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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Bedingt durch Verletzungen, Allergien, Reibung oder andere Ursachen entstehen Hautirritationen und Juckreiz, Infektionen, Warzen und nässenden Wunden an der Haut wie auch Entzündungen an Schleimhäuten und im Rektalbereich.
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AUFGABE DER ERFINDUNG
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Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, ein wirksames Heilmittel für verschiedene Arten von Beschwerden, zur Selbstmedikation, sowie als Hilfsmittel bei ärztlichen Vor- und Nachuntersuchungen und lokalen Operationen, insbesondere auch im Rektalbereich, zu entwickeln.
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LÖSUNG
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die lokale Anwendung einer Kombination von Lidocain mit Allicin in Darreichung als Salbe, Spray, Creme, Gel, Zäpfchen oder in subkutaner und intramuskulärer Injektion gelöst.
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WIRKUNGSWEISE
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Lidocainhydrochlorid (C14H22N2O) ist ein Antiarrhythmikum der Klasse IB. Es wird häufig zur Linderung von Juckreiz, Brennen oder Hautinfektionen sowie als Anästhetikum bei Zahnschmerz und kleineren Operationen eingesetzt.
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Sein Wirkmechanismus besteht unter anderem darin, die Herzfrequenz geringfügig zu senken, indem es Natriumkanäle blockiert oder Neuronen daran hindert, das Gehirn zu stimulieren.
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Flüssiges Allicin (C6H10OS2) wird aus Alliin vom Enzym Alliinase gebildet, wenn Knoblauch (Allium sativum) geschnitten oder zerdrückt wird.
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Allicin selbst ist instabil, hitzeempfindlich und setzt sich in wässrigem Milieu schnell zu Sulfiden um. Es findet deshalb in der Pharmazie kaum Verwendung, obwohl es bemerkenswerte Eigenschaften aufweist: So konnte noch bei hoher Verdünnung im Magen-Darmtrakt seine breite antibiotische, antimykotische, antiparasitäre und antivirale Wirkung nachgewiesen werden. [1], [2].
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STAND DER TECHNIK
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Die Anwendung von Lidocain mit verschiedenen Methoden der graduellen Wirkstofffreigabe, ist in
EP 050 7160 B1 in wässerigen Gelen zum Hautauftrag beschrieben.
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DE 10 32016 115910 A1 beschreibt eine eutektische Mischung mit Tetracain,
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In
EP 15455464B1 ist Lidocain in Kombination mit Hyaluronsäure zur Therapie degenerativer Gelenkkrankheiten aufgeführt.
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Ferner wird in Lehrbüchern [3], [4], aber auch in
DE 698 2899 93 T2 Lidocain als Anästhetikum aufgeführt.
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Die Anwendung von Knoblauch ist in verschiedenen historischen und alternativen Heilkunden beschrieben. Als Präparat wird Allicin in der konventionellen Pharmazie bislang aber kaum verwendet, auch ist die Kombination von Lidocain mit Allicin in einer Medikation bisher nicht bekannt.
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BEGRÜNDUNG DER KOMBINATION
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Die Wahrnehmung von Sinneswahrnehmungen erfolgt primär durch Übertragung von Reizen der Rezeptoren zum Gehirn in den Nervenbahnen durch negativ geladenen Anionen oder positiv geladenen Kationen in jeweils speziellen lonenkanälen.
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Zudem weisen sog. unspezifische zelluläre Kationenkanäle wie die TRP (Transient Receptor Potential)-Kanäle eine ähnliche Leitfähigkeit für Ionen auf, die bei der Hypersensibilisierung und peripheren Entzündungsvorgängen eine entscheidende Rolle spielen, polymodale Eigenschaften aufweisen und daher multiple Reize übertragen und verstärken, insbesondere auch irritierendes Jucken und Schmerzempfinden im Rektalbereich.
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Bei beiden Wirkstoffen - Lidocain und Allicin erfolgt die Weiterleitung u.a. über die gleichen TRP-Ionenkanäle der Vanilloid-Rezeptor-Unterfamilie (TRPV) und die ANKTM1-Unterfamilie (TRPA.
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Beim Menschen spielen TRP-Kanäle eine wichtige Rolle bei Sinneswahrnehmung, wie Geschmack, Temperatur, Berührung, Druck, Pheromonen, Schmerz u. a. Die Wirkung und Bindung der Wirkstoffkombination erfolgt an bestimmten Transmembranregionen, die für Kationen durchlässig sind.
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ERFINDERISCHER SCHRITT
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Der erfinderische Schritt besteht nun darin, Synergien aus der gleichartigen Reizübertragung und der Möglichkeit ihrer Blockierung zu ziehen und die beiden Wirkstoffe zu kombinieren.
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Dies ist auch in sofern neu und „non-obvious“, als Allicin wegen seiner geringen Beständigkeit bislang als pharmakologischer Wirkstoff nicht verbreitet ist.
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Die Kombination übertraf in Ihrer Wirksamkeit aber die in der Theorie postulierte Wirkung, die zunächst nur als additive Wirkung eingeschätzt worden war.
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DIFFERENZIERTE FACHLICHE BEGRÜNDUNG
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Lidocain wird auch zur systemischen Schmerztherapie eingesetzt, es wirkt primär als Natriumkanal-blockierend oder Natrium-Antagonisten.
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Sekundär hat Lidocain eine Wirkung auf die Natriumkanäle des Herzens und hemmt einen Na+-Einstrom der Cardiomyozyten des Arbeitsmyocards und agiert als membranstabilisierendes Antiarrhythmikum.
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Bei physiologischen pH-Werten liegt Lidocain teilweise ungeladen und damit in seiner lipophilen Form vor, im entzündeten Gewebe bei einem niedrigeren pH-Wert ist Lidocain stärker protoniert.
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Bei einem pH-Wert von 5,0 liegt die Protonierung von Lidocain bei 99,9% und kann somit nicht durch die Membran der Nervenzelle diffundieren. Folglich besitzt Lidocain alleine bei Formen von entzündlichen Schmerzen eine schlechte Wirksamkeit.
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Die Bindung des Lidocainhydrochlorids wird durch Interaktion des lipophilen Molekülanteils mit den hydrophoben Regionen der inneren Pore des Natriumkanals der Nervenzelle bewirkt.
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Das Einströmen von Natriumionen wird verhindert, der notwendige Grad an Depolarisation kommt nicht mehr zustande und somit werden in der Folge die Erregungsbildung und -Fortleitung blockiert.
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Bevor das Lidocainhydrochlorid in den Kanal diffundiert, müssen Natriumkanäle geöffnet sein, bei erneuter Öffnung des Kanals bindet Lidocainhydrochlorid an den Natriumkanälen von Innen und blockiert sie.
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Da die Bindungsstelle eine konstante hohe Affinität für natriumkanalblockierende Substanzen aufweist, bindet Lidocainhydrochlorid mit höherer Affinität an den Natriumkanäle, sogar im inaktivierten Zustand der Kanäle.
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Diese führt zu einer Depolarisation der Membran und einem Anstieg des intrazellulären freien Kalziums.
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Der Anstieg des intrazellulären Kalziums führt zu einem Einstrom von Kalziumionen über die Zellmembran. Dieser Mechanismus findet bei Neurotoxizität statt. Es kommt daher bei den klinischen Dosierungen von Lidocainhydrochlorid zu einer Neurotoxizität.
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Allicin führt unabhängig von spannungsgesteuerten Kalzium-Ionen (Ca2+)-Kanälen zum Ca2+-Einstrom in die Zelle. In Ganglienzellen verläuft eine dritte Möglichkeit der Neuropeptidfreisetzung unabhängig von einer Nozizeptorerregung, d.h. es kommt nicht zu einem Ca2+- Einstrom in die Zelle, da der intrazelluläre Ca2+- Spiegel der Zelle über hormonelle Signale und Signalkaskaden erhöht wird.
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Die Hemmung des Ca2+-Einstroms hängt von Neuropeptiden (z.B. CGRP) ab, die sensibel auf die Aktivierung von Ca2+ reagieren, durch Ca2+ gesteuert und am Schädigungsort freigesetzt werden. Dabei handelt es sich vor allem um die Neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) und Substanz P (SP). Diese hat eine nachhaltige Vasodilatation und vermehrte Durchblutung zufolge
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In vitro und in vivo -Studien [5 - 8] belegen, dass Allicin in der Membran der Zelle einen deutlichen Einfluss auf die Kalium- und Kalzium-Kanäle ausübt.
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Unter Einfluss von Allicin werden zusätzliche Kaliumkanäle geöffnet bzw. durchlässiger. Dadurch nimmt die Membranspannung zu, die Kalzium-Ionenkanäle schließen sich, der Kalziumgehalt in den Zellen nimmt ab, was zur Erschlaffung des Muskels und zur Erweiterung der Gefäße führt.
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Der Kalziumeinstrom wird in Folge reduziert, sodass auch auf diese Weise eine Vasodilatation bewirkt ist.
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Dieser Mechanismus begründet u.a. die antihypertensive vasodilatative Wirkung von Allicin.
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Allicin wirkt nicht nur als Vasodilatans und Entzündungshemmer, sondern auch als ein Breitband antimikrobiell wirksames Mittel. Es zählt zur Gruppe der reaktiven Schwefel-Spezies (RSS) und oxidiert zelluläre Thiole. Diese Oxidation kann die enzymatische Aktivität beeinflussen bzw. die Funktionalität inhibieren, und - bei höheren Konzentrationen - zum Zelltod führen.
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Pathogene (Staphylococcus aureus und Klebsiella pneumoniae) und nicht-pathogene Mikroorganismen (Escherichia coli und Enterobakterien) weisen bestimmte molekulare Muster auf. Pathogene Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten verstreuen infektiöse Partikel aus organischen Giften sog. pathogenen Prionen.
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Die Vorgenannten werden von Allicin differenziert angegriffen. Dabei ist eine Wiederherstellung vom basischen pH-Wert des Darms von etwa 8,0 möglich, denn Allicin ist hoch basisch und liegt in der Natur bei pH-Wert vom 10-13. Im entzündeten Gewebe herrschen meistens saure pH-Werte.
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Studien belegen, dass Allicin TRPA1 und TRPV1 zwei temperaturabhängige lonenkanäle aktiviert.
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TRPA1 wird durch Allicin aktiviert, sowie durch einen Anstieg des intrazellulären Kalziums - Substanzen, die den TRPA1-Rezeptor zu aktivieren vermögen.
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KOMBINATION VON LIDOCAINHYDROCHLORID UND ALLICIN
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Unter normalen Bedingungen am Schädigungsort kann der Einsatz von Lidocainhydrochlorid alleine nur bedingt funktionieren: Saureres und septisches Milieu und niedriger pH-Wert, Vasokonstriktion, pathogenen Prionen und septischen Milieu und Neurotoxizität wirken dem entgegen.
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Allicin wirkt nicht nur als Vasodilatans und Entzündungshemmer, sondern als ein breitbandig antimikrobiell wirksames Mittel. Es zählt zur Gruppe der reaktiven Schwefel-Spezies (RSS) und oxidiert zelluläre Thiole.
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In dieser Kombination wird der Anstieg des intrazellulären Kalziums und der Einstrom von Kalziumionen über die Zellmembran verhindert, damit ist die Gefahr einer Neurotoxizität vermindert.
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Für eine Therapie entzündungsbedingter Schmerzen ist eine hochselektive, effiziente Hemmung von spezifischen Natriumkanälen erforderlich.
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Die bislang für die Entzündungs- und Schmerztherapie verfügbaren, den Natriumkanal blockierenden Substanzen wie Lidocain, weisen aber nur geringe Selektivität für bestimmte Natriumkanäle auf.
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Dagegen gehört Allicin zur Reaktiven Schwefelspezies (RSS), die als starke Reduktionsmittel wirken, ähnlich wie Superoxid bei der Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), und stellt eine stark reduzierende Verbindung dar.
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Die Kombination Lidocain und Allicin kann gut resorbiert werden. Die Kombination kann nicht über den Darm, Geschlechtsorganen oder die Haut ins Blut aufgenommen werden. Die Kombination kann schnelle Abhilfe schaffen.
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Im entzündeten Gewebe findet unter Lidocain weder Schmerzempfindung, noch Schmerzweiterleitung statt. Mit Lidocain setzt sich eine rasche lokale Anästhesie und eine leichte antiarrhythmische Therapie in Gange.
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Allicin beeinflusst Kalzium- und Kalium-Kanälen und hat eine gefäßwanderweiternde, antimikrobielle, lipidsenkende, galletreibende, die Thrombozytenaggregation hemmende und fibrinolytische Wirkung.
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Bei der Kombination (Lidocain und Allicin) werden Neurotoxizität vermieden, blutflusssteigernde, entzündungshemmende vasodilatative Einflüsse und das pH-Milieu wieder hergestellt. Natriumkanälen werden blockiert und der Einstrom von Kalziumionen in die Zelle wird verhindert.
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Figurenliste
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- 1 stellt eine bildliche Darstellung der Erregungsübertragung eines Axon des motorischen Neurons einer Nervenzelle (2) dar. Die synaptische und Neuromuskuläre Erregungsübertragung wird in 1 bildlich dargestellt und charakterisiert die Erregungsleitung in Axonen (2).
- 2 demonstriert die Überleitung von Erregungsimpulsen von einer Nervenzelle auf eine Andere an Synapsen (16); diese verbinden das axonale Ende (15) eines Neurons (präsynaptische Zelle) mit dem Zellkörper und/oder den Dendriten (14) einer anderen Nervenzelle (postsynaptische Zelle).
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An der Mehrzahl dieser Synapsen erfolgt die Erregungsübertragung chemisch, wobei der Impuls im praesynaptischen Axon (25), an dessen Ende eine chemische Überträgersubstanz freisetzt (13, 18), welche die Permeabilität der Membran des postsynaptischen Neurons (12) verändert.
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An einigen Synapsen erfolgt die Erregungsübertragung jedoch elektrisch, vereinzelt kommen auch elektrische und chemische Erregungsübertragung vor.
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Impulse in einer excitatorischen präsynaptischen Zelle (26) regen in jedem Fall in der postsynaptischen Zelle (27) die Bildung fortgeleiteter Impulse (17) an.
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Es handelt sich um einen komplexen Vorgang, dessen Funktion die essentielle Grundlage des normalen Nervensystems bildet.
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Bei den Synapsen verschmelzen die Membranen der prä- und postsynaptischen Neurone (21, 26, 27) zu Verbindungen.
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Diese Verbindungen bilden Bereiche (21), an denen Ionen aufgrund des niedrigen Widerstandes und durch sensible Spannungsänderung durchtreten oder passieren können.
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Bei Schmerzempfindung werden Impulse in Form von Aktionspotenzialen weitergeleitet. Trifft ein Aktionspotenzial (17) ein und die Depolarisation durch Natriumeinstrom (19) findet statt, öffnen sich Natriumkanäle (4).
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Die Depolarisation führt dazu, dass sich spannungsgesteuerte Kalziumkanäle (8) öffnen und Kalziumionen (9) in die Zelle strömen lassen, Acetycholin- Vesikelen (13 und 18) werden dabei im synaptischen Spalt (21) freigesetzt.
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Die Depolarisation kann sich dann elektronisch ausbreiten und weitere Aktionspotenziale werden durch die Spannungsänderung (12) in der postsynaptischen Membran (11, 12, 17 und 19) ausgelöst. Damit erfolgt die Weiterleitung des Schmerzes.
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Lidocain (7) bindet mit höherer Affinität (25) sowohl an den Natriumkanälen (5), als auch an den spannungsgesteuerten Natriumkanälen (10) und verhindert die Weiterleitung der Aktionspotenziale, indem es Natriumkanäle blockiert. Dabei strömen Kalziumionen in die Zelle ein.
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Wenn Kaliumionen weiterhin einströmen, während die Natriumkanäle blockiert bleiben, kann Neurotoxizität entstehen.
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Diese wird durch den Einsatz von Allicin (6) verhindert, das an einige Rezeptoren der Membran (24) andockt.
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Die Hemmung des Einstroms von Kalziumionen- (9) hängt u.a. von einigen Neuropeptiden der Membran (6 und 24) ab.
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Zudem übt Allicin Einfluss auf die Kalium- und Kalzium-Kanäle (8) aus, indem diese geöffnet bzw. durchlässiger werden. Die Membranspannung nimmt zu, die Kalzium-Ionenkanäle schließen sich, der Kalzium-Gehalt (24) nimmt ab.
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Somit wird der Einstrom von Kalziumionen in die Zelle verhindert (9) und die Natriumionen (2) können nicht in der postsynaptischen Membran strömen und es kann keine Spannungsänderung (12) ausgelöst werden.
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Damit tritt die Wirkung der Medikationskombination (22) ein. Die Blockade von Natrium- und Kalziumionen erschwert so die Entwicklung von Neurotoxizität (23).
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Somit stellt der Einsatz der Medikationskombination ein anästhetisches, vasodilatatives, und antimikrobielles, wie auch entzündungshemmendes und leicht basisches Milieu her, in dem keine nennenswerte Spannungsänderung stattfinden kann.
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LITERATURVERZEICHNIS
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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