평균 분자량은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 주로 이용된다. 안과 수술시 소듐 히알루로네이트에 바람직하게 사용되는 분자량은 5,000,000 달톤이다. 점탄성 폴리머의 농도는 1 mg/ml 내지 60 mg/ml, 바람직하게는 5 mg/ml 내지 30 mg/ml이다. 점탄성 폴리머의 점도는 1,000 센티스토크 내지 60,000 센티스토크 범위에 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 대하여 2,500 센티스토크 내지 55,000 센티스토크인 것이 바람직하고, 소듐 히알루로네이트에 대하여 20,000 센티스토크 내지 40,000 센티스토크인 것이 바람직하다. 이러한 점도는 눈에 주입 또는 분출에 의하여 폴리머가 도입되는 것을 가능하게 할 뿐만 아니라 전방내에서 체류되고(즉, 쉽게 흘러나오지 않음), 그것의 본래 형태를 유지하고, 쉽게 제거되도록 하는 충분한 점도이다. 나아가서 본 발명의 점탄성 폴리머는 수용성이며 시간 경과에 따라 용출될 수 있다.
(2) 축동약(miotic agents)
본 발명은 필로카핀, 이소필로카핀, 필로카핀 하이드로클로라이드, 필로카핀 나이트레이트, 이소필로카핀 하이드로클로라이드, 이소필로카핀 나이트레이트, 카바콜, 피조스티그민 설페이트, 피조스티그민 설파이트, 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 요오다이드 및 아세틸콜린 클로라이드와 같은 축동약을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 약제로는 상기 화합물중 필로카핀 및 이소필로카핀류이다.
본 발명의 축동약은 조성물에 의하여 제공되는 지속적인 약제 전달의 속성에 따라 중성 또는 하전된 양이온성 형태로 사용될 수 있다. 상기 나열된 화합물중에 염기성인 것으로는 필로카핀, 이소필로카핀, 및 피조스티그민이고; 소수성인 것으로는 필로카핀, 이소필로카핀, 및 피조스티그민이고; 양이온성인 것으로는 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 요오다이드, 필로카핀 하이드로클로라이드, 필로카핀 나이트레이트, 이소필로카핀 하이드로클로라이드, 필로카핀 나이트레이트, 캅콜, 피조스티그민 설페이트, 아세틸콜린 클로라이드, 피조스티그민 설파이트가 있다.
(3) 산동약(mydriatic agents)
본 발명의 조성물은 아트로핀, 아트로핀 설페이트, 아트로핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 메틸브로마이드, 아트로핀 메틸나이트레이트, 아트로핀 하이퍼듀릭(hyperduric), 아트로핀 N-옥사이드, 페닐에프린, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 하이드록시암피타민(hydroxyamphetamine), 하이드록시암피타민 하이드로브로마이드, 하이드록시암피타민 하이드로클로라이드, 하이드록시암피타민 요오다이드, 시클로펜톨레이트, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 호마트로핀, 호마트로핀 하이드로브로마이드, 호마트로핀 하이드로클로라이드, 호마트로핀 메틸브로마이드, 스코폴아민(scopolamine), 스코폴아민 하이드로브로마이드, 스코폴아민 하이드로클로라이드, 스코폴아민 메틸브로마이드, 스코폴아민 메틸나이트레이트, 스코폴아민 N-옥사이드, 트로피카마이드, 트로피카마이드 하이드로브로마이드, 및 트로피카마이드 하이드로클로라이드와 같은 산동약을 포함한다.
상기 본 발명의 산동약은 조성물에 의하여 제공되는 지속적인 약제 전달의 속성에 따라 중성 또는 하전된 양이온성 형태로 사용될 수 있다. 상기 나열된 화합물중에 염기성인 것으로는 아트로핀, 페닐에프린, 하이드록시암피타민, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 및 트로피카마이드이고; 소수성인 것으로는 아트로핀, 페닐에프린, 하이드록시암피타민, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 및 트로피카마이드이고; 양이온성인 것으로는 아트로핀 설페이트, 아트로핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 메틸브로마이드, 아트로핀 메틸나이트레이트, 아트로핀 하이퍼듀릭, 아트로핀 N-옥사이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 하이드록시암피타민 요오다이드, 하이드록시암피타민 하이드로클로라이드, 하이드록시암피타민 하이드로브로마이드, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 호마트로핀 하이드로브로마이드, 호마트로핀 하이드로클로라이드, 호마트로핀 메틸브로마이드, 스코폴아민 하이드로브로마이드, 스코폴아민 하이드로클로라이드, 스코폴아민 메틸브로마이드, 스코폴아민 메틸나이트레이트, 스코폴아민 N-옥사이드, 트로피카마이드, 및 트로피카마이드 하이드로브로마이드가 있다.
(4) 마취제(anesthetic agents)
본 발명의 조성물은 양이온 하전을 가지거나(양이온성 아민염) 또는 잠재적으로 양이온 하전을 가지는 마취제를 포함하며, 그러한 약제로는 리도케인, 프로파라케인, 테트라케인, 페나케인, 네페인(naepaine), 코케인, 베톡시케인, 부피바케인, 부타케인, 부타닐리케인, 부톡시케인, 카티케인, 시클로메티케인, 디부케인, 디메토케인, 에티도케인, 포름케인, 헥실케인, 하이드록시테트라케인, 루이시노케인, 메피바케인, 메프릴케인, 메타부톡시케인, 미르테케인, 옥타케인, 오르쏘케인, 옥세타진, 파레톡시케인, 피페로케인, 피리도케인, 프릴로케인, 프로케인, 프로파노케인, 프로피포케인, 프로폭시케인, 슈도케인, 피로케인, 로피바케인, 톨릴케인, 트리케인 및 트리메케인을 들 수 있다. 바람직한 약제로는 리도케인, 프로파라케인, 및 테트라케인이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 마취제는 조성물에 의하여 제공되는 지속적인 약제 전달의 속성에 따라 하전되지 않은 중성 형태 또는 하전된 양이온성 형태로 사용될 수 있다. 상기 열거된 약제중에 모든 중성 화합물들은 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 및/또는 3차 아미노 그룹을 포함하는 반면, 하전된 양이온성 그룹들은 각각의 산에 의하여 1차, 2차 및 3차 아미노 그룹이 프로톤화된 상기 아미노 그룹의 하이드로클로라이드염, 나이트레이트염, 설페이트염, 메실레이트염, 부티레이트염, 아세테이트염, 타르타르산염, 시트레이트염 또는 포스페이트염들을 포함한다. 중성 아미노 마취제로는 리도케인, 테트라케인, 프로파라케인, 네페인, 코케인, 페나케인, 베톡시케인, 부피바케인, 부타케인, 부타닐리케인, 부톡시케인, 카티케인, 시클로메틸케인, 디부케인, 디메토케인, 에티도케인, 포름케인, 헥실케인, 하이드록시테트라케인, 루이시노케인, 메피바케인, 메프릴케인, 메타부톡시케인, 미르테케인, 옥타케인, 오르쏘케인, 옥세타진, 파레톡시케인, 피페로케인, 피리도케인, 프릴로케인, 프로케인, 프로파노케인, 프로피포케인, 프로폭시케인, 슈도케인, 피로케인, 로피바케인, 톨릴케인, 트리케인 및 트리메케인을 포함한다. 하전된 양이온성 마취제는 하이드로클로릭 에시드, 설푸픽 에시드(sulfufic acid), 나이트릭 에시드, 포스포릭 에시드, 메틸설폰산, 부티릭 에시드, 아세트산, 시트르산, 및 타르타르산과 같은 산을 이용하여 프로톤화시켜 상기 기재된 방법과 같이 제조된다.
(5) 조성물(compositions of the invention)
본 발명은 상기 기재된 축동약, 산동약, 및/또는 마취제의 지속적인 방출을 제공하는 조성물에 관한 것이며, 상기 약제의 방출은 (1) 이온성 반응(산-염기 반응 포함); (2) 마이크로캡슐; 또는 (3) 코폴리머 미셀에 의하여 조절된다. 상기 조성물은 또한 눈의 전방의 구조적 본래 형태를 유지시키는 수단을 제공한다.
본 발명의 비제한적인 구현예에서, 축동약 또는 산동약의 지속적인 방출이 약제와 점탄성 폴리머 사이의 이온간 상호작용을 통하여 이루어지는 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 음이온성 점탄성 폴리머와 양이온성 축동약 또는 산동약을 포함하는 조성물이 제공되어지며, 상기 조성물의 양이온성 약제는 눈안에 위치할 때 내인성 나트륨 또는 칼륨 이온들 또는 다른 천연 양이온들의 이동(displacement)에 의하여 방출될 수 있다. 비제한적인 특정 예에서, 음이온성 점탄성 폴리머 산으로는 소듐 히알루로네이트가 사용될 수 있고, 양이온성 약제로는 조성물 제제시 소듐 설페이트(및 바이설페이트)가 더 적은 양의 소듐 히알루로네이트의 존재하에서 과량의 아트로핀 설페이트를 이용하여 투석에 의하여 제거되는 산동약 아트로핀 설페이트가 사용될 수 있다. 이 공정은 고순도의 아트로핀 히알루로네이트를 제조하기 위하여 여러번 반복될 수 있다. 또 다른 비제한적인 구현예에 따르면, 음이온성 점탄성 폴리머는 콘드로이틴 설페이트가 될 수 있고, 양이온성 약제로는 소듐 콘드로이틴 설페이트를 필로카핀 하이드로클로라이드와 상호반응시킴으로써 조합될 수 있는 축동약 필로카핀이 될 수 있다. 또 다른 비제한적 실시예에서는 소듐 히알루로네이트 및 페닐에프린 하이드로클로라이드 사이의 이온 교환 상호작용이 효과적으로 작용하여 페닐에프린 히알루로네이트가 생성될 수 있다.
비제한적인 제2의 구현예에 따르면, 본 발명은 축동약 또는 산동약의 지속적 방출이 약제와 점탄성 폴리머의 이온성 산-염기 상호작용을 통하여 얻어지는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에 따르면, 산성 점탄성 폴리머와 염기성 축동약 또는 산동약을 포함하고 대략 중성 pH 분위기의 눈안에 위치할 때 상기 조성물은 존재하는 양이온들로부터 약제의 이온성 이동에 의하여 축동약 또는 산동약이 상대적으로 느리게 방출하도록 한다.
하나의 비제한적인 구현예에서, 산성 점탄성 폴리머 산은 히알루론산이 될 수 있고, 염기성 약제로는 산동약 아트로핀이 될 수 있다. 이들 두 개의 화합물이 조성물내에서 조합되면 중합체성 염인 아트로핀 히알루로네이트가 형성될 수 있다. 다른 비제한적인 구현예에 따르면, 히알루론산은 5 내지 50℃의 온도 범위의 물에서 염기성 축동약 필로카핀과 상호작용한 다음 (여기에서, 필로카핀은 폴리산에 의하여 프로톤화되거나 점탄성 폴리머의 염이 됨), 미반응 필로카핀을 제거하기 위하여 투석 또는 한외여과된다. 그 결과 얻어진 필로카핀 히알루로네이트 조성물은 택일적으로 살균되거나 사용하기에 적당한 pH 또는 삼투질 농도(osmolality)로 조절되며 (예를 들어 상기 pH 범위는 약 6.8 내지 7.8 사이, 바람직하게는 7.2 내지 7.4 사이이고 상기 삼투질 농도는 285±55 mOsm/kg, 바람직하게는 290 내지 320 mOsm/kg 사이이며, 이에 한정되는 것은 아니다.), 진공(in vacuo) 건조하거나 동결건조함으로써 회수될 수 있다. 또 다른 비제한적 구현예에서 히알루론산은 수용액내에서 과량의 페닐에프린을 사용하여 산동약 페닐에프린과 반응한 다음, 투석되어 페닐에프린 히알루로네이트가 생성될 수 있다.
눈의 전방으로부터 축동약 또는 산동약의 지속적인 방출에 관련된 비제한적인 실시예에 있어서, 도 2는 310 ㎕ 부피의 안구수 및 1.5 ㎕/min의 안구수 전환율을 사용한 대표적인 세 개의 조건을 도시하고 있다 (Schoenwald, 1993, "Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery" (Chapter 10) in Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fl.). 비결합된 약제에 대한 단위는 몰/리터이고 점탄성 폴리머에 대한 단위는 당량/리터이고, 여기서 폴리머는 축동약 또는 산동약과 결합된 점탄성 폴리머를 의미한다.
도 2에서, 곡선 A는 비결합된 약제를 나타내는 것으로, 안구수의 전환율에 의하여 0.0500 몰/리터의 초기 농도는 눈에서 6시간의 희석후에 0.0084 몰/리터로 감소된다. 도 2의 곡선 B는 비결합된 약제 (점탄성 폴리머가 존재하지 않음)와 이온-배위결합된 (결합된) 약제-점탄성 폴리머의 조합을 나타낸다. 이 곡선에서 상기 점탄성 폴리머-약제 착체는 5×10-2의 상호 결합 상수를 가지는 것으로 예상된다(Hayakawa et al., 1983, Macromolecules 16:1642). 이것은 도데실트리메틸암모늄 이온의 친수성 양이온을 가지는 카르복시메틸셀룰로오스 (모델로서 음이온성 점탄성 폴리머)에 대하여 결정된 수치이다. 곡선 B로부터 0.0500 몰/리터의 비결합된 약제의 초기 농도에서 안구수의 전환 6시간째에 0.0340 몰/리터의 약제가 전방 내에 잔류한다. 이 최종적인 농도는 6시간후에 측정된 비결합된 약제의 최종 농도보다 4배 더 높은 수치이다.
도 2의 곡선 C는 이온-배위결합된 (결합된) 약제-점탄성 폴리머에 대한 것으로 0.100 당량/리터의 초기 농도 (0.500 몰/리터의 비결합된 약제의 평형상태 초기 농도를 생성시킴)는 눈에서 6시간 후에 0.0354 몰/리터로 감소된다. 이 최종 농도는 비결합된 최종 농도보다 4배 더 큰 수치이고 곡선 B에 비하여 약간 더 크다. 이 곡선에서 점탄성 폴리머-약제 착체는 5×10-2의 상호 결합 상수를 가지는 것으로 예상된다 (Hayakawa et al., 1983, Macromolecules 16:1642).
이와 같이 도 2로부터 두가지 조건의 이온-배위결합된 축동약 또는 산동약/폴리머 착체가 비결합된 약제에 비하여 눈의 전방에서 시간에 따라 약제의 지속적인 방출 효과가 있음을 확연히 보여준다.
비제한적인 제3의 구현예에 따르면, 본 발명은 수성 매체내에서 가용성이거나 또는 팽창가능하고 바람직하게는 생부식성인 마이크로캡슐을 포함하고, 축동약 또는 산동약을 포함하며, 상기 약제는 마이크로캡슐이 서서히 녹거나 분해되거나 팽창되기 때문에 시간에 따라 용출될 수 있는 조성물을 제공한다. 일반적으로 그러한 마이크로캡슐은 광 산란 및 손상된 시각을 방지하기 위하여 빛의 파장보다 더 작은 것이 바람직하다. 마이크로캡슐의 점도는 일반적으로 낮기 때문에 점탄성 폴리머가 전방을 유지하기 위하여 첨가될 수 있다.
가용성 마이크로캡슐은 본질적으로 폴리-DL-락타이드 또는 폴리-DL-락타이드-코-글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머로부터 유도될 수 있으며, 건조 형태 적당한 약제를 포함하는 마이크로캡슐로 제조될 수 있다 (Clarke et al., 1994, Polymer Preprints 35(2):73). 택일적으로 가용성 마이크로캡슐은 pH 민감성 폴리머로부터 유도될 수 있으며, pH의 변화는 마이크로캡슐의 팽창을 야기하여 지속적인 방출 약제 전달 시스템으로 되게 된다. 이러한 pH-민감성 폴리머의 예로는 6이상의 pH 값에서 팽창하는 폴리(L)-리신-알트-테레프탈산이 있다 (Makino et al., 1994, Polymer Preprints 35:54). 축동약 또는 산동약을 포함하는 생부식성 마이크로캡슐은 일정 시간후에 분해되는 폴리락타이드 또는 폴리락타이드-코-글리콜라이드와 같은 폴리머를 사용하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 비제한적인 제4의 구현예에 따르면 축동약 또는 산동약을 포함하는 가용성 코폴리머 미셀을 포함하고 상기 미셀은 친수성 및 소수성 부분을 모두 포함하고 상기 약제 (비하전된 형태)는 코폴리머 미셀의 소수성 부분에 흡착되어 있는 조성물을 제공한다 (Arca et al., 1994, Polymer Preprints 35:71). 평형 상태에서 페닐에프린과 같은 소수성 약제는 코폴리머 미셀 내부 및 외부에 잔류하는 것으로 예상된다. 눈의 전방에 있도록 제제되면 외부의 약제가 제거되기 때문에 내부의 약제는 서서히 방출될 수 있다. 그러한 코폴리머 메셀은 친수성-소수성 또는 친수성-소수성-친수성을 가지도록 하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 친수성 블록이 에틸렌 옥사이드로부터 유도되고 소수성 블록은 프로필렌 옥사이드로부터 유도된다 (에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 공중합체는 상표명 Pluronic 또는 Ploxamer으로 판매된다). 코폴리머 미셀을 포함하는 조성물은 전방의 구조적 본래 형태를 유지하기 위하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 점탄성 폴리머와 함께 혼합될 수 있다.
나아가서 본 발명은 다수의 축동약, 산동약 및/또는 마취제의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
조성물에 존재하는 축동약 또는 산동약의 양은 바람직한 치료 효과; 다시 말하면 바람직한 기간동안 바람직한 동공 크기를 생성시키는 양이 될 수 있다. 그러한 양은 약제의 종류에 따라 다양할 수 있으나 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 공지된 투여량-의존성 관계를 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 축동약 또는 산동약의 농도는 0.001 mg/ml 내지 20 mg/ml의 범위내에 있고, 0.025 mg/ml 내지 10 mg/ml의 범위내에 있는 것이 바람직하다. 축동약이 아세트콜린 클로라이드인 비제한적인 실시예에 따르면 폴리머/약제 착체 제제가 아세트콜린 히알루로네이트를 포함하는 아세트콜린 클로라이드 용액을 이용하여 제조될 수 있으며, 만니톨에 의하여 상기 아세트콜린 농도는 10 mg/ml로, 삼투질 농도는 305 mOsm/kg으로 조절될 수 있다. 축동약이 필로카핀 하이드로클로라이드인 또 다른 비제한적인 특정 실시예에 따르면 폴리머/약제 착체 제제가 필로카핀 히알루로네이트를 포함하는 필로카핀 하이드로클로라이드 용액을 이용하여 제조될 수 있으며, 만니톨에 의하여 상기 필로카핀의 농도는 1 mg/ml로, 삼투질 농도는 305 mOsm/kg으로 조절될 수 있다. 산동약으로 아트로핀 설페이트를 사용하는 또 다른 비제한적인 특정 실시예에 따르면 아트로핀 설페이트를 포함하는 아트로핀 히알루로네이트 용액이 만니톨에 의하여 아트로핀의 농도가 0.3 mg/ml가 되고, 삼투질 농도가 305 mOsm/kg가 되도록 제조되어 질 수 있다. 상기 각각의 실시예에서 양이온성 약제는 무균수에서 폴리머-약제 착체와 혼합되어진 다음 중성 약제 만니톨을 사용하여 삼투질 농도가 조절될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 마취제의 방출이 점탄성 폴리머와 마취제의 이온성 상호작용에 의하여 조절되어지는, 상기 마취제가 지속적으로 방출되어지도록 하는 조성물을 제공한다. 또한 상기 조성물은 눈의 전방의 구조적 본래 형태를 유지하도록 하기 위한 수단을 제공한다.
본 발명의 비제한적 제5의 구현예에 따르면, 마취제의 지속적인 방출이 마취제 및 점탄성 폴리머의 이온성 상호작용에 의하여 이루어지는 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서 조성물은 음이온성 점탄성 폴리머 및 양이온성 마취제를 포함하며, 내인성 나트륨 또는 칼륨 이온, 또는 다른 천연 양이온을 통한 이동에 의하여 방출되어질 수 있다. 비제한적인 특정 구현예에서, 음이온성 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 양이온성 약제는 리도케인 하이드로클로라이드가 될 수 있으며, 조성물 제제시 더 적은 양의 소듐 히알루로네이트의 존재하에서 소듐 클로라이드가 과량의 리도케인 하이드로클로라이드를 사용하여 투석시켜 제거될 수 있다. 이 과정을 여러번 반복하여 고순도의 리도케인 히알루로네이트 이온 착체를 제조할 수 있다. 또다른 비제한적인 특정 구현예에서 음이온성 점탄성 폴리머는 소듐 콘드로이틴 설페이트이고 양이온성 약제는 마취제, 테트라케인 하이드로클로라이드가 될 수 있으며, 소듐 콘드로이틴 설페이트를 테트라케인 하이드로클로라이드와 상호반응시킴으로써 조합하여 테트라케인 콘드로이틴 설페이트 이온 착체를 생성시킬 수 있다. 또다른 비제한적인 특정 구현예에서, 소듐 히알루로네이트 및 프로파라케인 하이드로클로라이드 사이의 이온 교환 상호작용은 효과적이기 때문에 프로파라케인 히알루로네이트 이온 착체를 생성시킨다.
비제한적인 제6의 구현예에 따르면, 본 발명은 마취제의 지속적인 방출이 상기 약제와 점탄성 폴리머의 이온성 산-염기 상호작용을 통하여 이루어지는 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 산성 점탄성 폴리머(유리산 형태) 및 염기성 마취제(중성 아미노 형태)를 포함하는 조성물로서, 눈에 위치시키면 존재하는 양이온으로부터 약제의 이온성 치환에 의하여 마취제의 상대적으로 느린 방출을 제공한다. 하나의 비제한적인 특정 구현예에서 산성 점탄성 폴리머 산은 히알루론산이고 염기성 약제는 중성 마취제인 리도케인이 될 수 있다. 이들 두 개의 화합물이 조성물내에서 산-염기 상호작용에 의하여 조합되면 중합체성 착체인 리도케인 히알루로네이트가 형성되어 질 수 있다. 또 다른 비제한적인 특정 구체예에서 하알루론산은 5 내지 50℃의 온도 범위의 물에서 염기성 마취제인 프로파라케인과 상호작용한 다음 (상기 프로파라케인은 폴리산에 의하여 프로톤화되어 점탄성 폴리머의 염이 된다) 투석, 여과 또는 한외여과에 의하여 미반응 리도케인을 제거할 수 있다. 그 결과 생성된 리도케인 히알루로네이트 조성물은 택일적으로 살균되거나 사용하기에 적당한 pH 또는 삼투질 농도 (예를 들어 pH 범위는 약 6.8과 7.8 사이, 바람직하게는 7.2와 7.4 사이이고, 삼투질 농도는 285±55 mOms/kg, 바람직하게는 290 내지 320 mOms/kg으로 이에 한정되는 것은 아니다)로 조절되어지거나, 진공건조 또는 동결건조에 의하여 회수되어질 수 있다. 본 발명의 또 다른 비제한적 특정 구현예에서는, 히알루론산이 수용액에서 과량의 프로파라케인을 사용하여 마취제인 프로파라케인과 상호작용한 다음, 여과 및 투석하여 이온성 폴리머 착체인 프로파라케인 하알루로네이트를 생성시킬 수 있다.
마취제의 지속적인 방출과 관련된 비제한적인 실시예에서, 도 3은 1.5 ㎕/min의 안구수 전환율을 사용하여 세 개의 대표적인 조건을 도시하고 있다(Schoenwald, 1993, "Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery" (chapter 10) in Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, Inc., Boca Raton FL). 비결합된 마취제에 대한 단위는 몰/리터이고 점탄성 폴리머에 대한 단위는 당량/리터이고, 여기서 폴리머는 마취제와 결합된 점탄성 폴리머를 의미한다. 한 예로서 리도케인을 이용한 마취제의 전체 초기 농도는 0.0085 몰/리터이다.
리도케인은 단백질에 결합된 60-80%의 리도케인을 포함하는 1 내지 4 ㎍/ml의 농도에서 플라즈마에 결합하는 것으로 보고되어 있다 (ASTRA Pharmaceutical Co. product information sheet, 자일로케인 (Xylocaine) (리도케인 하이드로클로라이드)). 이 결합이 양이온성 리도케인과 플라즈마의 음이온성 그룹간의 이온성 속성을 가진다고 가정할 때 음이온성 폴리머에 대한 리도케인의 결합에 대한 계산된 평형 상수는 0.433이다.
도 3에서, 곡선 A는 비결합된 마취제를 나타내는 것으로, 안구수의 전환율에 의하여 0.00850 몰/리터의 초기 농도는 (전체 부피가 0.8 ml인) 눈의 전방에서 6시간의 희석후에 0.00143 몰/리터로 감소된다. 이것은 83%의 리도케인 농도의 감소를 의미한다.
도 3의 곡선 B는 비결합된 리도케인 (점탄성 폴리머가 존재하지 않음)과 이온-배위결합된 (결합된) 마취제-점탄성 폴리머 착체의 조합을 나타낸다. 이 곡선에서 상기 점탄성 폴리머-마취제 착체는 0.433의 계산된 평형 상수를 가진다. 곡선 B에서 비결합된 마취제의 초기 농도가 0.0490 몰/리터이고 결합된 마취제의 농도가 0.150 당량/리터인 경우 (0.00850 몰/리터의 비결합된 리도케인의 초기 농도를 생성시킴) 6시간의 안구수 전환후에 0.00512 몰/리터의 리도케인이 전방 내에 잔류한다. 이것은 40%의 리도케인 농도의 감소를 의미한다. 이 최종 농도는 6시간후에 측정된 비결합된 약제의 최종 농도보다 3.6배 더 높은 수치이다.
도 3의 곡선 C는 0.433의 평형상수를 가지는 이온-배위결합된 (결합된) 마취제-점탄성 폴리머에 대한 것으로 0.348 당량/리터의 초기 농도 (0.0085 몰/리터의 비결합된 리도케인의 초기 농도를 생성시킴)는 눈에서 안구수의 전환에 의하여 6시간 후에 0.00621 몰/리터로 감소된다. 이 최종 농도는 초기 농도에서 27%의 리도케인 농도가 완만하게 감소되었음을 나타낸다. 또한 마취제-폴리머 착체의 최종 리도케인 농도는 비결합된 마취제의 최종 농도보다 4.3배 더 큰 수치이고, 마취제-폴리머 착체의 존재하에서의 비결합 마취제의 최종 농도보다 약 17% 더 크다 (곡선 B).
이와 같이 도 3으로부터 두가지 조건의 점탄성 폴리머와 이온-배위결합된 마취제는 비결합된 마취제에 비하여 눈의 전방에서 시간에 따라 마취제의 지속적인 방출 효과를 확연히 나타냄을 알 수 있다.
조성물내에 존재하는 마취제의 양은 바람직한 치료 효과; 다시 말하면 바람직한 수준의 마취제를 생성시키는 양이 될 수 있다. 그러한 양은 약제의 종류에 따라 다양할 수 있으나 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 공지된 투여량-의존성 관계를 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 마취제의 농도는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml의 범위내에 있고, 5 mg/ml 내지 20 mg/ml의 범위내에 있는 것이 바람직하다. 마취제가 리도케인 하이드로클로라이드인 하나의 비제한적 특정 실시예에서 마취제-폴리머 착체 제제는 리도케인 히알루로네이트를 포함하는 리도케인 하이드로클로라이드의 용액을 이용하여 제조될 수 있으며, 만니톨에 의하여 리도케인의 농도는 20 mg/ml이고 삼투질 농도는 305 mOms/kg으로 조절되어 질 수 있다. 또 다른 비제한적인 특정 실시예에 따르면 마취제 테트라케인 하이드로클로라이드를 이용하여 마취제-폴리머 착체 제제가 테트라케인 하이드로클로라이드를 포함하는 테트라케인 히알루로네이트의 용액을 이용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 만니톨에 의하여 테트라케인의 농도는 5-20 mg/ml이고 삼투질 농도는 305 mOms/kg으로 조절되어 질 수 있다. 마취제로 프로파라케인을 사용하는 또 다른 비제한적인 특정 실시예에서 프로파라케인 하이드로클로라이드를 포함하는 프로파라케인 히알루로네이트의 용액이 만니톨에 의하여 프로파라케인의 농도가 5-20 mg/ml이고 삼투질 농도는 305 mOms/kg이 되도록 제조될 수 있다. 상기 각각의 실시예에서 양이온성 마취제는 무균수에서 폴리머-마취제 착체와 혼합되어진 다음 중성 약제, 만니톨을 사용하여 삼투질 농도가 조절될 수 있다. 더 나아가서 다른 비제한적 실시예에 따르면 마취제-폴리머 착체는 부가적인 점탄성 폴리머 용액과 혼합되어지고 중성 약제인 만니톨를 사용하여 삼투질 농도가 조정될 수 있다.
더욱이 본 발명은 축동약 또는 산동약과 조합하여 마취제가 지속적으로 방출되도록 하는 조성물도 제공한다. 특히, 본 발명은 점탄성 폴리머-마취제-축동약 착체 및 점탄성 폴리머-마취제-산동약 착체도 포함하며, 상기 마취제와 약제의 방출은 점탄성 폴리머와 마취제 및 축동약 또는 산동약간의 상호작용에 의하여 조절되어진다. 그러한 조성물은 또한 눈의 전방의 구조적 본래 형태를 유지하는 수단도 제공한다.
안과 수술중에 눈의 전방의 삼투질 농도를 유지시키는 것이 중요하기 때문에 본 발명의 조성물은 눈에 도입될 때 전방의 삼투질 농도를 급격히 변화시키지 않는 삼투질 농도를 나타내는 것이 바람직하다. 전방의 중성 내용물의 삼투질 농도는 301-305 mOsm/kg인 것으로 알려져 있다 (Geigy Scientific Tables, Volume 1, Ed. C. Lentner, Eighth Edition, 1981, Basle, Switzerland). 점탄성 폴리머-약제 이온성 착체의 삼투질 농도는 염 형태의 과량의 약제에 의하여 (예를 들어 3.0% 페닐에프린 클로라이드 용액은 0.9 중량%의 NaCl 용액과 비교하여 등장 용액이다) 또는 글리세린 (2.6 중량%의 용액은 0.9 중량%의 NaCl 용액과 등장 용액이다) 또는 만니톨 (5.07% 용액은 0.9 중량%의 NaCl 용액과 등장 용액이다) 과 같은 중성 약제의 용액 또는 이것과 조합 용액에 의하여 유지되어질 수 있다. 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온 등을 포함하는 종래의 등장 용액이 사용된다면, 그러한 이온들은 조기에 이온-배위결합된 약제를 치환하여 용액으로 방출시키며, 폴리머-약제의 평형을 재조정하기 위해서는 과량의 양이온성 약제를 첨가하여야 한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 조성물의 삼투질 농도는 약 280과 340 mOsm/kg 사이이며 바람직하게는 약 280-340 mOsm/kg이다.
눈의 전방의 구조적 본래 형태를 유지하기 위하여 본 발명의 조성물은 수술 조작중에 상기 전방이 붕괴되는 것을 방지할 정도의 충분한 점도를 가져야 한다. 그러나 상기 조성물은 또한 주입 또는 분출에 의한 전방에 도입되고 수술 절차의 종료시 (예를 들어 관주(irrigation)에 의하여) 제거될 정도로 충분히 유동성이 있어야 한다. 따라서 본 발명의 조성물은 1,000 내지 60,000 센티스토크이고, 바람직하게는 2,500 내지 40,000 센티스토크 범위에 있다. 점탄성 폴리머의 사용시 점탄성 폴리머의 농도는 수용액 (바람직하게는 등장 용액)에서 약 10 mg/ml 내지 30 mg/ml의 범위에 있는 것이 바람직하다.
(6) 조성물의 사용방법
본 발명의 조성물은 피막내 그리고 피막외 수술 및 누공형성(fistulizing) 절차를 비롯한 동공이 팽창되어 있는 동안 바람직하게 수행되는 절차 및 유리체/각막 유착의 분리, 홍채/각막 유착의 분리와 같은 안구 수술, 및 수정체 굴절 이식 조직편 및 제2의 무수정체 이식 조직편의 배치를 비롯한 동공 수축시 바람직하게 수행되는 절차와 같은 다양한 외과 안과 수술중에 이용되는 것이 특히 유용하다.
예를 들어, 본 발명에 따른 산동약을 포함하는 조성물은 국소적 또는 안구 후부의 마취하에서 수행되어지는 표준 피막외 백내장 수술시에 사용되어지지만 이에 한정되는 것은 아니다. 안구 후부를 마취하게 되면 홍채가 팽창 또는 수축 점액(drops)에 다소 더 민감하도록 하게 하는 경향이 있음을 주목하여야 한다(Starling's Law). 본 발명의 산동성 조성물은 적당한 피막절제술 전 및/또는 후에 전방에 주입될 수 있다. 그런 다음 백내장의 세척, 흡인, 압착 또는 수정체유화 과정이 수행되어질 수 있다. 그 후에 이식 조직편이 삽입되고, 잔류의 산동성 점성 물질이 눈으로부터 세척되어진다. 그러한 과정중에 본 발명의 조성물은 렌즈의 수축이나 이식 조직편의 배치를 도울 수 있다.
또 다른 비제한적인 실시예에서, 본 발명의 축동성 조성물은 표준 근시안 굴절 이식 조직편 배치 절차에 사용되어질 수 있다. 천자술(paracentesis) 실시후에 축동성 조성물이 전안구내로 주입될 수 있다. 그런 다음, 유입 절개가 형성되고, 조직 이식편이 위치하고 절개 부위가 봉합되고 점성 축동성 조성물은 눈에서 세척되어질 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 것은 많은 이점을 제공한다. 첫째, 본 발명은 안과 수술에 유용한 기계적 및 약학 활성을 동시에 제공할 수 있다. 둘째, 본 발명의 조성물은 오랫동안 요청되어 왔던 수술중에 축동약 또는 산동약의 지속적인 방출을 제공하기 위한 수단을 제공한다. 셋째, 본 발명의 조성물은 축동약을 포함하지 않는 점탄성 용액을 사용하여 안구내의 압력 증가를 방지할 수 있다. 넷째, 본 발명의 조성물은 수술 과정후에 팽창된 동공을 유지함으로써 후방 또는 전방 유착을 방지하는 데 사용될 수 있다.
더욱이 종래의 수술중에는 방(chamber)과 긴장저하(hypotony)의 손실로 홍채 색조와 기능의 손실이 있었다. 본 발명의 점성 조성물은 상기 방과 어느 정도 안구내의 압력을 유지할 수 있고, 지속적인 시간 동안 홍채와 첩촉하기 때문에 안방의 유지가 가능하고, 홍채 색조와 반응이 향상되고, 약제 전달이 동시에 이루어 질 수 있는 저장 효과가 지속된다. 특히 축동이 바람직할 때 장기간의 축동 효과는 점탄성의 압축 상승 전위를 둔화시킬 수 있다. 또한 비제한적인 구현예에서는, 본 발명의 조성물을 포함하는 점탄성 폴리머-마취제는 특히 백내장 수술, 녹내장 수술 또는 다른 안과 절차에 이용시 특히 유용하다. 예를 들어, 국소적인 마취는 각막 또는 결막의 표면을 마취시키기 위하여 사용되어진다. 그런 다음 천자술 자리를 통하여 점탄성 폴리머-마취제 착체에 의하여 치환된 전방의 느린 배농(drainage)이 가능하여 지도록 천자술이 행하여진다. 상기 방은 바람직한 수준까지 깊어지고 수술 절차가 개시된다.
여기에서 인용된 다수의 공개 문헌은 모두 본 명세서에 참고로 설명되어 있다.

Claims (36)

  1. 점탄성(viscoelastic) 폴리머 및 유효량의 마취제를 포함하는 안과 수술용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 산성이고 상기 마취제는 염기성인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 음이온이고 상기 마취제는 양이온인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머 및 마취제가 점탄성 폴리머-마취제 착체인 조성물.
  5. 점탄성 폴리머, 마취제 및 약제를 포함하고, 상기 점탄성 폴리머, 마취제 및 약제는 이온성 점탄성 폴리머-마취제-약제 착체를 형성하고, 상기 약제는 축동약(miotic agent) 및 산동약(mydriatic agent)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 축동약 또는 산동약이 아트로핀, 필로카핀, 페닐에프린, 이소필로카핀, 아세틸콜린, 아트로핀 설페이트, 필로카핀 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 아세틸콜린 클로라이드, 필로카핀 하이드로클로라이드 및 이소필로카핀 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머가 하나 이상의 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄(dermatan) 설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 설페이트, 셀룰로오스 포스페이트, 카르복시메틸구아르, 카르복시메틸하이드록시프로필구아르, 카르복시메틸하이드록시에틸구아르, 잔탄검, 겔란검(gellan gum), 웰란검(welan gum), 람산검(rhamsan gum), 아가로스, 알지네이트, 푸르셀라란(furcellaran), 펙틴, 아라비아 고무, 트라가칸트 고무(gum tragacanth), 카라기난(carrageenans), 스타치 포스페이트, 스타치 숙시네이트, 글리코아미노글리칸, 폴리사카라이드, 폴리펩타이드, 및 아크릴아미드, N-비닐피롤리돈, 디메틸아크릴아미드, 아크릴산, 메타크릴산, 무수말레인산, 비닐설폰산, 스티렌카르복실산 2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산, 비닐포스폰산, 및 2-메틸아크릴로일옥시에틸설폰산의 폴리머 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머가 하나 이상의 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄(dermatan) 설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 설페이트, 셀룰로오스 포스페이트, 카르복시메틸구아르, 카르복시메틸하이드록시프로필구아르, 카르복시메틸하이드록시에틸구아르, 잔탄검, 겔란검, 웰란검, 람산검, 아가로스, 알지네이트, 푸르셀라란, 펙틴, 아라비아 고무, 트라가칸트 고무, 카라기난, 스타치 포스페이트, 스타치 숙시네이트, 글리코아미노글리칸, 폴리사카라이드, 폴리펩타이드, 및 아크릴아미드, N-비닐피롤리돈, 디메틸아크릴아미드, 아크릴산, 메타크릴산, 무수말레인산, 비닐설폰산, 스티렌카르복실산, 2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산, 비닐포스폰산, 및 2-메틸아크릴로일옥시에틸설폰산의 폴리머 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 마취제가 리도케인, 프로파라케인, 테트라케인, 페나케인, 네페인(naepaine), 코케인, 베톡시케인, 부피바케인, 부타케인, 부타닐리케인, 부톡시케인, 카티케인, 시클로메티케인, 디부케인, 디메토케인, 에티도케인, 포름케인, 헥실케인, 하이드록시테트라케인, 루이시노케인, 메피바케인, 메프릴케인, 메타부톡시케인, 미르테케인, 옥타케인, 오르쏘케인, 옥세타진, 파레톡시케인, 피페로케인, 피리도케인, 프릴로케인, 프로케인, 프로파노케인, 프로피포케인, 프로폭시케인, 슈도케인, 피로케인, 로피바케인, 톨릴케인, 트리케인 및 트리메케인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 마취제가 리도케인, 프로파라케인, 테트라케인, 페나케인, 네페인, 코케인, 베톡시케인, 부피바케인, 부타케인, 부타닐리케인, 부톡시케인, 카티케인, 시클로메티케인, 디부케인, 디메토케인, 에티도케인, 포름케인, 헥실케인, 하이드록시테트라케인, 루이시노케인, 메피바케인, 메프릴케인, 메타부톡시케인, 미르테케인, 옥타케인, 오르쏘케인, 옥세타진, 파레톡시케인, 피페로케인, 피리도케인, 프릴로케인, 프로케인, 프로파노케인, 프로피포케인, 프로폭시케인, 슈도케인, 피로케인, 로피바케인, 톨릴케인, 트리케인 및 트리메케인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 리도케인인 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 리도케인인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 테트라케인인 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 테트라케인인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 프로파라케인인 조성물.
  16. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 프로파라케인인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 페나케인인 조성물.
  18. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 페나케인인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 코케인인 조성물.
  20. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 코케인인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 네페인인 조성물.
  22. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 히알루론산이고 마취제는 네페인인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 리도케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  24. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 리도케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 프로파라케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  26. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 프로파라케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 페나케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  28. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 페나케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 코케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  30. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 코케인 하이드로클로라이드인 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 네페인 하이드로클로라이드인 조성물.
  32. 제5항에 있어서, 상기 점탄성 폴리머는 소듐 히알루로네이트이고 마취제는 네페인 하이드로클로라이드인 조성물.
  33. 제5항에 있어서, 상기 착체는 아트로핀-리도케인-히알루로네이트, 아트로핀-프로파라케인-히알루로네이트, 아트로핀-테트라케인-히알루로네이트, 아트로핀-페나케인-히알루로네이트, 아트로핀-코케인-히알루로네이트, 아트로핀-네페인-히알루로네이트, 아트로핀-리도케인-콘드로이틴 설페이트, 아트로핀-프로파라케인-콘드로이틴 설페이트, 아트로핀-테트라케인-콘드로이틴 설페이트, 아트로핀-페나케인-콘드로이틴 설페이트 및 아트로핀-네페인-콘드로이틴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  34. 제5항에 있어서, 상기 착체는 아세틸콜린-리도케인-히알루로네이트, 아세틸콜린-프로파라케인-히알루로네이트, 아세틸콜린-테트라케인-히알루로네이트, 아세틸콜린-페나케인-히알루로네이트, 아세틸콜린-코케인-히알루로네이트, 아세틸콜린-네페인-히알루로네이트, 아세틸콜린-리도케인-콘드로이틴 설페이트, 아세틸콜린-프로파라케인-콘드로이틴 설페이트, 아세틸콜린-테트라케인-콘드로이틴 설페이트, 아세틸콜린-페나케인-콘드로이틴 설페이트 및 아세틸콜린-네페인-콘드로이틴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  35. 제5항에 있어서, 상기 착체는 필로카핀-리도케인-히알루로네이트, 필로카핀-프로파라케인-히알루로네이트, 필로카핀-테트라케인-히알루로네이트, 필로카핀-페나케인-히알루로네이트, 필로카핀-코케인-히알루로네이트, 필로카핀-네페인-히알루로네이트, 필로카핀-리도케인-콘드로이틴 설페이트, 필로카핀-프로파라케인-콘드로이틴 설페이트, 필로카핀-테트라케인-콘드로이틴 설페이트, 필로카핀-페나케인-콘드로이틴 설페이트 및 필로카핀-네페인-콘드로이틴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  36. 점탄성 폴리머 및 치료적 유효량의 마취제를 투여하는 것으로 구성되는, 마취제를 동시에 제공하는 동안 수술시 눈의 전방(anterior chamber)의 구조적 본래 형태를 유지하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO1999006023A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US20030087962A1 (en) * 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US7973068B2 (en) * 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
DK172900B1 (da) 1998-12-18 1999-09-27 Per Julius Nielsen Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer
DK1225898T3 (da) 1999-11-01 2003-09-15 Alcon Inc Farmaceutisk præparat indeholdende et fluorquinolonantibiotisk lægemiddel og xanthangummi
ES2168190B1 (es) * 1999-11-23 2003-11-01 Iglesias Javier Lopez Uso intraocular de una combinacion de viscoelastico y anestesico (material viscoanestesico).
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
MXPA02008966A (es) 2000-03-14 2003-02-12 Alcon Inc Viscoelasticos para uso en cirugia del oido medio.
US20030086899A1 (en) * 2000-03-14 2003-05-08 Jafari Masoud R. Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints
AU2001270593A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Alcon Universal Ltd. Pharmaceutical compositions containing tobramycin and xanthan gum
ES2387537T3 (es) 2000-09-13 2012-09-25 Glaxosmithkline Llc Composiciones farmacéuticas para la administración sostenida de péptidos
WO2002040056A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-23 Alcon, Inc Carrageenan viscoelastics for ocular surgery
JP2005511477A (ja) * 2001-03-19 2005-04-28 プラエシス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 持続放出のための医薬調合物
CA2446741C (en) * 2001-07-23 2009-09-29 Alcon, Inc. Ophthalmic drug delivery device
US7829109B2 (en) 2001-11-14 2010-11-09 Durect Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
US7820194B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US20040101561A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Jafari Masoud R. Combinations of viscoelastics for use during surgery
CA2476120A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methods and compositions for the treatment of eye diseases
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2866848C (en) 2002-07-30 2017-01-03 Omeros Corporation Ophthalmologic irrigation solutions and method
WO2004012703A1 (en) 2002-07-31 2004-02-12 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
MXPA05001244A (es) 2002-07-31 2005-06-08 Alza Corp Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectable y usos de las mismas.
DE10246340A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-29 Wohlrab, David, Dr. Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
US20040167480A1 (en) * 2003-02-21 2004-08-26 Advanced Medical Optics, Inc. Administration of multiple viscoelastic solutions with a multi-compartment syringe
EP1708722B1 (en) * 2004-01-28 2014-05-21 The Regents of The University of California Novel interstitial therapy for immediate symptom relief and chronic therapy in interstitial cystitis
DE602005015936D1 (de) * 2004-02-26 2009-09-24 Bausch & Lomb Viskoelastische alginat-zusammensetzung, herstellungsverfahren und verpackung
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
DE102004021992A1 (de) * 2004-05-03 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol
EP1827462A4 (en) * 2004-11-24 2012-01-04 Therakine Ltd IMPLANT FOR INTRAOCULAR DRUG DELIVERY
US20060251551A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Brian Johnson Apparatus and method for ozone gas distribution
US8367845B2 (en) * 2006-04-21 2013-02-05 The Trustees Of Boston University Ionic viscoelastics and viscoelastic salts
ITPD20060202A1 (it) * 2006-05-22 2007-11-23 Univ Degli Studi Trieste Miscele polimeriche di polisaccaridi anionici e cationici e loro impiego
US20080021068A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-24 Akorn, Inc. Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia
US20090123527A1 (en) * 2006-07-24 2009-05-14 Akorn, Inc. Method of inducing topical anesthesia and transdermal patch
US8114898B2 (en) 2007-11-16 2012-02-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
ES2658609T3 (es) 2008-09-02 2018-03-12 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
EP2413894B1 (en) * 2009-04-02 2017-01-04 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation
CN102038953B (zh) * 2009-10-14 2012-07-18 上海昊海生物科技股份有限公司 一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
KR102126007B1 (ko) 2010-01-22 2020-06-24 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물
CA2792729C (en) 2010-03-12 2016-06-28 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
EP2550027B2 (en) 2010-03-22 2019-03-20 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
FR2968996B1 (fr) * 2010-12-17 2013-04-12 Anteis Sa Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie
EP2675455A4 (en) * 2011-02-18 2014-07-16 M S Appasamy Associates OPHTHALMIC COMPOSITION FOR DILATING PUPILS
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
CN107412002A (zh) 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
CN102949755B (zh) * 2011-08-16 2015-04-08 上海建华精细生物制品有限公司 一种含有局麻药物的医用腔道窥镜润滑胶制备方法及其用途
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
EP2581079B1 (en) 2011-10-11 2016-12-07 BioPolymer GmbH & Co. KG Combination of hyaluronic acid and prilocaine
GB2501943B (en) * 2012-05-10 2020-09-23 Zeiss Carl Meditec Ag Ophthalmic viscoelastic device
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
CA2931547A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
RU2563232C1 (ru) * 2014-04-01 2015-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" Способ получения лечебного гидрогеля
EP3620184A1 (en) 2014-09-30 2020-03-11 Allergan Industrie, SAS Stable hydrogel compositions including additives
TWI705812B (zh) 2014-12-01 2020-10-01 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
FR3036035B1 (fr) * 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
BR112019002967A2 (pt) * 2016-08-19 2019-05-14 Orasis Pharmaceuticals Ltd. composição farmacêutica oftálmica, métodos de corrigir presbiopia, de reduzir o tamanho de uma pupila, de induzir miose, de aumentar a profundidade de campo, de diminuir a grandeza de aberrações de ordem superior e de melhorar a acuidade visual não corrigida de perto e de longe, implante, e, kit.
FR3086865B1 (fr) * 2018-10-04 2023-04-28 Matthieu Leconte Preparation ophtalmique et lentille d'orthokeratologie pour l'inhibition, la prevention et/ou la limitation de la progression de la myopie
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法
DE202021003113U1 (de) 2021-10-04 2021-10-21 Qais Aburok Wirkstoffkombination aus Lidocain und Allcin gegen Irritationen der Haut und Schleimhäute

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1113760A (en) * 1966-12-16 1968-05-15 Barnes Hind Lab Inc Ophthalmic composition
IL50250A (en) * 1975-08-27 1980-01-31 Hydrophilics Int Inc Sustained release compositions comprising slats of pharmaceutically acitve bases with polymers containing acid groups
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4305927A (en) * 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4303637A (en) * 1980-04-04 1981-12-01 Alza Corporation Medication indicated for ocular hypertension
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4911920A (en) * 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4863457A (en) * 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5093126A (en) * 1987-09-26 1992-03-03 Alcon Laboratories, Inc. Glaucoma formulations comprising an anionic, polysulfonic acid polymer having mucomimetic properties and a polystyrene sulfonic polymer
US4902692A (en) * 1988-03-18 1990-02-20 Iolab Corporation Method and composition for ophthalmic anesthesia using rodocaine
JPH0236128A (ja) * 1988-07-25 1990-02-06 Kiyoshi Kita 眼内注射剤
US5098443A (en) * 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US5007913A (en) * 1989-09-19 1991-04-16 Alcon Surgical, Inc. Apparatus and method for implantation of intraocular lenses
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5612027A (en) * 1995-04-18 1997-03-18 Galin; Miles A. Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber

Also Published As

Publication number Publication date
OA11158A (en) 2003-04-18
EA199900811A1 (ru) 2000-02-28
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ATE288719T1 (de) 2005-02-15
EE9900413A (et) 2000-04-17
DE69828993T2 (de) 2006-03-30
HUP0001818A2 (hu) 2000-10-28
BR9808282A (pt) 2000-05-16
US5972326A (en) 1999-10-26
SK127099A3 (en) 2000-07-11
PT1027015E (pt) 2005-06-30
NZ337654A (en) 2001-04-27
DE69828993D1 (de) 2005-03-17
AP9901655A0 (en) 1999-09-30
EP1027015A1 (en) 2000-08-16
IL131955A0 (en) 2001-03-19
NO994485D0 (no) 1999-09-16
EP1027015B1 (en) 2005-02-09
CA2282427A1 (en) 1998-09-24
CN1251979A (zh) 2000-05-03
CA2282427C (en) 2004-05-18
BG103806A (en) 2000-04-28
YU46899A (sh) 2000-10-30
DK1027015T3 (da) 2005-06-13
EP1027015A4 (en) 2001-06-27
NO994485L (no) 1999-11-16

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