DE102006011747A1 - Dermatologische und/oder kosmetische Zubereitungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine dermatologische oder kosmetische Zubereitung zur Verhütung und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheitserscheinungen der menschlichen Haut, welche aus mindestens einem Wirkstoff und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen besteht und dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als Wirkstoff mindestens eine die immunologische Funktion der Langerhanszellen in der Haut modulierende Substanz oder ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben enthält, wobei die die Langerhanszellen modulierende Substanz aufgrund ihrer molekularen Planarität und Größe in die Bindungstasche des AhR passt.

Description

• Die Haut als Barriereorgan gegenüber der Umwelt kommt mit einer Vielzahl von biologischen Organismen einerseits und Chemikalien andererseits in Kontakt. Zu Ersteren zählen Bakterien und Viren, zu letzteren beispielsweise Pflanzeninhaltsstoffe, Kosmetika, Umweltschadstoffe oder auch topisch applizierte Medikamente bzw. deren Wirkstoffe. Während gegenüber potentiellen Infektionserregern wie Bakterien und Viren eine Immunantwort wünschenswert ist, muss eine Immunantwort gegenüber nichtinfektiösen Stoffen vermieden werden.
• Das Immunsystem ist prinzipiell darauf eingestellt, eine Unterscheidung zwischen „harmlos" und „gefährlich" zu treffen. Bei Fehlfunktionen oder einer Überlastung des Immunsystems kann es jedoch zu unerwünschten Immunreaktionen gegenüber eigentlich harmlosen Stoffen auf der Haut kommen. In diesem Fall spricht man von Allergien. Allergische Reaktionen der Haut sind ein großes medizinisches und kosmetisches Problem. Sie treten besonders häufig bei Exposition mit niedermolekularen chemischen Substanzen auf.
• Kontakte der Haut mit niedermolekularen chemischen Substanzen sind nicht zu vermeiden und sind vielmehr Teil moderner Lebensführung. So können beispielsweise Produkte zur Pflege der Haut über den rein kosmetischen Aspekt hinaus die mechanische Barrierefunktion der Haut stärken oder gegenüber schädlicher UV-Strahlung schützen. Dies sind notwendige und gewünschte Anwendungen. Das Einbringen von Medikamenten über die Haut führt unvermeidlich zum Kontakt mit niedermolekularen chemischen Substanzen, entweder in Form der Hilfsstoffe von Cremes oder Lotionen, oder der Wirkstoff selber ist niedermolekular.
• In der Haut sind die Langerhanszellen diejenigen Zellen des Immunsystems, die Antigene zu den Lymphknoten im Körperinneren transportieren, um sie dort in Kontakt mit den Effektorzellen des Immunsystems, den T-Zellen, zu bringen. Die T-Zellen können zurück in die Haut wandern und dort eine entzündliche Immunreaktion auslösen. T-Zellen reagieren im Allgemeinen ausschließlich gegen kurze Peptide, nicht aber gegen niedermolekulare chemischen Substanzen. Viele niedermolekulare chemische Substanzen können jedoch mit Proteinen chemisch reagieren und aufgrund des Proteinanteils des Reaktionsprodukts eventuell auch von T-Zellen als Antigen akzeptiert werden. Selbst chemisch weitgehend inerte niedermolekulare chemischen Substanzen können proteinreaktive metabolische Zwischenstadien durchlaufen, wenn sie innerhalb von Zellen abgebaut werden. Das allergische Potential solcher Metaboliten ist nur durch aufwendige Verfahren erfassbar.
• Langerhanszellen machen im Zuge der Aufnahme von Antigen, dessen intrazellulärer Verarbeitung und dem Transport von der Haut in die Lymphknoten physiologische Prozesse durch, die als „Reifung" bezeichnet werden. Diese Reifung ist für die Erfüllung der Aufgabe der Langerhanszellen, eine Immunantwort zu initiieren, unabdingbar notwendig. Antigenaufnahme, Antigenprozessierung, Auswanderung aus der Haut und Reifung, sowie die Präsentation von Antigen an T-Zellen sind daher charakteristische Funktionen der Langerhanszellen.
• Das mit dem passiven Kontakt oder aktiven Aufbringen von niedermolekularen chemischen Substanzen auf die Haut verbundene Risiko einer allergischen Reaktion ist bekannt, aber bisher nicht zu verhindern. Es wird lediglich versucht, das allergische Potential von Substanzen vor Einführung auf den Markt zu erkennen und die Substanzen entsprechend vorher zu selektieren. Da allergische Reaktionen aber von einer Reihe von Faktoren beeinflusst werden, kommt es noch immer häufig vor, dass eine Substanz erst nach Markteinführung als unakzeptabel allergen erkannt wird und wieder vom Markt genommen werden muss, oder nur für einen reduzierten Kreis von Verbrauchern oder Patienten, die nicht allergisch reagieren, nutzbar ist.
• Trotz dieses Defizits ist bisher kein Verfahren bekannt geworden, das verhindert, dass Langerhanszellen eine Immunantwort gegenüber niedermolekularen chemischen Substanzen initiieren. Um dieses zu erreichen wurde daher nach einem Weg gesucht, entweder die Antigenaufnahme durch Langerhanszellen, ihre weitere Reifung, ihre Auswanderung aus der Haut, und/oder die erfolgreiche Präsentation von Antigen an T-Zellen zu manipulieren. Unter manipulieren wird im Sinne der Erfindung ein Verfahren bezeichnet, das bestimmte Schritte des oben dargestellten Reaktionswegs zu verhindern, zu schwächen oder zu stärken vermag.
• Bei diesen Versuchen wurde nun überraschend gefunden, dass der Signalweg über den Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR) eine entscheidende Rolle bei der Reifung und für die Funktion von Langerhanszellen der Haut spielt. Die Existenz des AhR ist aus Untersuchungen an menschlichen Organen wie der Leber als ein endogener Transkriptionsfaktor, der ähnlich wie Steroidhormonrezeptoren durch niedermolekulare chemische Substanzen aktiviert werden kann, bekannt. Aufgabe des AhR ist dort die Vermittlung der die Zelle von außen erreichenden Signale in den Zellkern. Bislang hat sich die Erforschung dieses Signalweges vorwiegend auf die Leber und einzelne Zellarten des Immunsystems, insbesondere auf unreife T-Zellen, konzentriert. Hierbei zeigte sich, dass die Stimulation dieses Weges wichtig für die Aktivierung fremdstoffmetabolisierender Enzyme ist, die insbesondere am Abbau von niedermolekularen chemischen Substanzen beteiligt sind. Auch die Zelldifferenzierung kann durch Stimulation des AhR beeinflusst werden. Hierzu existieren insbesondere Daten zu T-Zellen und B-Zellen. Aus Daten über die Folgen eines völligen Fehlens des Rezeptors ergab sich eine Bedeutung für die Differenzierung von T-Zellen.
• Die Kenntnis der Bedeutung des AhR-Signalweges für die Reifung der Langerhanszellen bietet nun erstmals die Möglichkeit, in die biologischen Abläufe der Antigenerkennung, Antigenprozessierung und Antigenpräsentation durch Langerhanszellen nach topischem Kontakt mit niedermolekularen chemischen Substanzen einzugreifen. Dieser Befund ist umso bedeutender, als bisher noch nicht einmal bekannt war, dass Langerhanszellen. speziell die der menschlichen Haut. diesen Schlüsselrezeptor besitzen. Demnach konnte selbstverständlich auch nichts über den Einfluss bekannt sein, den die Stimulation dieses Rezeptors auf die Funktion und Reifung von Langerhanszellen hat.
• Über die erfindungsgemäße Funktion des AhR in Langerhanszellen war natürlich erst recht nichts bekannt. Das Auffinden der überraschend neuartigen Rolle in menschlichen Langerhanszellen und die Entdeckung der oben beschriebenen Zusammenhänge führte schließlich zur Lösung des Problems der Bekämpfung unerwünschter Immunreaktionen auf der Haut weil es einen Weg eröffnete, Langerhanszellen so zu manipulieren, dass die Initiation einer Immunantwort gegenüber niedermolekularen chemischen Substanzen unmöglich gemacht oder je nach Wunsch auch verstärkt werden kann.
• Zur Lösung der Aufgabe war es zunächst erforderlich, den Signalweg und die korrespondierenden niedermolekularen Stimulatormoleküle zu identifizieren, die die Reifung und Funktionalität von Langerhanszellen in der Haut unterdrücken, Dabei wurde gefunden, dass bestimmte Stimulatoren des AhR-Signalweges genau diese Wirkung haben und dass primäre Langerhanszellen den AhR Rezeptor und das für den Signalweg ebenfalls notwendige AhR-Partnermolekül ARNT ausprägen (1). Weiter wurde gefunden, dass die Phagozytosekapazität der Langerhanszellen, d.h. die Aufnahme von antigenem Material in die Zellen, durch Aktivierung des AhR um mehr als ein Drittel verringert wird (2, 3) und Langerhanszellen nach Antigenaufnahme nicht in den Lymphknoten erscheinen (4).
• Es wurde insbesondere gefunden, dass die Ausprägung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen auch nach Stimulation des AhR nicht erfolgt. Außerdem zeigte sich, dass das Ausschalten des AhR überraschend zur Folge hat, dass Langerhanszellen in einem unreifen Zustand verharren und die Ausprägung von Oberflächenmolekülen, die für eine erfolgreiche Präsentation von Antigen an T-Zellen notwendig sind, verringert wird.
• Als die Reifung und Funktion von Langerhanszellen modulierende Substanzen kommen grundsätzlich solche pharmazeutisch annehmbaren Stoffe in Frage, die aufgrund ihrer Planaren Molekülstruktur und ihrer Größe in die Bindungstasche des AhR passen. Hierzu gehören auch pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Substanzen, falls sie aufgrund saurer oder basischer Gruppen solche Salze mit verträglichen Anionen oder Kationen bilden. Als anionische Komponenten kommen die im pharmazeutischen Bereich üblichen Anionen organischer oder anorganischer Säuren in Frage. Hierzu gehören beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure Michsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure oder Sulfonsäuren,
  Als pharmakologisch verträgliche Salze von sauer reagierenden Substanzen kommen die Alkali – oder Erdalkalisalze, insbesondere Kalium, Natrium, Magnesium und Calcium, aber auch Salz mit organischen Basen wie z.B. mit nicht toxischen aliphatischen oder aromatischen Aminen in Frage.
• In Kenntnis dieser Zusammenhänge ist es für den Fachmann/die Fachfrau daher ohne weiteres möglich, durch einfache Modellversuche solche Stimulatoren schon allein aufgrund ihrer Molekülstruktur und Größe theoretisch vorab zu erkennen und Verbindungen, die eine entsprechende Planare Struktur aufweisen und aufgrund ihrer Größe in die Bindungstasche des AhR passen auf deren Signalwirkung in einfachen Reihenversuchen routinemäßig zu testen. Hierbei ist aber zu beachten, dass die AhR-Liganden am Bindungsort durchaus verschieden wirken können und z.B. einerseits die Reifung von Langerhanszellen unterdrücken, andererseits sie aber auch befördern und somit eine antagonistische Wirkung entfalten könnten. Insoweit bietet sich auch die Möglichkeit die durch Langerhanszellen vermittelte Auslösung einer Immunantwort zu unterstützen, wo dies medizinisch geboten ist.
• Im Regelfall ist jedoch die antiallergene Wirkung erwünscht. Als wirksame Agonisten des AhR kommen z. B. Verbindungen wie Quercetin und Rutaecarpin in Frage, während etwa 3'-Methox-4'-nitroflavon zur Reihe der AhR-Antagonisten gehört.
• Gegenstand der Erfindung ist somit eine dermatologische oder kosmetische Zubereitung zur Verhütung und/oder Behandlung von allergischen Störungen oder Krankheitserscheinungen der menschlichen Haut bestehend aus mindestens einem Wirkstoff und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als Wirkstoff mindestens einen die immunologische Funktion der Haut modulierenden AhR-Agonisten oder ein pharmakologisch verträgliches Salz desselben enthält.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer die immunologische Funktion der Haut modulierenden Substanz oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes derselben zur Verhütung und/oder Behandlung allergischer Störungen oder Krankheitserscheinungen der menschlichen Haut.
• Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kosmetisches Verfahren zur Vorbeugung gegen allergische Reaktionen auf niedermolekulare chemische Substanzen dadurch gekennzeichnet, dass man eine die immunologische Funktion der Haut modulierende Substanz in einem geeigneten und kosmetisch annehmbaren Trägerstoff auf die Haut aufträgt und bis zur Erreichung der gewünschten Inhibierung der Langerhanszellen einwirken lässt.
• Bevorzugt ist ein kosmetisches Verfahren, bei dem die zu Allergien führende Initiation einer entzündlichen Immunantwort durch Langerhanszellen durch Auftragen einer entsprechenden Zusammensetzung auf die Haut unterdrückt wird.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmakologische oder kosmetische Zubereitung für die menschliche Haut, gekennzeichnet durch einen ausreichende Menge an mindestens einer die Reifung und Funktion von Langerhanszellen beeinflussende Substanz.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer die Reifung und Funktion von Langerhanszellen beeinflussende Substanz, sowie von entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von dermatologischen Zubereitungen zur Bekämpfung allergischer Reaktionen gegen niedermolekulare Substanzen.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von einer die Reifung und Funktion von Langerhanszellen beeinflussenden Substanz zur Verbesserung der Funktionsfähigkeit von Langerhanszellen.
• Besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäß gestaltete Creme, Emulsion oder Lotion, die eine die Reifung und Funktion von Langerhanszellen beeinflussende Substanz enthält.
• Die Applikation der erfindungsgemäßen Substanzen auf die Haut oder auf die Epidermis sollte sich nach der jeweiligen Zweckmäßigkeit richten und ist in diesem Sinne beliebig, solange nur die Wechselwirkung zwischen dem erfindungsgemäßen Wirkstoff und den Langerhanszellen sichergestellt ist und der Wirkstoff durch die gewählte Galenik möglichst intensiv auf die Langerhanszellen einwirken kann. Allgemein können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe unter Einsatz üblicher hautverträglicher und pharmakologisch unbedenklicher Hilf- und Zusatzstoffe in bekannter Weise galenisch verarbeitet werden. Solche Zusätze sind z.B. Emulgatoren, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Füllstoffe, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien oder Duftstoffe. Mit oberflächenaktiven Mitteln, wie Polyoxyethylen-Sorbitansäure und Estern oder Salzen der Gallensäure kann ggf. auch die Bioverfügbarkeit verbessert werden.
• Es können neben dem Hauptwirkstoff der die Langerhanszellen modulierenden Substanzen auch für den Hautschutz zusätzlich geeignete Wirkstoffe zugesetzt werden. Hierzu gehören beispielsweise Vitamine, anorganische oder organische UV-Filter, sowie anti-bakterielle, fungistatische oder fungizide Mittel, sofern diese den erfindungsgemäßen Einsatz der die Langerhanszellen modulierenden Substanzen nicht beeinträchtigen.
• Zur Einarbeitung unlöslicher Stoffe, wie z.B. anorganischer Oxide oder Pigmente, werden gewünschtenfalls Dispersionsmittel, wie z.B. Polyacrylate, Lignin, Tannate oder deren Derivate zugesetzt. Als Verdickungsmittel kann z.B. kolloidiales Siliciumoxid verwendet werden. Hydrogele lassen sich mit hydrophilen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Glycerin, Glykol oder mit aliphatischen Alkoholen herstellen. Weiterhin ist es im Rahmen der Erfindung möglich, erfindungsgemäße Wirkstoffe in Form wirkstoffhaltiger Liposome oder Mikrosome oder als liposomal oder mikrosomal verkapselte Wirkstoffe neben anderen Hilfs- und weiteren Wirkstoffen zu verwenden. Der erfindungsgemäße die Langerhanszellen modulierende Wirkstoff kann zu praktisch allen für die Anwendung an der menschlichen Haut geeigneten Zubereitungsformen verarbeitet werden. Solche Zubereitungsformen sind beispielsweise Tinkturen, Hydrogele, Öl in Wasser-Emulsionen, Wasser in Öl-Emulsionen, Lotionen, Cremes, Salben oder Sprays. Die günstigste Konzentration liegt im Bereicht von 0,01–20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Trägermaterials. Bevorzugt sind Konzentrationen von 0.1–10 Gewichtsprozent.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, beschränken diese jedoch in keiner Weise.
• Beispiel 1 Anti-Allergie-Milch

  
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• Beispiel 2 Anti-Allergie-Creme

  
• Zu den 1–4:
• RNA wurde aus Langerhanszellen präpariert und mit Hilfe des Verfahrens der Polymerasekettenreaktion die Gentranskripte des Arylhydrocarbon-Rezeptors spezifisch vermehrt und in einem Agarose-Gel nach der Größe aufgetrennt und angefärbt.
• In 1 ist neben dem Molekulargewichtsstandard zur Größenbestimmung die spezifische Bande des AhR und eine Kontrolle, zur Bestimmung der Qualität der RNA-Präparation aus den Zellen zu sehen.
• 2 Die Phagozytose von Langerhanszellen ist nach Stimulation des AhR reduziert. Langerhanszellen phagozytieren bei 37 Grad Celsius grünfluoreszierende Dextranpartikel (schwarze Linie). Die gestrichelte Linie stellt die Hintergrund – Phagozytose bei 4°C dar.
• 3 Derselbe Versuch, bei dem die Langerhanszellen jedoch mit einem AhR-Agonisten (hier: 2,3,7,8-TCDD) behandelt wurden. Die Phagozytose ist stark vermindert und geht beinahe auf das Hintergrundniveau zurück. Die schwarze Linie fällt mit der gestrichelten Linie praktisch zusammen.
• 4 Langerhanszellen erscheinen nicht im Lymphknoten nach des AhR

Claims (8)

1. Dermatologische oder kosmetische Zubereitung zur Verhütung und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheitserscheinungen der menschlichen Haut bestehend aus mindestens einem Wirkstoff und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung als Wirkstoff mindestens eine die immunologische Funktion der Langerhanszellen in der Haut modulierende Substanz oder ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte, die Langerhanszellen modulierenden Substanzen aufgrund ihrer molekularen Planarität und Größe in die Bindungstasche des AhR passt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet dass die die Langerhanszellen modulierende Substanz Formylindolo(2,3-b)carbazol, Quercetin, Rutaecarpin oder Indorubin ist.
4. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet dass die die Langerhanszellen modulierende Substanz 3'-Methoxy-4'-nitroflavon ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheitserscheinung der Haut allergisch bedingt ist.
6. Verwendung einer die immunologische Funktion der Langerhanszellen in der Haut modulierende Substanz oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes derselben zur Verhütung und/oder Behandlung von Störungen oder krankhaften Erscheinungen der menschlichen Haut.
7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Verhütung und/oder Behandlung von Hautallergien.
8. Kosmetisches Verfahren zur Vorbeugung gegen allergische Reaktionen der Haut auf niedermolekulare chemische Substanzen dadurch gekennzeichnet, dass man eine die immunologische Funktion der Haut über eine die Langerhanszellen modulierende Substanz in einem geeigneten und kosmetisch annehmbaren Trägerstoff auf die Haut aufträgt und bis zur Erreichung der gewünschten Inhibierung der Langerhanszellen einwirken lässt.