MXPA99008634A - Liberacion controlada de farmacos en la camaraanterior del ojo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que mantengan la integridad estructural de la cámara anterior del ojo durante la cirugía oftalmológica protegiendo asílos tejidos que forman y protegen el segmento anterior del daño potencial y que proveen simultáneamente el suministro sostenido de farmacéuticos, incluyendo agentes mióticos, midriáticos o anestésicos.

Description

LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS EN LA CÁMARA ANTERIOR DEL OJO ESPECIFICACIÓN 1. INTRODUCCIÓN La presente invención se refiere a composiciones, que comprenden un polímero viscoelástico y un agente miótico o midriático, que mantienen la integridad estructural de la cámara anterior del ojo durante cirugía oftalmológica, protegiendo así los tejidos que forman y protegen el segmento anterior de daño potencial y que proveen simultáneamente el suministro sostenido de un agente miótíco o midriático. La presente invención también provee composiciones en donde la liberación sostenida de un agente miótico o midriático se media por microcápsulas o micelos de copolímeros. La presente invención además se refiere a composiciones que comprenden un complejo de polímero viscoelástico-anestésico que mantiene la integridad de la cámara anterior del ojo mientras que provee suministro sostenido de un anestésico no infiltrativo. 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Manteniendo la integridad de los componentes anatómicos del ojo, se facilitan las manipulaciones delicadas, llevadas a cabo dentro de áreas pequeñas, de cirugía oftalmológica. Un componente que puede controlarse es la cámara anterior del ojo. Como se muestra en la Figura 1, la cámara anterior se localiza entre la cornea y el iris. Justo después del iris está el cristalino, está interpuesto entre la cámara anterior y la cámara vitrea más grande, llenada con humor vitreo. Manteniendo la integridad estructural de la cámara anterior se reduce al mínimo el riesgo de que el endotelio y/o iris se dañen durante la cirugía. La introducción de los materiales viscoelásticos, tales como hialuronato de sodio, sulfato de condroitina, metilcelulosa de hidroxipropilo y metilcelulosa, en la cámara anterior evita que la cámara se colapse durante la cirugía. Otro componente que puede controlarse es el tamaño de la pupila. Durante la cirugía de cataratas, es conveniente que se dilate la pupila, de manera que se simplifique el acceso al cristalino y se facilite que la inserción de un implante de cámara posterior. Una variedad de fármacos midriáticos, tal como atropina (un bloqueador colinérgico), fenilefrina (un estimulador adrenérgico) e inhibidores de prostaglandina se han utilizado a este respecto y por lo tanto en la presente se han administrado predominantemente vía aplicación externa. A la inversa, en implantes refractivos e implantes afacicos secundarios, es conveniente una pupila más pequeña ("miótica"), con el fin de reducir el trauma del iris, evitar las sinequias anteriores, evitar la formación de pliegues en el iris y facilitar la colocación apropiada del implante. Con este fin se han utilizado pilocarpina y carbacol aplicados externamente (estimuladores coiinérgicos) y fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato e isofluorofato (inhibidores de colinesterasa). Sin embargo, durante la cirugía y en el ojo abierto, la eficacia de medicamento tópico se reduce. La dilución y el corrimiento impiden una dosis alta continua de medicamento efectivo. A pesar de la introducción directa de agentes mióticos tales como cloruro de acetilcolina o carbacol, no proveen efectos a largo plazo y con frecuencia requieren la administración repetida en el ojo abierto. Los intentos previos para lograr el mantenimiento a largo plazo de niveles de fármaco efectivos, han empleado la tecnología de suministro de fármaco sostenida, usando administración sistémica o transdérmica o la colocación de un dispositivo de suministro de fármaco biodegradable externo al ojo. Dichos métodos se han utilizado principalmente para controlar la presión intraocular en pacientes con glaucoma. Sin embargo, antes de la presente invención, no se había encontrado ningún método que combina el suministro del fármaco midriático o miótico sostenido con el mantenimiento de la integridad estructural de la cámara anterior. La anestesia local ha sido el soporte de la cirugía ocular. Los agentes tópicos se han empleado para anestesiar la cornea y la conjuntiva y la anestesia infiltrativa se ha usado para crear anestesia sensorial y la aquinesia motora necesaria para la cirugía del ojo. Cuando se inyecta en el cono muscular, estos agentes anestesian los ganglios ciliares, los nervios aferentes y la innervación motora a los músculos extra-oculares. Sin embargo, la hemorragia retrobuibar, ocasionada por trauma muscular o vascular, es una complicación potencial de esta forma de anestesia que puede afectar el desempeño del procedimiento quirúrgico. Más raramente, la perforación del globo ocular, daño del nervio óptico y aún la pérdida visual total puede presentarse. Además, la absorción sistémica del anestésico puede ocasionar ataques aplopéjicos, problemas respiratorios y aún la muerte. Para evitar estas complicaciones potenciales, la anestesia de infiltración se ha llevado a cabo con inyecciones debajo del tendón, inyecciones subcunjuntivas e infiltración directa de uno o más músculos extra-oculares. Este enfoque, aunque un poco más molesto, ha reducido las complicaciones relacionadas con anestésicos potenciales, pero tiene sus propios riesgos, tales como quimiosis, hemorragia subconjuntiva o en la parte inferior del tendón y anestesia sensorial y motora incompleta, particularmente durante la manipulación del cuerpo ciliar y del iris. Con la llegada de la cirugía de cataratas extracapsular como un enfoque primario, ha evolucionado un conjunto diferente de requerimientos de anestesia. La necesidad de anestesia motora ha sido reducida, dado que los instrumentos utilizados durante el procedimiento quirúrgico pueden usarse para fijar el globo ocular. La necesidad de estructuras tirantes, cuya colocación puede ser dolorosa, ha sido eliminada virtualmente. Lo que sigue siendo requerimiento para evitar dolor, particularmente el inducido por la manipulación del iris. Los anestésicos dentro de la cámara que se colocan directamente en la cámara anterior se han utilizado en este contexto. El uso de anestésico dentro de la cámara, puede ser efectivo, pero puede requerir la instilación frecuente de anestésico, particularmente en el momento en que el cirujano está implicado en otros pasos y no puede agregar material adicional con severidad. Además, las soluciones anestésicas convencionales normalmente salen rápidamente del ojo, a través del sitio quirúrgico a través de canales de flujo normal hacia fuera y a través de las superficies del iris y cuerpo ciliar. Lo que podría ser conveniente es un sistema de liberación sostenida que mantiene ia presencia anestésica y reduce simultáneamente el efecto de cirugía en la colocación en la cámara y la pérdida inmediata a través de las rutas mencionadas antes. Lo que podría desearse además es un sistema de suministro de fármaco que logra la duración de liberación anestésica, una liberación más uniforme del anestésico con el tiempo y el control de presión osmótica asociado con el equilibrio formado entre los iones del anestésico y los iones que salen de los fluidos oculares. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que se pueden usar para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo y proveer la liberación sostenida de un agente miótico o midriático y/o un compuesto anestésico. En varias modalidades de la invención, las composiciones de la invención comprenden un polímero viscoelástico, en donde la liberación sostenida de un agente miótico, midriático y/o anestésico se media por interacciones iónicas. En modalidades adicionales de la invención, la liberación sostenida de un agente miótico, midriático y/o anestésico se media por microcápsulas o micelios de copolímero. En modalidades particulares, las composiciones de la invención se pueden usar para la liberación rápida de un agente miótico, midriático y/o anestésico sí como la liberación sostenida más lenta. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1. Clemente, 1978, en "Anatomy", Lea and Fibiger, Philadelphia, fig. 501. La FIGURA 2. Efecto de dilución de agentes mióticos o midriáticos en la cámara anterior del ojo ocasionada por el régimen de cambio normal de humor acuoso, en presencia o ausencia de complejo de polímero viscoelástico-fámarco. La Curva A representa el fármaco no unido = 0.0500 moles/litro en solución salina fisiológica; la Curva B representa el fármaco no unido = 0.025 moles/litro más complejo de polímero viscoelástico-fármaco = 0.0500 equivalentes/litro en solución salina fisiológica; y la Curva C representa el complejo de polímero viscoelást¡co = 0.100 equivalentes/litro en solución salina fisiológica. La FIGURA 3. Efecto de dilución de lidocaína de agente anestésico en la cámara anterior del ojo ocasionada por el régimen de cambio normal de humor acuoso, en presencia o ausencia de complejo de polímero viscoelástico-fámarco. La Curva A representa el fármaco no unido = 0.0085 moles/litro en solución salina fisiológica; la Curva B representa el fármaco no unido = 0.0049 moles/litro más complejo de polímero viscoelástico-fármaco = 0.150 equivalentes/litro en solución salina fisiológica; y la Curva C representa el complejo de polímero viscoelástico = 0.348 equivalentes/litro en solución salina fisiológica. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para claridad de presentación y no a manera de limitación, la descripción detallada de la invención se divide en las siguientes secciones: (1) polímeros viscoelásticos; (2) agentes mióticos; (3) agentes midriáticos; (4) agentes anestésicos; (5) composiciones de la invención; y (6) métodos para usar las composiciones de la invención. 5.1. POLÍMEROS VISCOELÁSTICOS La presente invención provee composiciones que comprenden polímeros viscoelásticos, incluyendo, pero no limitado a, la sal aniónica y las formas de ácidos libres de ácido hialurónico de polímeros viscoelásticos (hialuronato), sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, carboximetilcelulosa, sulfato de heparano, heparina, sulfato de queratano, carboximetilhidroxipropilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, sulfato de celulosa, fosfato de celulosa, carboximetilguar, carboximetilhidroxipropilguar, carboximetilhidroxietilguar, goma de xantano, goma de gelano, goma de welano, goma de ramsano, agarosa, alginatos, furcelarano, pectinas, goma arábica, goma de tragacanto, carrageninas, fosfatos de almidón, succinatos de almidón, glicoaminoglicanos, polisacáridos, polipéptidos, polisacáridos aniónicos, proteínas y polipéptidos aniónicos, poliacrilamida aniónica, poli-N-vinilpirrolidona aniónica, polidimetil acrilamida aniónica, polímeros y copolímeros de acrilamida, N-vinilpirrolidona, dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido máleico, vinil sulfato de sodio, ácido 2-acrilamido-2-metil-propansulfónico, ácido vinilfosfónico y ácido 2-metacriloiloxietilsulfónico. Los compuestos anteriores y sus formas de ácidos libres no ionizadas, pueden funcionar como polímeros ácido; en sus formas ionizadas, los compuestos pueden funcionar como aniones poliméricos. Los polímeros viscoelásticos de la invención varían en peso molecular de 50,000 a 8,000,000 daltons, dependiendo del polímero de elección, de los polímeros comercialmente disponibles que se han aprobado para uso oftálmico. Por ejemplo, un peso molecular promedio de 1,000,000 a 5,000,000 daltons se utiliza comúnmente para hialuronato de sodio, mientras que un peso molecular promedio mayor que 80,000 daltons normalmente se usa para hidroxipropilmetilcelulosa. Por ejemplo, un peso molecular comúnmente usado para hialuronato de sodio en cirugía oftalmológica es de 5,000,000 daltons. La concentración de polímero viscoelástico puede variar de 1 mg/ml a 60 mg/ml y preferiblemente de 5 mg /mi a 30 mg/ml. La viscosidad del polímero viscoelástico puede variar de 1000 centiestoques a 60,000 centiestoques y preferiblemente de 2,500 centiestoques a 5,500 centiestoques para hidroxipropilmetilcelulosa y de 20,000 'centiestoques a 40,000 centiestoques para hialuronato de sodio. Dichas viscosidades no solamente permiten la introducción del polímero en el ojo por inyección o extrusión, sino que también son lo suficientemente viscosas para permanecer dentro de la cámara anterior (es decir, que no se salen fácilmente), mantienen su integridad estructural y permiten la extracción fácil. Además, los polímeros viscoelásticos de la invención son solubles en agua y pueden eluirse con el tiempo. 5.2. AGENTES MIÓTICOS La presente invención provee composiciones que comprenden agentes mióticos incluyendo, pero no están limitadas a, pilocarpina, isopilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, clorhidrato de isopilocarpina, nitrato de isopilocarpina, carbacoi, fisostigmina, sulfato de fisostigmina, sulfito de fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato y cloruro de acetilcolina. Los agentes preferidos son miembros de la familia de pilocarpina e isopilocarpina de los compuestos. Los agentes mióticos de la invención se pueden usar en forma neutra o cargada, catiónica, dependiendo de la naturaleza del suministro de fármaco sostenido que será provista por la composición. De la lista anterior, los agentes que se consideran básicos incluyen: pilocarpina, isopilocarpina y fisostigmina; los agentes que se consideran hidrofóbicos incluyen: pilocarpina; isopiiocarpina y fisostigmina; y los agentes que se consideran catiónicas incluyen bromuro de demacario, yoduro de ecotiofato, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, carbacol, sulfato de fisostigmina, cloruro de acetilcolina y sulfito de fisoestigmina. 5.3. AGENTES MIDRIÁTICOS La presente invención provee composiciones que comprenden agentes midriáticos que incluyen, pero no limitado a, atropina, sulfato de atropina, clorhidrato de atropina, metilbromuro de atropina, metiinitrato de atropina, atropina hiperdúrica, N-óxido de atropina, fenilefrina, clorhidrato de fenilefrína, hidroxianfetamina, bromhidrato de hidroxianfetamina, clorhidrato de hidroxianfetamina, yoduro de hidroxianfetamina, ciclopentolato, clorhidrato de ciclopentolato, homatropina, bromohidrato de homatropina, clorhidrato de homatropina, metilbromuro de homatropina, escopolamina, bromohidrato de escopolamina, clorhidrato de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metiinitrato de escopolamina, N-óxido de escopolamina, bromohidrato de tropicamida y clorhidrato de tropicamida. Los agentes preferidos son miembros de la familia de atropina y familia de fenilefrina de los compuestos. Los agentes midriáticos de la invención se pueden usar en forma catiónica neutra o cargada, dependiendo de la naturaleza del suministro de fármaco sostenido que será provisto por la composición. De la lista anterior, los agentes que se consideran básicos incluyen: atropina, fenilefrina, hidroxianfetamina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina y tropicamida; los agentes que son hidrofóbicos incluyen atropina, fenilefrina, hidroxianfetamina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina y tropicamida; y los agentes que se consideran catiónicos incluyen sulfato de atropina, clorhidrato de atropina, metilbromuro de atropina, metiinitrato de atropina, atropina hiperdurica, N-óxido de atropina, clorhidrato de fenilefrina, yoduro de hidroxianfetamina, yoduro de hidroxianfetamina, bromohidrato de hidroxianfetamina, clorhidrato de ciclopentolato, bromohidrato de homatropina, clorhidrato de homatropina, metilbromuro de homatropina, bromohidrato de escopolamina, clorhidrato de homatropina, metilbromuro de homatropina, bromohidrato de escopolamina, clorhidrato de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metiinitrato de escopolamina, N-óxido de escopolamina, tropicamida y bromohidrato de tropicamida. 5.4. AGENTES ANESTÉSICOS La presente invención provee composiciones que comprenden agentes anestésicos que son de carga catiónica (sales de aminas catiónicas) o potencialmente de carga catiópica (grupos amino no cargados), dichos agentes comprendiendo, lidocaína, proparacaína, tetracaína, fenacaína, nepaina, lidocaína, cocaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, certicaína, ciciometicaína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, formcaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxetazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, pfilociana, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, tolilcaína, tricaína y trimecaína. Los agentes preferidos son lidocaína, proparacaína y tetracaína. Los agentes anestésicos de la invención se pueden usar en su forma no cargada neutra o su forma catiónica cargada, dependiendo del método de suministro de fármaco sostenido que será provisto por la composición. De la lista anterior, todos los compuestos neutros contienen grupos amino primarios, grupos amino secundarios y/o grupos amino terciarios, mientras que los grupos catiónicos cargados contienen sales de clorhidrato, sales de nitrato, sales de sulfato, sales de mesilato, sales de butirato, sales de acetato, sales de tartrato, sales de citrato o sales de fosfato de grupos amino mediante la protonación de los grupos amino primarios y secundarios o terciarios con los ácidos respectivos. Los agentes anestésicos am?no neutros incluyen lidocaína, tetracaína, proparacaína, nepaina, cocaína, fenancaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, certicaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, ortocalna, oxetazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, prilocaína, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, totilcaína, tricaína y trimecaína. Los agentes anestésicos catiónicos cargados se prepararan de lo anterior mediante ia protonación conocidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metilsulfónico, ácido butírico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico. 5.5. COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN La presente invención provee composiciones que proveen liberación sostenida de agentes mióticos, midriáticos y/o anestésicos, como se describió antes, en el cual la liberación del agente es mediada por (1) interacciones iónicas (incluyendo ácido-base); (2) microcápsulas; o (3) micelios de copolímero. Las composiciones también proveen un medio para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo. En un primer grupo de modalidades no limitantes, la presente invención provee composiciones en las cuales la liberación sostenida de agente miótico o midriático se logra a través de interacciones iónicas entre el agente y un polímero viscoelástico. En modalidades particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico aniónico y un agente miótico o midriático catiónico, en cuyo caso el agente catiónico de la composición, cuando se coloca en el ojo, puede ser liberado mediante el desplazamiento con iones de sodio o potasio endógenos, u otros cationes presentes en la naturaleza. En una modalidad específica, no limitante, el ácido de polímero viscoelástico aniónico puede ser hialuronato de sodio y el agente catiónico puede ser sulfato de atropina del agente midriático, en donde, en la preparación de la composición, el sulfato de sodio (y bisulfato) se remueven usando un exceso de sulfato de atropina en presencia de una cantidad menor de hialuronato de sodio seguido por diálisis. Este proceso puede repetirse varias veces para preparar una alta pureza de hialuronato de atropina. En otra modalidad específica, no limitante, el polímero viscoelástico aniónico puede ser sulfato de condroitina y el agente catiónico puede ser la pilocarpina de agente miótico, que puede combinarse haciendo interaccionar el sulfato de condroitina de sodio con clorhidrato de pilocarpina. En aún otra modalidad específica, no limitante, puede efectuarse una interacción de intercambio iónico entre hialuronato de sodio y clorhidrato de fenilefrina, dando hialuronato de fenilefrina. En un segundo grupo relacionado de modalidades no limitantes, la presente invención provee composiciones en las cuales la liberación sostenida del agente miótico o midriático se logra a través de interacción de ácido ionico-base entre el agente y un polímero viscoelástico. En modalidades particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico y un agente miótico o midriático básico, en cuyo caso la composición, cuando de coloca en el ambiente de pH aproximadamente neutro del ojo, proveerá una liberación relativamente lenta del agente miótico o midriático por el desplazamiento iónico del fármaco de cationes existentes. En una modalidad específica, no limitante, el ácido de polímero viscoelástico ácido puede ser ácido hialurónico y el agente básico puede ser la atropina del agente midriático. Cuando estos dos compuestos se combinan en la composición, se puede formar el hialuronato de atropina de sal polimérica. En otra modalidad específica, no limitante, el ácido hialurónico puede interactuar con la pilocarpina del fármaco miótico en agua a una temperatura que varía de 5 a 50°C (en donde la pilocarpina se protona por el poliácido y se vuelve una sal del polímero viscoelástico), seguido por diálisis o ultrafiltración para remover la pilocarpina sin reaccionar. La composición de hialuronato de pilocarpina resultante entonces, alternativamente, se puede esterilizar y se ajusta al pH y osmolaridad apropiados para usarse (por ejemplo, y no a manera de limitación, en donde la escala de pH está entre aproximadamente 6.8 y 7.8, preferiblemente entre 7.2 y 7.4, y la osmolaridad es 285 +_ 55 mOsm/kg. y preferiblemente entre 290 y 320 mOsm/kg.) o se puede recuperar secando a vacío o mediante la liofiiización. En aún otra modalidad específica, no limitante de la invención, el ácido hiaiurónico puede interactuar con la fenilefrina del agente midriático en solución acuosa, usando un exceso de fenilefrina, seguido por diálisis, dando hialuronato de fenilefrina. En un ejemplo limitante que se refiere a la liberación sostenida de un agente miótico o midriático de la cámara anterior del ojo, la Figura 2 describe tres condiciones representativas usando un volumen de humor acuoso de 320 microlitros y un régimen de cambio de humor acuoso de 1.5 microlitros por minuto (Schoenwald, 1993, "Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery" (Capítulo 10) en Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC PresSj Inc., Boca Ratón, F1.). Las unidades para el fármaco unido se dan en moles por litros y las unidades para polímeros viscoelásticos se dan en unidades de equivalente por litros, lo cual podría describir cualquier polímero viscoelástico con cualquier fármaco miótico o midriático. En la Figura 2, la curva A representa un fármaco no unido, por lo que la concentración inicial de 0.0500 moles/litro se disminuye a 0.0084 moles/litro después de 6 horas de dilución en el ojo, ocasionada por el régimen de cambio del humor acuoso. La curva B de la Figura 2 representa una combinación de fármaco no unido (polímero no viscoelástico presente) y fármaco acomplejado con iones (unido)-polímero viscoelástico. En esta curva el complejo de polímero viscoelástico-fármaco tiene una constante de unión cooperativa prevista de 5 x 10"2 (Hayakawa y otros, 1983, Macromolecules 1_6:1642). Este valor se determinó para carboximetilcelulosa (como un de polímero viscoelástico aniónico de modelo) con un catión hidrofílico de ion de dodeciltrimetilamonio. De la curva B se puede observar que, con una concentración inicial de fármaco no unido de 0.0500 moles por litros a 6 horas del cambio de humor acuoso, 0.0340 moles por litros de medicamento permanece en la cámara anterior. Esta concentración final es más de 4 veces mayor que la concentración final del fármaco no unido observado después de 6 horas. La curva C de la Figura 2 representa fármaco acomplejado con iones (unido)-polímero viscoelástico, en donde la concentración inicial de 0.100 equivalentes por litros (que produce una concentración inicial de equilibrio de 0.500 moles por litros de fármaco no unido) se reduce a 0.0354 moles por litros después de 6 horas de duración en el ojo, ocasionado por el cambio de humor acuoso. Esta concentración final es mas de 4 veces mayor que la concentración final del fármaco no unido y ligeramente mayor que la de la Curva B. En esta curva, el complejo de polímero viscoelástico-fármaco tiene una constante de unión de cooperación prevista de 5 x 10"2 (Hayakawa y otros, 1983, Macromolecules 16:1642). Por lo tanto, a partir de la Figura 2 se observa que dos condiciones de complejo de fármaco miótico o midriático acomplejado/polímero demuestra claramente el efecto de liberación sostenida de fármaco con el tiempo, comparado con el fármaco no unido, en la cámara anterior del ojo. En un tercer grupo de modalidades no limitantes, la presente invención provee composiciones que comprenden microcápsulas que son solubles o esponjables en medio acuoso preferiblemente son biodegradables, que por si mismas comprenden el agente miótico o midriático, en donde el agente puede eluirse a medida que la microcápsula se disuelva lentamente, se desintegra o se hincha. Típicamente, dichas microcápsulas convenientemente pueden ser más pequeñas que la longitud de onda de luz con el fin de evitar el barrido luminoso y la visión dañada. En este procedimiento el agente de elección se incorpora en la microcápsula durante la formación de la microcápsula. Debido a que la viscosidad de las microcápsulas es normalmente baja, se agrega un polímero viscoelástico para mantener la cámara anterior.

Las microcápsulas solubles pueden derivarse de polímeros inherentemente biodegradables, tales como poli-DL-láctido o poli-DL-láctido-co-glicólido, que está en forma seca, se pueden hacer en microcápsulas que contienen un agente apropiado (Clarke y otros 1994, Polymer Preprints 35(2):73). Alternativamente, las microcápsulas solubles pueden derivarse de los polímeros sensibles a pH, en donde un cambio en pH puede ocasionar expansión de la microcápsula, conduciendo a un sistema de suministro de fármaco de liberación sostenida. Un ejemplo de dicho polímero sensible a pH es ácido poli(L)-lisina-alt-tereftálico, el cual, a valores de pH mayores a 6, se expande (Makino y otros, 1994, Polymer Preprints 35_:54). Las microcápsulas biodegradables contienen que contienen agente miótico o midriático pueden prepararse usando polímeros, tales como poiiláctido o poliláctido-co-glicólido, que se descomponen después de un tiempo. En un cuarto grupo de modalidades no limitantes, la presente invención provee composiciones que comprenden micelios de copolímero soluble que comprenden un agente miótico o midriático, en donde los micelios comprende una porción hidrofílica y una hidrofóbica y el agente (en su forma no cargada) se absorbe en la porción hidrofóbica del micelo de copolímero (Arca y otros, 1994, Polymer Preprints 3_5:71). En equilibrio, un fármaco hidrofóbico, tal como fenilefrina, puede esperarse que resida tanto dentro como fuera del micelo de copolímero. Cuando la preparación se coloca en la cámara anterior del ojo. a medida que se remueven el agente exterior, el agente interior puede liberarse lentamente. Dichos micelios de copolímero preferiblemente pueden ser de carácter hidrofílico-hidrofóbico o hidrofílico-hidrofóbico-hidrofílico.

Preferiblemente, los bloques hidrofílicos se derivan de óxido de etileno y los bloques hidrofóbicos de óxido de propileno (copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno se venden bajo los nombres comerciales de Pluronic o Ploxamer). Las composiciones que comprenden micelios de copolímero pueden mezclarse con un polímero viscoelástico, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, con el fin de mantener la integridad estructural de la cámara anterior. La presente invención además provee composiciones que comprenden una pluralidad de agentes mióticos, midriáticos y/o anestésicos, en cualquier combinación. La cantidad de agente miótico o midriático presente en la composición puede ser la cantidad que produce el efecto terapéutico deseado; es decir el tamaño de pupila deseado durante el tiempo deseado. Dichas cantidades variarán entre los agentes, pero se determinaran fácilmente usando las relaciones de respuesta de dosis conocidas por el experto. La concentración de agente miótico o midriático puede variar de 0.001 mg/ml a 20 mg/ml, preferiblemente de 0.025 mg/ml a 10 mg/ml. Como un ejemplo específico, no limitante, en donde el fármaco miótico es cloruro de acetilcolina, se puede preparar una formulación de complejo de polímero/fármaco usando una solución de cloruro de acetilcolina con hialuronato de acetilcolina, en donde la concentración de acetilcolina puede ser de 10 mg/ml y la osmolaridad puede ajustarse a 305 mOsm/kg. con manitol. Como otro ejemplo específico, no limitante, en donde el agente miótico es clorhidrato de pilocarpina, una solución de complejo de polímero/fármaco puede prepararse usando una solución de clorhidrato de pilocarpina con hialuronato de pilocarpina, en donde la concentración de pilocarpina puede ser de 1 mg/ml y la osmolaridad puede ajustarse a 305 mOsm/kg. con manitol. Como aún otro ejemplo específico, no limitante, usando el sulfato de atropina del fármaco midriático, una solución de hialuronato de atropina que contiene sulfato de atropina puede prepararse cuando la concentración de atropina puede ser de 0.3 mg/ml y la osmolaridad puede ajustarse a 305 mOsm/kg. con manitol. Cada uno de los siguientes ejemplos en este párrafo, el fármaco catiónico puede mezclarse con el complejo de polímero-fármaco en agua estéril y la osmolaridad entonces puede ajustarse usando el manitol del agente neutro. La presente invención provee composiciones que proveen liberación sostenida de agentes anestésicos, como se describió antes, en los cuales la liberación del agente se media por interacciones iónicas entre el polímero viscoelástico y el fármaco anestésico. Las composiciones también proveen un medio para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo. En un quinto grupo de modalidades no limitantes, la presente invención provee composiciones en las cuales la liberación sostenida de agente anestésico se logra a través de interacciones iónicas entre el agente anestésico y el polímero viscoelástico. En modalidades particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico aniónico y un agente anestésico catiónico, en el cual el agente catiónico de la composición, cuando se coloca en el ojo, puede liberarse por el desplazamiento con iones de sodio y potasio endógenos, u otros cationes presentes en la naturaleza. En una modalidad específica, no limitante, el polímero viscoelástico aniónico puede ser hialuronato de sodio y el agente catiónico puede ser clorhidrato de lidocaína, en donde, en la preparación de la composición, el cloruro de sodio se remueve usando un exceso del clorhidrato de lidocaína en presencia de una cantidad menor de hiaiuronato de sodio, seguido por diálisis. Este proceso se puede repetir varias veces para preparar una alta pureza de complejo iónico de hialuronato de lidocaína. En otra modalidad específica, no limitante, el polímero viscoelástico aniónico puede ser sulfato de condroitina de sodio y el agente catiónico puede ser el clorhidrato de tetracaína anestésico, que puede combinarse haciendo interactuar sulfato de condroitina de sodio con clorhidrato de tetracaína, dando complejo iónico de sulfato de condroitina de tetracaína. En aún otra modalidad específica, no limitante, una interacción de intercambio iónico entre hialuronato de sodio y clorhidrato de proparacaína pueden efectuarse, dando el complejo iónico de hialuronato de proparacaína.

En un sexto grupo relacionado de modalidades no limitantes, la presente invención provee composiciones en las cuales la liberación sostenida de agentes anestésico se logra a través de interacciones de ácido-base iónicas entre el agente y el polímero viscoelástico. En modalidades particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico ácido (en su forma de ácido libre) y un agente anestésico básico (en su forma amino neutra), en cuyo caso la composición, cuando se coloca en el ojo, proveerá una liberación relativamente lenta del agente anestésico por desplazamiento iónico del fármaco de los cationes existentes. En una modalidad específica, no limitante, el ácido de polímero viscoelástico ácido puede ser ácido hialurónico y el agente básico puede ser el agente anestésico neutro, lidocaína. Cuando se combinan estos dos compuestos mediante una interacción de ácido base en la composición, se puede forma el hialuronato de lidocaína del complejo poliméríco. En otra modalidad específica, no limitante, el ácido hialurónico puede hacerse interactuar con el agente anestésico básico, proparacaína en agua a una temperatura que varia de 5 a 50°C (en donde ia proparacaína se protona mediante el poliácido y se vuelve una sal del polímero viscoelástico), seguido por diálisis, filtración o ultrafiltración para remover Lidocaína sin reaccionar. La composición de hiaiuronato de lidocaína resultante entonces, alternativamente, se puede esterilizar y ajustar al pH apropiado y ia osmolaridad para usarse (por ejemplo y no a manera de limitación, en donde la escala de pH está entre aproximadamente 6.8 y 7.8. preferiblemente entre 7.2 y 7.4 y la osmolaridad es 284 +_ 55 mOsm/kg. y preferiblemente entre 290 y 320 mOsm/kg.), o se puede recuperar del secado bajo vacío o mediante liofilización. En aún otra modalidad específica, no limitante de la invención, el ácido hialurónico puede hacerse interactuar con el agente anestésico, proparacaína, en solución acosa, usando un exceso de proparacaína, seguido por filtración y diálisis, dando el complejo de polímero iónico, hialuronato de proparacaína. En un ejemplo no limitante que se refiere a la liberación sostenida del agente anestésico, la Figura 3 describe tres condiciones representativas usando un régimen de cambio de humo acuoso de 1.5 microlitros por minuto (Schoenwald, 1993, "Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery" (capitulo 10) en Biopharmaceuticals of Ocular Druq Delivery, CRC Press, Inc., Boca Ratón FL). Las unidades para el anestésico se dan en moles por litros y las unidades de polímeros viscoelásticos se dan en unidades de equivalentes por litros, lo cual podría describir combinaciones de cualquier polímero viscoelástico con cualquier fármaco anestésico. La concentración inicial de anestésico, utilizando lidocaína como un ejemplo, es 0.0085 moles/litros. Se ha reportado que la lidocaína se une al plasma a concentraciones entre 1 y 4 µg/ml con 60-80% de lidocaína unida a proteína (ASTRA Pharmaceutical Co. Product information sheet, Xylocaine (clorhidrato de lidocaína). Suponiendo que está unión es iónica de naturaleza entre los grupos de lidocaína catiónicos y aniónicos en el plasma, la constante de equilibrio calculada podría ser 0.433 para unir la lidocaína a un polímero aniónico. En la Figura 3, la curva A representa anestésico no unido, por lo que la concentración inicial de 0.00850 moles/litro se disminuye a 0.00143 moles/litro después de 6 horas de dilución en la cámara anterior del ojo (con un volumen total de 0.8 mi), ocasionada por el régimen de cambio de humor acuosos. Esto es una disminución en concentración de lidocaína de 83%. La Curva B de la Figura 3 representa una combinación de lidocaína no unida (no está presente el polímero viscoelástíco) y complejo anestésico acomplejado con iones (unido)-polímero viscoelástico. En esta curva, el complejo de anestésico-polímero viscoelástico tiene una constante de equilibrio calculada de 0.433. De la curva B se puede observar que, con una concentración inicial de anestésico no unido de 0.0490 moles/litro y una concentración de anestésico unido de 0.150 equivalentes/litro (que produce una concentración inicial de 0.00850 moles/litro de lidocaína no unida), a 6 horas de cambio acuoso, 0.00512 moles/litro de lidocaína permanece en la cámara anterior. Esto es una disminución en la concentración de lidocaína de 40%. Sin embargo, esta concentración final es mayor a 3.6 veces más que la concentración final de fármaco no unido observado después de 6 horas. La Curva C de la Figura 3 representa el anestésico acomplejado con iones (unido)-polímero viscoelástico usando una constante de equilibrio de 0.433, en donde la concentración inicial de 0.348 equivalentes/litro (que produce una concentración inicial de 0.0085 moles/litro de lidocaína no unida)se reduce 0.00621 moles/litro de lidocaína después de 6 horas de duración en el ojo, ocasionado por el cambio de humor acuoso. La concentración final representa una reducción modesta en la concentración de lidocaína de 27% de su concentración inicial. Adicionalmente, ia concentración de lidocaína final del complejo de. anestésico-polímero es mayor a 4.3 veces más que la concentración final del anestésico no unido y aproximadamente 17% mayor que el anestésico no unido en presencia del complejo de anestésico-polímero (curva B). Por lo tanto, a partir de la Figura 3 se puede observar que dos condiciones de anestésicos no acomplejados con el polímero viscoelástico demuestran claramente el efecto de liberación sostenida de anestésico con el tiempo, comparado con anestésico no unido, en la cámara anterior del ojo. La presente invención además provee composiciones que comprenden una pluralidad de agentes anestésicos y/o una pluralidad de polímeros viscoelásticos. La cantidad de agente anestésico presente en la composición puede ser la misma cantidad que produce el efecto terapéutico deseado; es decir, el nivel deseado de anestesia. Dichas cantidades variarán entre agentes, pero se determinarán fácilmente usando la relación de dosis-respuesta conocida por los artesanos expertos. La concentración de agente anestésico puede variar de 1 mg/ml a 50 mg/ml y preferiblemente de 5 mg/ml a 20 mg/ml. Como un ejemplo específico, no limitante, en donde el anestésico es clorhidrato de lidocaína, una formulación de complejo de anestésico-polímero puede prepararse usando una solución de clorhidrato de lidocaína con hialuronato de lidocaína, en donde la concentración de lidocaína puede ser de 20 mg/ml y la osmolaridad puede ajustarse a 305 mOsm/kg. por manitol. Como aún otro ejemplo específico, no limitante, usando el clorhidrato de tetracaína del agente anestésico, se puede preparar una formulación de complejo de anestésico-polímero usando una solución de hialuronato de tetracaína que contiene clorhidrato de tetracaína, en donde la concentración de tetracaína puede ser de 5-20 mg/ml y la osmolaridad puede ajustarse a 305 mOsm/kg. por manitol. Como aún otro ejemplo específico, no limitante, usando la proparacaína de agente anestésico, se puede preparar una solución de hialuronato de proparacaína que contiene clorhidrato de proparacaína en donde la concentración de proparacaína puede ser de 5-20 mg/ml y la osmolaridad puede ajustarse a 305 mOsm/kg. por manitol. En cada uno de los ejemplos anteriores en este párrafo, el agente anestésico catiónico puede mezclarse con el complejo de fármaco de polímero-anestésico en agua estéril y la osmolaridad puede ajustarse usando el agente neutro, manitol. En aún otro ejemplo específico adicional, no limitante, el complejo de anestésico-polímero mezclarse con solución de polímero viscoelástico adicional y la osmolaridad puede ajustarse usando el agente neutro, manitol.

La presente invención además provee composiciones que proveen liberación sostenida de agentes anestésicos en combinación con agentes mióticos o midriáticos. Especialmente, la presente invención comprende un complejo de fármacos de polímero viscoelástico-anestésico-miótico y un complejo de fármaco de polímero viscoelástico-anestésico, midriático en el cual la liberación de los agentes anestésicos y los fármacos se media por interacciones iónicas entre el polímero viscoelástico y los agentes anestésicos y los agentes mióticos o midriáticos. Dichas composiciones también proveen medios para mantener la integridad estructural de la cámara anterior en el ojo. Debido a que es importante, durante la cirugía oftalmológica, mantener la osmolaridad de la cámara anterior del ojo, las composiciones de la invención preferiblemente exhiben una osmolaridad de manera que su introducción en el ojo no puede alterar perjudicialmente la osmolaridad de la cámara anterior. La osmolaridad de los contenidos naturales de la cámara anterior se ha reportado que es 301-305 mOsm/kg. (Geigy Scientific Tables, Volumen 1, Ed. C. Lentner, Eighth Edition, 1981, Balse Switzerland). La osmolaridad de complejo de iones de fármaco de polímero viscoelástico podría mantenerse en exceso de fármaco en su forma de sal (por ejemplo, una solución de 3.0% de cloruro de fenilefrina es isotónica en comparación con un porcentaje en peso de 0.9 de una solución de NaCI), o mediante una solución de, o en combinación con, un agente neutro, tal como glicerina (en donde una solución de 2.6 por ciento en peso es isotónica en relación con una solución de NaCI de 0.9 por ciento en peso) o manitol (en donde una solución de 5.07% es isotónica en relación con una solución de NaCI de 0.9 por ciento en peso). Si se usan soluciones isotónicas tradicionales, que pueden contener iones de sodio, iones de potasio y iones de calcio, etc., dichos iones pueden desplazar prematuramente el fármaco acomplejado con iones, liberándolo en solución y un exceso de fármaco catiónico puede requerirse que sea agregado con el fin de volver a ajustar el equilibrio de polímero-fármaco. En modalidades preferidas de la invención, la osmolaridad de las composiciones puede estar entre aproximadamente 280 y 340 mOsm/kg., y preferiblemente entre aproximadamente 380-340 mOsm/kg. Con el fin de mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo, las composiciones de la invención pueden se suficientemente viscosas de manera que eviten que la cámara se colapse durante la manipulación quirúrgica. Sin embargo, las composiciones, también podrían ser lo suficientemente fluibles para permitir su introducción en la cámara anterior por inyección o extrusión, así como su remoción (por ejemplo, mediante irrigación) al terminar el procedimiento quirúrgico. Consecuentemente, la viscosidad de una composición de acuerdo con la invención está entre 1,000 y 60,000 centiestoques y preferiblemente entre 2,500 y 40,000 centiestoques. En donde los polímeros viscoelásticos se usan, las concentraciones de polímero viscoelástico preferiblemente están entre aproximadamente 10 mg/ml y 30 mg/ml en solución acuosa (preferiblemente isotónica). 5.6 MÉTODOS PARA USAR COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la invención son particularmente útiles cuando se emplean durante una variedad de procedimientos quirúrgicos oftalmológicos, tales como los procedimientos llevados a cabo convenientemente mientras se dilatan las pupilas, incluyendo cirugía intracapsular y extracapsular y procedimientos fistulizantes y procedimientos llevados a cabo convenientemente mientras que la pupila es miótica, incluyendo la cirugía de segmentos anteriores, tales como separación quirúrgica de adhesiones vitreo/corneales, separación de adhesiones iris/cornéales y la colocación de implantes refractivos facicos e implantes afacicos secundarios. Por ejemplo, y no a manera de limitación, las composiciones que comprenden un agente midriático, de acuerdo con la invención, se pueden usar en cirugía de cataratas extracapsular normal llevada a cabo bajo anestesia tópica o retrobulbar. Se deberá observar que la anestesia retrobulbar tiende a hacer al iris algo más sensible a las gotas de dilatación o construcción (Ley de Starling). La composición midriático de la invención entonces puede inyectarse en la cámara anterior antes y/o después de una capsulotomía apropiada, la irrigación, aspiración, expresión o facoemulsificación de cataratas entonces puede llevarse a cabo. El implante puede ser insertado entonces, y el material viscoso midriático residual puede irrigarse del ojo. En dichos procedimientos, la composición de la invención puede ayudar a la extracción del cristalino y la colocación de implantes. En otro ejemplo no limitante, las composiciones mióticas de acuerdo con la invención se pueden usar en procedimientos de colocación de implantes refractivos miópicos normales. Después de que se lleva a cabo una paracentesis, la composición miótica puede inyectarse en la cámara anterior. Entonces, puede realizarse una incisión de entrada, el implante puede colocarse, la herida puede suturarse y la composición miótica viscosa puede irrigarse desde el ojo. El uso de las composiciones de la invención ofrecen un número de ventajas. Primero, la presente invención provee una composición que simultáneamente provee actividades tanto mecánicas como farmacéuticas útiles en la cirugía oftalmológica. Segundo, las composiciones de la invención se pueden usar para satisfacer una necesidad de sensación larga para medios que proveen liberación sostenida de agentes mióticos o midriáticos durante la cirugía. Tercero, las composiciones de la invención puede evitar o reducir una elevación en la presión infraocular que puede asociarse con el uso de una solución viscoelástica que no comprende un agente miótico. Cuarto, el uso de composiciones de la invención se pueden usar para evitar las sinequías posterior o anterior manteniendo las pupilas dilatadas durante la fase post-operativa inmediata. Además, durante la cirugía convencional, con pérdida de la cámara e hipotonía hay pérdida de tono y función de iris. Debido a que las composiciones viscosas de la invención mantienen la cámara y algún grado de presión intraocular y están en contacto con el iris durante un tiempo prolongado, se establece un efecto de reserva de manera que se logra concurrentemente el mantenimiento de la cámara, mejoramiento de tono y respuesta del iris y el suministro del fármaco. Además, particularmente cuando se desea la micosis, el efecto a largo plazo de los mióticos puede frenar el potencial de elevación de presión del viscoelástico. En una modalidad no limitante adicional, el anestésico de polímero viscoelástico que comprende composiciones de la invención son particularmente útiles cuando se emplean en cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma y otros procedimientos infraoculares. Por ejemplo, se emplea anestesia tópica para anestesiar la superficie de la cornea y conjuntiva. Se lleva a cabo entonces una paracentesis para permitir el drenaje lento de la cámara anterior que se reemplaza por la combinación de complejo de polímero viscoelástico-anestésico a través dei sitio de paracentesis. La cámara se profundiza al nivel deseado y se inicia el procedimiento quirúrgico. Las diferentes publicaciones citadas en la presente se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición para uso en la cámara en cirugía oftalmológica que comprende un polímero viscoelástico y una cantidad efectiva de un agente anestésica.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es ácido y el agente anestésico es básico.
3. 3. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es aniónico y el agente anestésico es catiónico.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico y el agente anestésico forman un complejo de polímero viscoelástico-anestésico.
5. 5. Una composición para uso en la cirugía oftalmológica que comprende un polímero viscoelástico, un agente anestésico y un fármaco, en donde el polímero viscoelástico, el agente anestésico y el fármaco forman un complejo de polímero viscoelástico-anestésico-fármaco, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de agentes mióticos y midriáticos.
6. 6. La composición de la reivindicación 5, en donde los agentes mióticos y midriáticos se seleccionan del grupo que consiste de atropina, pilocarpina, fenilefrina, isopilocarpina, acetilcolina, sulfato de atropina, clorhidrato de piiocarpina, clorhidrato de fenilefrina, cloruro de acetilcolina, clorhidrato de pilocarpina y clorhidrato de isopilocarpina.
7. 7. La composición de la reivindicación 1, en donde e| polímero viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de uno o más de ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, carboximetilcelulosa, sulfato de heparano, heparina, sulfato de queratano, carboximetilhidroxietilcelulosa, sulfato de celulosa, fosfato de celulosa, carboximetilguar, carboximetilhidroxipropilguar, goma de xantano, goma de gelano, goma de gelano, goma de ramsano, agarosa, alginatos, furcelarano, pectinas, goma arábiga, goma de tragacanto, carrageninas, fosfatos de almidón, succinatos de almidón, glicoaminoglicanos, polisacaridos, polipéptidos y polímeros y copolímeros de acrilamida, N-vinilpirrolidona, dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, ácido vinilsulfónico, ácido estirenocarboxílico, ácido 2-acr¡lamido-2-metilpropanosulfónico, ácido vinilfosfónico y ácido 2-metacriloiloxietilsulfónico.
8. 8. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de uno o más de ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, carboximetilcelulosa, sulfato de heparano, heparina, sulfato de queratano, carboximetilhidroxietilcelulosa, sulfato de celulosa, fosfato de celulosa, carboximetilguar, carboximetilhidroxipropilguar, goma de xantano, goma de gelano, goma de welano, goma de ramsano, agarosa, alginatos, fucerlarano, pectinas, goma arábiga, goma de tragacanto, carrageninas, fosfatos de almidón, succinatos de almidón, glicoaminoglicanos, polisacaridos, polipéptidos y polímeros y copolímeros de acrilamida, N-vinilpirrolidona, dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, ácido vinilsulfónico, ácido esternocarboxílico, ácido 2-acrilam¡do-2-metilpropanosulfónico, ácido vinilfosfónico y ácido 2-metacriloiloxietilsulfónico.
9. 9. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero anestésico se selecciona del grupo que consiste de lidocaína, proparacaína, tetracaína, fenacaína, nepaina, cocaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, carticaína, ciclometilcaína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, formacaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, mepr?icaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxetazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, pirilocaína, procaína, propanocaína, propiopocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, tolilcaína, tricaína y trimecaína.
10. 10. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero anestésico se selecciona del grupo que consiste de lidocaína, proparacaína, tetracaína, fenacaína, nepaina, cocaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, carticaína, ciclometilcaína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, formacaína, exilcaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, oxatazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, pirilocaína, procaína, propanocaína,, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, toliicaína, tricaína y trimecaína
11. 11. La composición de la reivindicación 1, en donde e! polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es lidocaína.
12. 12. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es lidocaína.
13. 13. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoeiástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es tetracaína.
14. 14. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es tetracaína.
15. 15. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es proparacaína.
16. 16. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es proparacaína.
17. 17. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es fenacaína.
18. 18. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es fenacaína.
19. 19. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es cocaína.
20. 20. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es cocaína.
21. 21. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es nepaina.
22. 22. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es ácido hialurónico y el agente anestésico es nepaina.
23. 23. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de lidocaína.
24. 24. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de lidocaína.
25. 25. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de proparacaína.
26. 26. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de proparacaína.
27. 27. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de fenacaína.
28. 28. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de fenacaína.
29. 29. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de cocaína.
30. 30. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de cocaína.
31. 31. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de nepaina.
32. 32. La composición de la reivindicación 1, en donde el polímero viscoelástico es hialuronato de sodio y el agente anestésico es clorhidrato de nepaina.
33. 33. La composición de la reivindicación 5, en donde el complejo se selecciona del grupo que consiste de atropina-lidocaína-hiaiuronato, atropina-proparacaína-hialuronato, atro pina-tetra caína-hialuronato, atropina-fenacaína-hialuronato, atropina-cocaína-hialuronato, atropina-nepaina-hialuronato, atropina-lidocaína-sulfato de condroitina, atropina-proparacaína-sulfato de condroitina, atropina-tetracaína-sulfato de condroitina, atropina-fenacaína-condroitina y atropina-nepaina-sufalto de condroitina.
34. 34. La composición de la reivindicación 5, en donde el complejo se selecciona del grupo que consiste de acetilcolina-lidocaína-hialuronato, aceti I colina-proparacaína-hialuro nato, aceticolina-tetracaína-hialuronato, acetilcolina-fenacaína-hialuronato, acetilcolina-cocaína-hialuronato, a ce til colina-fe na caí na-hialuronato, acetilco lina- cocaína-hialuro nato, acetilcolina-nepaina-hialuronato, acetilcolina-lidocaína-sulfato de condroitina, acetilcolina-proparacaína-sulfato de condroitina, acetilcolina-tetracaína-sulfato de condroitina, acetilcolina-fenacaína-sulfato de condroitina y acetilcolina-nepaina-sulfato de condroitina.
35. 35. La composición de la reivindicación 5, en donde el complejo se selecciona del grupo que consiste de pílocarpina-lidocaína-hialuronato, pilocarpina-proparacaína-hialuronato, pilocarpina-tetracaína-hialuronato, pilocarpina-hialuronato de fenacaína, pilo carpina-cocaína-hialuro nato, pilocarpina-nepaina-hialuronato, pilocarpina-lidocaína-sulfato de condroitina, pilocarpina-proparacaína-sulfato de condroitina, pilocarpina-tetracaína-sulfato de condroitina, pilocarpina-fenacaína-sulfato de condroitina y pilocarpipa-nepaina-sufalto de condroitina.
36. 36. Un método para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo durante cirugía mientras que se provee concurrentemente anestesia, comprendiendo administrar un polímero viscoelástico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anestésico que será administrado a un sujeto que necesita del. mismo.