JP2024532843A

JP2024532843A - Ｊａｋ阻害剤、その塩または結晶形を含有する局部用外用製剤、ならびにその製造方法および使用

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Publication number: JP2024532843A
Application number: JP2024509528A
Authority: JP
Inventors: シェン，メイユェ; ム，リウェイ; ユ，チンチン; ヘ，ユジュン; ス，チォン; ガオ，ペン; ワン，ツェン; ワン，デガン
Original assignee: Zhuhai United Laboratories Co Ltd
Current assignee: Zhuhai United Laboratories Co Ltd
Priority date: 2021-08-19
Filing date: 2022-08-18
Publication date: 2024-09-10
Also published as: EP4389114A1; CN117750939A; AU2022330231A1; WO2023020567A1; CA3229388A1

Abstract

本出願は、医薬製剤の分野に関し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物およびそれらの異性体もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらの結晶形、ならびに局部用外用製剤、ならびに皮膚疾患におけるそれらの用途に関する。具体的には、本出願は、化合物（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－２－ニトロスピロ［３．５］ノナ－７－イル）－［１，２，４－トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミドおよびその異性体もしくは薬学的に許容される塩、または結晶形の局部用外用製剤、ならびに皮膚疾患におけるそれらの用途に関する。好ましい皮膚疾患には、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、エリテマトーデス、円形脱毛、湿疹、接触性皮膚炎、じんましん、汗疱、皮膚筋炎、強皮症、ざ瘡および脂漏性皮膚炎が含まれる。

Description

本出願は、医薬製剤の分野に属し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、およびその異性体または薬学的に許容される塩または結晶形の局部用外用製剤、ならびに皮膚疾患におけるその使用に関する。

近年では、ＪＡＫキナーゼ阻害剤は、皮膚疾患を処置するための新しい標的になっている。ＪＡＫキナーゼは、４つのファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる、細胞内の非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。それらのうち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、ヒト身体の様々な組織および細胞において発現する一方、ＪＡＫ３は、様々な造血組織細胞において主に発現する。ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害することによって、細胞増殖、分化、アポトーシスおよび免疫調節などの多数の重要な生物学的過程に関与している。ＪＡＫ阻害剤は、明確な治療作用および比較的副作用が少ないという利点を有しており、局部用外用製剤は、皮膚に関連する疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、エリテマトーデス、円形脱毛など）を処置するために使用することができる。局部的な外用投与はさらに、副作用を低減する、安全性を改善する、および一層速やかに症状を軽減する、および／または疾患の潜在的原因を解決する。局部薬物製剤は、この分野における著しい進歩である。

ＷＯ２０２０／０３８４５７は、式Ｉ：

の一般式を満たす、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物およびそれらの異性体または薬学的に許容される塩である、一連のＪＡＫキナーゼ阻害剤を開示している。

顕著なＪＡＫキナーゼ阻害活性および高い選択性を有する低分子ＪＡＫキナーゼ阻害剤であることが知られているが、ＪＡＫキナーゼ阻害剤の局部用外用製剤および皮膚疾患へのその治療作用は、未だ開示されていない。

それらのなかで、これらの化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－２－ニトロスピロ［３，５］ノナ－７－イル）－［１，２，４－トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミドという化学名を有する、式ＩＩ中に示されている化合物を含む。

ＷＯ２０２０／０３８４５７

したがって、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、エリテマトーデス、円形脱毛、アレルギー性湿疹、接触性皮膚炎、じんましん、汗疱、皮膚筋炎、強皮症、ざ瘡、脂漏性皮膚炎などの皮膚疾患のための上述の低分子化合物の局部用外用製剤の有効性および安全性を発見すること、ならびに安定な製造方法および品質を伴う、局部的に施用される製剤を開発するためのさらなる研究が必要とされている。

本発明の目的は、安全かつ有効な局部用外用製剤を提供することであり、外用製剤の製造法は、単純であり、品質は、安定しており、工業的な大規模での生産に好適である。

本発明は、ＪＡＫ阻害剤、マトリックスおよび添加剤を含む、ＪＡＫ阻害剤を含有する局部用外用製剤を提供し、ＪＡＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、薬学的に許容されるその塩、またはその結晶形Ａを含む。

（式中、
Ｅ_１およびＥ_２は、それぞれ、単結合、－ＣＨ_２－または－（ＣＨ_２）_２－から独立して選択され、
Ｌ_１は、単結合、－（ＣＨ_２）_ｇ－、－ｃ（＝Ｏ）－または－ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｈ－から選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｇは、１、２または３であり、
ｈは、１、２または３であり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルから選択され、Ｃ_１～６アルキルおよび３～６員のシクロアルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ａによって場合により置換されており、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ｂによって場合により置換されており、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ｃによって場合により置換されており、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ｄによって場合により置換されており、
Ｒ_ａはそれぞれ、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲによって場合により置換されており、
Ｒ_ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択され、
Ｒ_ｃはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択され、
Ｒ_ｄはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択され、
Ｒはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される）。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_ａはそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮから独立して選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルキルまたは３～５員のシクロアルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキルおよび３～５員のシクロアルキルは、１つ、２つまたは３つのＲａによって場合により置換されている。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_３

から選択され、ＣＨ_３

は、１つ、２つまたは３つのＲａによって場合により置換されている。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２

から選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される。

本出願では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｌ_１は、単結合、－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）－から選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、構造単位

から選択される。

から選択される。

から選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩は、

から選択される。
（式中、
Ｌ_１は、請求項１または９に定義されており、
Ｒ_１は、請求項１～５に定義されており、
Ｒ_２は、請求項１または６に定義されており、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１または７に定義されており、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１または８に定義されている）

から選択される。
（式中、
Ｌ_１は、請求項１または９に定義されており、
Ｒ_ａは、請求項１または２に定義されており、
Ｒ_２は、請求項１または６に定義されており、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１または７に定義されており、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１または８に定義されている）

本発明では、実施形態の１つとして、ＪＡＫ阻害剤は、以下の化合物、それらの異性体または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。

から選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、式（ＩＩ）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩が挙げられる。

本はつめいでは、実施形態の１つとして、式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩が挙げられる。

本発明では、実施形態の１つとして、式（ＩＶ）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩が挙げられる。

本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｖ）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩が挙げられる。

本発明では、実施形態の１つとして、式（ＶＩ）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩が挙げられる。

本発明では、実施形態の１つとして、外用製剤は、本出願に開示されている、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物のうちの１つを含む。

本発明では、実施形態の１つとして、局部用外用製剤は、１種または複数の薬学的に許容されるマトリックスを含む。

本発明では、実施形態の１つとして、局部用外用調製剤は、１種または複数の添加剤を含む。

本発明では、実施形態の１つとして、局部用外用製剤は、１種または複数のマトリックスおよび１種または複数の添加剤を含む。

本発明では、実施形態の１つとして、マトリックスは、油溶性マトリックスまたは水溶性マトリックスから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、水溶性マトリックスは、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、セルロース誘導体または２種以上のそれらの組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、油溶性マトリックスは、油性物質、炭化水素、脂質、合成（半合成）油性物質またはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、油性物質は、ブタの脂肪、羊の脂肪、ウシの脂肪、ゴマ油、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、ピーナッツ油、オリーブ油、植物油、水素化植物油またはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、炭化水素は、白色ワセリン（白色ヴァセリンとも呼ばれる）、黄色ワセリン（黄色ヴァセリンとも呼ばれる）、流動パラフィン（鉱物油（ｍｉｎｅｒａｌｏｉｌ）または鉱物油（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍｌｉｑｕｉｄｕｍ）とも呼ばれる）、白蝋（白色ビーワックスまたはミツロウとも呼ばれる）、パラフィン、微結晶性パラフィン、微細ワックス、サゾールパラフィンまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、脂質は、ラノリン、ビーワックス、クジラのワックスまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、合成（半合成）油性物質は、スクワラン、ラノリン誘導体、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、水素化ラノリン、シリコーン、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オクタデカノール、セタノール、ステアラノールまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、添加物は、１種または複数の抗酸化剤、保存剤、保湿剤、可溶化剤またはそれらの２種以上の組合せを含む。

本発明では、実施形態の１つとして、抗酸化剤は、水溶性抗酸化剤、油溶性抗酸化剤、金属イオン錯化剤またはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、水溶性抗酸化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、システイン、メチオニンまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、油溶性抗酸化剤は、ｔｅｒｔ－ブチルｐ－ヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＥまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、金属イオン錯体抗酸化剤は、エデト酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、酒石酸またはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施スキームの１つとして、保存剤は、トリクロロ－ｔｅｒｔ－ブタノール、安息香酸、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ヒドロキシベンジルメチルエステル、ヒドロキシフェニルエチルエステル、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウムまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、湿潤剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはそれらの２種以上の組合せなどのポリオールから選択される。

本発明では、実施形態の１つとして、可溶化剤は、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉａｔｅ）モノグリセリル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはそれらの２種以上の組合せから選択される。

本発明は、ＪＡＫ阻害剤、１種または複数のマトリックス、１種または複数の添加剤を含む局部用外用製剤を提供し、ＪＡＫ阻害剤は、構造式（ＩＩ）、構造式（ＩＩＩ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）または構造式（ＶＩ）の化合物、およびその異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその結晶形の１つである。

本発明によって提供される局部用外用製剤では、ＪＡＫ阻害剤の含有率は、局部用外用製剤の総重量の、０．０１％～１０％、好ましくは０．０２％～９％、さらに好ましくは０．０３％～８％、さらに好ましくは０．０４％～７％、最も好ましくは０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１２５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％１．７％、１．８％、１．９％、２％、２．２５％、２．５％、２．８％、３％、３．２％、３．５％、３．６％、３．８％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％である。

本発明によって提供される局部用外用調製剤では、マトリックスは、以下に限定されないが、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、セルロース誘導体、白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィン、白蝋、パラフィン、微細ワックス、ベヘン酸グリセリル、微結晶性パラフィン、サゾールパラフィン、オクタデカノール、ステアリン酸、ブタの脂肪、ラノリン、獣脂、ゴマ油、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、ピーナッツ油、オリーブ油、植物油、水素化植物油、ラノリン、ビーワックス、クジラのワックス、スクワラン、ラノリンの誘導体、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、水素化ラノリン、シリコーン、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オクタデカノール、セチルアルコール、ステアリン酸アルコールなどを含むことができる。本発明の好ましい実施形態では、基剤は、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィン、白蝋、パラフィン、微細ワックス、ベヘン酸グリセリル、微結晶性パラフィン、サゾールパラフィン、オクタデカノール、ステアリン酸、羊毛脂、ビーワックス、クジラのワックス、スクワラン、オクタデカノールまたはステアリン酸アルコールのうちの１つまたは複数から選択される。

本発明によって提供される局部用外用製剤では、添加剤は、以下に限定されないが、１種または複数の亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、システイン、メチオニン、モノグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－ヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、エデト酸（ｅｄｅｌｉｃａｃｉｄ）（ＥＤＴＡ）、クエン酸、酒石酸、トリクロロｔｅｒｔブタノール、安息香酸、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ヒドロキシフェニルメチルエステル、ヒドロキシフェニルエチルエステル、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールなど）を含むことができる。

本発明では、実施形態の１つとして、白色ワセリンの含有率は、外用製剤の総重量の、４５％～９６％、好ましくは５０％～９５％、より好ましくは５３％～９４％、さらに好ましくは５５％～９３％、さらに好ましくは５６％～９２％、最も好ましくは５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８０．５％、８１％、８１．５％８２％、８２．５％、８３％、８３．５％、８４％、８４．５％、８５％、８５．５％、８６％、８６．５％、８７％、８７．５％、８８％、８８．５％、８９％、８９．５％、９０％、９０．２５％、９０．３％、９０．３５％、９０．４％、９０．４５％、９０．４６％、９０．４８％、９０．５％、９０．６％、９０．７％、９０．８％、９０．８５％、９０．９％、９１％、９１．２５％、９１．４５％または９１．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、白蝋の含有率は、局部用外用製剤の総重量の、０．５％～１０％、好ましくは１％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは３％～６％、より好ましくは４％～５％、最も好ましくは４．０１％、４．０２％、４．０４％、４．０６％、４．０８％、４．１％、４．１２％、４．１４％、４．１４％、４．１６％、４．１８％、４．２％、４．２２％、４．２４％、４．２６％、４．２８％、４．３％、４．３２％、４．３４％、４．３６％、４．３８％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％または４．９５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、流動パラフィンの含有率は、局部用外用製剤の総重量の、０．２％～５０％、好ましくは１％～４０％、より好ましくは１．５％～３０％、さらに好ましくは２％～２０％、より好ましくは２．５％～１５％、最も好ましくは３％、３．５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、５％、５．０２％、５．０４％、５．０５％、５．１％、５．１５％、５．２％、５．２５％、５．３％５．３５％、５．４％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％または１４．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、パラフィンの含有率は、外用製剤の総重量の、１％～８％、好ましくは２％～７％、最も好ましくは３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、サゾールパラフィンの含有率は、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、より好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、微結晶性パラフィンの含有率は、局部用外用製剤の総重量の、２％～５０％、好ましくは４％～４５％、より好ましくは５％～４０％、さらに好ましくは７％～３５％、より好ましくは９％～３０％、最も好ましくは９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２８％または２９％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ＰＥＧ４００の含有率は、局部用外用製剤の総重量の、５０％～９５％、好ましくは６０％～９０％、より好ましくは７０％～８５％、最も好ましくは７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７５．２％、７５．４％、７５．６％、７５．８％、７６％、７６．２％、７６．４％、７６．６％、７７％、７７．２％、７７．４％、７７．４％、７７．６％、７７．８％、７８％、７８．２％、７８．４％、７８．６％、７８．８％または７９％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ＰＥＧ３３５０の含有率は、局部用外用製剤の総重量の、５％～５０％、好ましくは８％～４０％、より好ましくは１０％～３０％、さらに好ましくは１５％～２５％、最も好ましくは１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．２％、１８．４％、１８．６％、１８．８％、１９％、１９．２％、１９．４％、１９．６％、１９．８％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ＰＥＧ４００とＰＥＧ３３５０の含有量の比は、１：８～１：１、好ましくは１：６～１：２、より好ましくは１：５～１：３、最も好ましくは１：４である。

本発明では、実施形態の１つとして、オクタデカノールの含有率は、外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは２％～９％、より好ましくは３％～８％、さらに好ましくは４％～７％、最も好ましくは４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ステアリン酸の含有率は、外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ジエチレングリコールモノエチルエーテルの含有率は、外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ポリグリセロール脂肪酸エステルの含有率は、局部用外用調製物の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、モノリノール酸グリセリドの含有率は、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、ベヘン酸グリセリルの含有率は、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは２％～９％、より好ましくは３％～８％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％である。

本発明では、実施形態の１つとして、モノステアリン酸グリセロールの含有率は、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは２％～９％、より好ましくは３％～８％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％または７．５％である。

本発明の局部用外用製剤は、摩砕および融解などの方法によって調製することができる。本発明の局部用外用製剤は、ペースト剤の好適な感覚および硬度、ならびに賦形剤との良好な適合性を有する。

本発明の局部用外用製剤には、３０℃±２℃の温度および６５％±５％の相対湿度を有する環境において、安定性試験が施される。１か月間、置いた後、ＨＰＬＣ法を使用して、関連物質、含有量を決定し、形状の変化を観測する。その結果により、本出願によって提供される外用調製物は、品質が安定し、０日目と比較すると、１か月間の加速後に外観に有意な差異はなく、関連物質および含有物に有意な差異はないことが示される。

本発明によって提供される局部用外用製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤、フィルム剤、ペースト剤またはパッチ剤とすることができる。本出願によって提供される局部用外用調製物は、皮膚疾患の処置のための薬物の調製に使用され、好ましい皮膚疾患には、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、エリテマトーデス、円形脱毛、湿疹、接触性皮膚炎、じんましん、汗疱、皮膚筋炎、強皮症、ざ瘡および脂漏性皮膚炎が含まれる。

本発明によって提供される局部用外用製剤は、皮膚において活性物質の高度な保持を有し、これによって、皮膚において一層優れた治療作用を発揮することができる。本発明は、薬物を送達するための経皮薬物送達法を独創的に採用して、罹患領域における局部活性物質の濃度を高め、血流への経皮吸収を最小限にして、全身性薬物送達のリスクを効果的に低減して、毒性の低下および有効性の増大という目的を実現する。

定義および説明
別段の指定がない限り、本明細書において使用される以下の用語および言い回しは、以下の意味を有することが意図される。具体的な用語または言い回しは、指定の定義なしに不明確または不明瞭と考えられるべきではないが、その通常の意味に準拠して理解されるべきである。本文中に生成物の名称が現れる場合、その名称は、その対応する生成物またはその活性成分を指す。

ここで使用される用語「薬学的に許容される」は、信頼性の高い医療的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または製剤を指す。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明において発見された特定の置換基および比較的、非毒性の酸または塩基を有する化合物から製造される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、アルカリ付加塩を、純粋な溶液または好適な不活性溶媒中、中性形態のこのような化合物を十分な量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、純粋な溶液または好適な不活性溶媒中で、中性形態のこのような化合物に十分な量の所望の酸を接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、リン酸などを含む無機酸の塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸を含む有機酸の塩を含む。塩はまた、アルギニンなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は、アルカリおよび酸性の官能基の両方を含有し、これらの官能基は、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換され得る。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含有する親化合物から慣用的な化学方法によって合成することができる。一般に、このような塩の製造方法は、水、有機溶媒またはそれらの両方の混合物中、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を適切な化学量論の塩基または酸と反応させることである。

本発明の化合物は、特定の幾何異性形態または立体異性形態で存在することがある。本発明は、このような化合物のすべてを、シス異性体およびトランス異性体、（－）－および（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－および（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、ならびにそれらのラセミ混合物および他の混合物（鏡像異性体、または非鏡像異性体に富む混合物など）を含めて構想しており、これらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。他の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本出願の範囲内に含まれる。

別段の指定がない限り、用語「鏡像異性体」または「鏡像異性体」とは、互いに鏡像である立体異性体を指す。

別段の指定がない限り、用語「シストランス異性体」または「幾何異性体」は、自由に回転することができない二重結合または環式炭素原子の単結合によって引き起こされる。

別段の指定がない限り、用語「ジアステレオマーの」とは、ある分子が２個以上のキラル中心を有しており、分子同士に鏡のような関係を有さない、立体異性体を指す。

別段の指定がない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は、右回りの回転を示しており、「（Ｌ）」または「（－）」は、左回りの回転を示し、「（ＤＬ）」または「（±）」は、ラセミ回転（ｒａｃｅｍｉｃｒｏｔａｔｉｏｎ）を示す。

別段の指定がない限り、立体中心の絶対配置は、実線の楔型の結合（

）および破線の楔型の結合（

）によって表され、立体中心の相対立体配置は、実線の直線の結合（

）および破線の直線の結合（

）によって表され、実線の波線の結合（

）は、実線の楔型の結合（

）または破線の楔型の結合（

）によって表されるか、または実線の直線の結合（

）および破線の直線の結合（

）は、波線（

）によって表される。

別段の指定がない限り、炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合および窒素窒素二重結合などの、化合物中に二重結合の構造が存在し、二重結合上の各原子が、２つの異なる置換基に連結している場合（窒素原子を含有する二重結合中、窒素原子上の一対の孤立電子対は、その連結した置換基の１つと見なす）、該化合物中の二重結合上の原子が、波線（

）によってそれらの置換基に連結している場合、その化合物は、（Ｚ）異性体、（Ｅ）異性体またはその化合物の２つの異性体の混合物を表す。例えば、以下の式（Ａ）は、その化合物が、式（Ａ－１）もしくは式（Ａ－２）の単一異性体の形態、または式（Ａ－１）および式（Ａ－２）の２つの異性体の混合物の形態で存在することを示しており、以下の式（Ｂ）は、その化合物が、式（Ｂ－１）もしくは式（Ｂ－２）の単一異性体の形態、または式（Ｂ－１）および式（Ｂ－２）の２つの異性体の混合物の形態で存在することを示している。以下の式（Ｃ）は、その化合物が、式（Ｃ－１）もしくは式（Ｃ－２）の単一異性体の形態、または式（Ｃ－１）および式（Ｃ－２）の２つの異性体の混合物の形態で存在することを示している。

別段の指定がない限り、用語「互変異性」または「互変異性形態」とは、動的平衡状態にある異なる官能基からなる異性体を指し、室温において互いに素早く変換することができる。互変異性が可能な場合（溶液中など）、互変異性の化学平衡が達成され得る。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール異性化およびイミン－エナミン異性化などの、プロトン移動により起こる相互変換を含む。原子価互変異性体は、相互変換のための一部の結合電子の再結合を含む。ケトンエノール互変異性の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オンとの２つの互変異性体間の互変異性である。

別段の指定がない限り、用語「富化された１つの異性体」、「富化された異性体」、「富化された１つの鏡像異性体」または「鏡像異性体に富む」とは、１００％未満の含有率の異性体または鏡像異性体を指し、そのような異性体または鏡像異性体の含有率は、６０以上％、または７０以上％、または８０以上％、または９０以上％、または９５以上％、または９６以上％、または９７以上％、または９８以上％、または９９以上％、または９９．５以上％、または９９．６以上％、または９９．７以上％、または９９．８以上％、または９９．９以上％である。

別段の指定がない限り、用語「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」とは、２つの異性体間の差異、または２つの鏡像異性体の相対百分率を指す。例えば、１つの異性体または鏡像異性体が９０％の含有率を有し、他の異性体または鏡像異性体が１０％の含有率を有する場合、異性体または鏡像異性体の過剰率（ｅｅ値）は８０％となる。

光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体、ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来の技法により製造することができる。本発明の化合物の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、不斉合成、またはキラルな添加物との誘導体作用によって製造することができる（この場合、得られる非鏡像異性体混合物を分離して、補助基を開裂させて、純粋な所望の鏡像異性体を得る）。代替的に、分子が、アルカリ性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含有する場合、その分子は、当分野において公知の慣用的な方法を使用して、適切な光学活性な酸または塩基との非鏡像異性体の塩を形成させて、次に、非鏡像異性体分離が行われ、次いで、回収して純粋な鏡像異性体を得る。さらに、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、キラルな固定相を使用し、場合により、化学的誘導体化法（アミンからアミノギ酸塩を生成させるなど）と組み合わせた、クロマトグラフィーの使用により、通常、達成される。本出願の化合物は、化合物を構成する１個または複数の原子上の原子同位体の非天然の割合を含有することができる。例えば、化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）またはＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射活性同位体により放射標識され得る。例えば、重水素化薬物は、水素を重水素で置き換えることによって形成され得る。重水素と炭素との間の結合は、通常の水素と炭素との間の結合よりも強い。重水素化薬物は、非重水素化薬物に比べると、毒性副作用の低下、薬物安定性の向上、有効性の増大、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成物の変換は、放射活性があるか否かに関わらず、本出願の範囲内に含まれる。「任意選択の」または「場合により」とは、後に必ずしも記載されていないことがある事象または状況を指し、この記載は、事象または事態が発生した状況、および事象または事態が発生しなかった状況を含む。

用語「置換されている」とは、指定原子上のいずれか１個または複数の水素原子が置換基によって置き換えられていることを指し、この置換基は、指定原子の価数状態が正常であり、置換された化合物が安定である限り、重水素および水素変形体を含むことができる。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置き換えられていることを意味する。酸素置換は、芳香族基上には起こらない。用語「場合により置換されている」とは、別段の指定がない限り、置換される可能性（ａｂｉｌｉｔｙ）、または置換されない可能性を指し、置換基のタイプおよび数は、化学的な実現可能性に基づいて任意であり得る。

任意の可変基（Ｒなど）が、化合物の組成または構造中に１回超で出現する場合、その定義は、それぞれの場合で、独立している。したがって、例えば、ある基が０～２つのＲによって置き換えられている場合、その基は、最大で２つのＲによって場合により置き換えられることができ、Ｒはそれぞれ、独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはそれらの変形体の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生成する場合だけ許容される。

連結基の数が、－（ＣＲＲ）_０－などの０である場合、それは、連結基が単結合であることを示す。

可変基の１つが、単結合から選択される場合、２つの連結基が直接、結合されていることを示す。例えば、Ａ－Ｌ－Ｚでは、Ｌは単結合を表し、この構造は、実際には、Ａ－Ｚであることを示す。

置換基がない場合、置換基が存在しないことを示し、例えば、Ｘは、Ａ－Ｘ中になく、この構造は、実際にはＡであることを示す。列挙される置換基が、それらが置換された基に連結している原子がどれであるかを示さない場合、これらの置換基は、それらの原子のいずれかを介して結合され得る。例えば、置換基などのピリジンは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して、置換された基に連結され得る。

列挙した連結基がその連結方向を示さない場合、その連結方向は任意である。例えば、

中の連結基Ｌが、－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右へと読み取られる順序と同じ方向で、環ＡおよびＢに連結して、

を形成することができるか、または左から右へと読み取られる順序とは反対の方向で、環ＡおよびＢに連結して、

を形成することができる。連結基、置換基および／またはそれらの変形体の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生成する場合だけ許容される。

別段の指定がない限り、環上の原子数は、通常、環内の元素の数として定義される。例えば、５～７員環は、約５～７個の原子を含む「環」を指す。

別段の指定がない限り、「５～６員環」とは、５～６個の環原子からなる、環式アルキル基、複素環式アルキル基、環式アルケニル基、複素環式アルケニル基、環式アルキニル基、複素環式アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を指す。環は、単環、ならびにらせん環、平行環および架橋環などの２個の環系を含む。別段の指定がない限り、環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個、場合により含有してもよい。５～６員環は、５員環、６員環などを含む。「５～６員環」は、例えば、フェニル、ピリジンおよびピリジン基を含む。一方、用語「５～６員の複素環式アルキル」は、ピリジン基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はまた、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、この場合、各「環」は、上記の定義に独立して、一致する。

別段の指定がない限り、用語「Ｃ_１～６アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１～６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を指すために使用される。Ｃ_１～６アルキル基は、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～４、Ｃ_６およびＣ_５アルキル基などを含む。アルキル基は、一価（メチルなど）、二価（メチレンなど）または多価（メチンなど）とすることができる。Ｃ_１～６アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む）、ヘキシルなどを含む。

別段の指定がない限り、用語「Ｃ_１～３アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を指すために使用される。Ｃ_１～３アルキル基は、Ｃ_１～２アルキル基およびＣ_２～３アルキル基などを含む。アルキル基は、一価（メチルなど）、二価（メチレンなど）または多価（メチンなど）とすることができる。Ｃ_１～３アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）などを含む。

別段の指定がない限り、「Ｃ_３～６シクロアルキル」とは、単環および二環系である、３～６個の炭素原子からなる、飽和の環式炭化水素基を指す。Ｃ_３～６シクロアルキル基は、Ｃ_３～５、Ｃ_４～５およびＣ_５～６シクロアルキル基などを含む。シクロアルキル基は、一価、二価または多価とすることができる。Ｃ_３～６シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。

別段の指定がない限り、Ｃ_{ｎ～ｎ＋ｍ}またはＣ_ｎ～Ｃ_ｎ＋ｍは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２を含めたＣ_１～１２などのｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれかの指定される場合を含み、Ｃ_１～３、Ｃ_１～６、Ｃ_１～９、Ｃ_３～６、Ｃ_３～９、Ｃ_３～１２、Ｃ_６～９、Ｃ_６～１２およびＣ_９～１２などを含むＣ_１～１２などの、ｎ～ｎ＋ｍの任意の範囲も含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍであることを表す。例えば、３～１２員環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員および１２員の環、およびｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲を含む。例えば、３～１２員環は、３～６員、３～９員、５～６員、５～７員、６～７員、６～８員および６～１０員の環を含む。

本発明の化合物は、以下に列挙されている特定の実施形態、実施形態と他の化学合成方法とを組み合わせることによって形をなす実施形態、および当業者に周知の等価な代替方法を含めた、当業者に周知の様々な合成法によって調製することができる。好ましい実施形態は、以下に限定されないが、本出願の実施形態を含む。

本発明に使用される溶媒は、市販され得る。本発明は、以下の略称を採用する。ａｑは、水を表す；ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェートを表す；ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す；ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロ過安息香酸を表す；Ｅｑは、当量を表す；ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す；ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す；ＰＥは、石油エーテルを表す；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボン酸を表す；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す；ＥｔＯＨは、エタノールを表す；ＭｅＯＨは、メタノールを表す；ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを表し、これはアミン保護基である；ＢＯＣは、ｔｅｒｔブトキシカルボニルを表し、これは、アミン保護基である；ＨＯＡｃは、酢酸を表す；ＮａＣＮＢＨ３は、シアン化ナトリウムボロヒドリドを表す；ｒ．ｔ．は、室温を表す；Ｏ／Ｎは、一晩の継続状態を表す；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す；Ｂｏｃ_２Ｏは、ジｔｅｒｔブチルジカーボネートを表す；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す；ＳＯＣｌ_２は、塩化スルホキシドを表す；ＣＳ_２は、二硫化炭素を表す；ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸を表す；ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す；ＮＣＳは、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表す；Ｎ－Ｂｕ４ＮＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表す；ＩＰｒＯＨは、２－プロパノールを表す；ｍｐは、融点を表す；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミンを表す；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体を表す；ＥＤＣＩは、カルボジイミドを表す；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表す；ＩＰＡは、イソプロパノールを表す；ＨＯＢｔは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す；ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシリシルアミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｃｙｌａｍｉｎｅ）リチウムを表す；ＴＥＡは、トリエチルアミンを表す；ＨＥＰＥＳは、４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を表す；ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシリシルアミンリチウムを表す；ＥＤＣＩは、カルボジイミドを表す；Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素を表す；ＭＥＴＨＡＮＯＬは、メタノールを表す；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムを表す；Ｋ_２ＣＯ_３は、炭酸カリウムを表す。

化合物ＩＩは、活性成分化合物である（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－２－ニトロスピロ［３．５］ノナ－７－イル）－［１，２，４－トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミドおよびその異性体もしくは薬学的に許容される塩、または結晶形（「化合物（ＩＩ）」または「化合物（ＩＩ）」としても知られている）を指す。本発明における化合物ＩＩＩは、構造式ＩＩＩを有する化合物の異性体もしくは薬学的に許容される塩、または結晶形を指す。本発明における化合物ＩＶは、構造式ＩＶを有する化合物の異性体もしくは薬学的に許容される塩、または結晶形を指す。本発明における化合物Ｖは、構造式Ｖを有する化合物の異性体もしくは薬学的に許容される塩、または結晶形を指す。本発明における化合物ＶＩは、構造式ＶＩを有する化合物の異性体もしくは薬学的に許容される塩、または結晶形を指す。コレクチム軟膏剤０．５％は、デルゴシチニブ軟膏剤またはジゴチニブ（Ｄｉｇｏｔｉｎｉｂ）軟膏剤としても知られている、Ｊａｐａｎ（登録商標）軟膏剤において製造されている０．５％コレシム（Ｃｏｒｅｃｉｍ）の規格を指す。

市販の化合物の場合の供給業者のカタログの名称を使用して、化合物を手動での命名、またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアでの命名。

実施例２１～２４におけるブタの皮膚における化合物ＩＩの皮内保持量を示すグラフである。実験実施例３におけるラットの右耳の厚みの変化を示すグラフである。実験実施例３におけるラットの右耳の腫れの程度（耳の重量）を示すグラフである。実験実施例４における、無傷の皮膚での刺激試験のスコアを示すグラフである。実験実施例４における損傷した皮膚の単回投与の場合の刺激試験スコアを示すグラフである。実施例２１のレオロジー曲線を示すグラフである。実施例２２のレオロジー曲線を示すグラフである。実施例２３のレオロジー曲線を示すグラフである。実施例２４のレオロジー曲線を示すグラフである。実験実施例６における、０．２ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩの単回静脈内注射後の、雄および雌のバマミニブタの血液濃度－時間曲線を示すグラフである。実験実施例６における、実施例２４において調製した軟膏剤の単回経皮投与後の、雄および雌のバマミニブタの血液濃度－時間曲線を示すグラフである。

本発明のさらなる詳細の例示を以下の実施例により提示する。これらの実施例は、例示目的のみのために提示されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

（実施例１～２）
ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、白色ワセリンおよび白蝋は、完全に融解するまで、水浴中で加熱して撹拌した。化合物ＩＩの処方量をマトリックス溶液に加え、均質に撹拌し、クエンチして製剤を得た。具体的なデータが表１に示されている。

（実施例３～７）
白色ワセリン、流動パラフィン、白蝋およびベヘン酸グリセリルを、表２中の比に従って、完全に融解するまで水浴中で加熱して撹拌した。化合物ＩＩの処方量をマトリックス溶液に加え、均質に撹拌し、クエンチして製剤を得た。

実施例３～７において、軟膏剤の外部知覚表面に２％、３％、４％および６％での増粘剤であるベヘン酸グリセロールの割合の効果を検討した。
実施例５および６の押出性は乏しく、わずかに硬質なペースト剤を有した。実施例３、実施例４および実施例７は、良好な押出成形性能を有し、このペースト剤は、中程度に軟質で硬質であった。３０℃の一定温度で１０日間、維持した後、ペースト剤から粒子が析出し、賦形剤の適合性には乏しかった。

（実施例８～１３）
白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、白蝋、微結晶性ワックスおよびサゾールパラフィンを、完全に融解するまで、表３中の比に準拠して、加熱して撹拌した。化合物ＩＩの処方量をマトリックス溶液に加え、均質に撹拌し、クエンチして製剤を得た。

パラフィン、白蝋、微結晶性ワックスおよびサゾールパラフィンは、局部薬物処方箋のための軟膏剤の構成成分として主に使用されており、融点または硬度を向上させるため、軟膏剤中で使用される。実施例１２中のサゾールパラフィンの融点は非常に高く、高温でサゾールパラフィンとマトリックスの他の構成成分とを均質に混合することは依然として不可能であった。実施例８、９、１０、１１および１３から得られた軟膏剤は、中度の軟度および硬度を有した。３０℃の一定温度に置いた後に、油性物質が析出し、軟膏剤の融点は、実施例８および９では、比較的低かった。実施例１０、１１および１３におけるクリーム剤の感覚硬度は許容された一方、実施例１１および１３におけるクリーム剤は、より滑らかであり、かつより微細であった。白蝋の添加により、軟膏剤マトリックスの硬度および質感を効果的に調節することができる。

（実施例１４～１６）
表４に示されている割合で白色ワセリン、流動パラフィン、白蝋、オクタデカノールおよびステアリン酸を混合し、完全に融解するまで、７０℃の水浴中で連続的に撹拌した。処方量の化合物ＩＩをマトリックス溶液に加え、７０℃で均一にし、分散させて撹拌し、室温まで冷却して、軟膏剤を得た。

実施例１４、１５および１６におけるペースト剤は、比較的好適な感覚の硬度、良好な押出性、および一様で、滑らかで、微細な質感であることを示した。

（実施例１７～２０）
表５に示されている割合で白色ワセリン、流動パラフィン、白蝋、モノグリセリルリノール酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびポリグリセロール脂肪酸エステルを混合し、完全に融解するまで、７０℃の水浴中で連続的に撹拌した。処方量の化合物ＩＩをマトリックス溶液に加え、７０℃で均一にし、分散させて撹拌し、室温まで冷却して、軟膏剤を得た。

実施例１７：軟膏剤を調製する場合、融解状態で、高せん断ホモジナイザーを使用して、マトリックスを５００ｒｐｍでホモジナイズした。活性成分は溶解することはできず、得られた軟膏剤は、依然として、粒状の質感を有した。マトリックスは、微細でなく、滑らかでない。実施例１８、１９および２０の軟膏剤中の活性物質は、完全に溶解せず、可溶化剤は、活性物質の溶解度を向上させなかった。活性物質は、粒子状態で依然として懸濁する。

（実施例２１～２４）
表６における、実施例２１、実施例２２、実施例２３および実施例２４の処方割合に準拠して、白色ワセリン、白蝋および流動パラフィンを乳化剤に順に加えた。蓋を閉じて、７０℃の主要ポット温度において、２０ｒｐｍの低速で撹拌を行った。すべてのマトリックスを融解して均質に撹拌した後、処方した割合の化合物ＩＩを加え、主要ポットを６５℃の温度、および－０．０８Ｍｐａの真空度に維持し、４０ｒｐｍの低速で撹拌し、３５００ｒｐｍの高速で４時間、乳化させた。化合物ＩＩを均質に分散させた後、ペースト剤を２．５時間の冷却時間、冷却を始めた。ペースト剤の冷却過程の間に、マトリックスが白色になり、ペースト剤が形成するまで撹拌を継続した。次に、高速乳化を停止し、低速撹拌を６０ｒｐｍで行った。冷却期間の間、低速撹拌速度を２０ｒｐｍまで徐々に低下させて、温度を約３５℃まで低下させて、軟膏剤を得た。

実施例２１～２３は、ペースト剤表面にオフホワイト色を示した一方、実施例２４は、ペースト剤表面に白色を示した。実施例２１～２４は、クリーム剤の感覚粘度は中程度であり、軟度および硬度は適正であり、押出性は良好であることを示した。質感は滑らかで微細であり、軟膏剤は、良好な伸展性を有した。皮膚表面への塗布および保持は容易であり、これは、局部用外用調製物における活性成分が皮膚表面においてその治療作用を発揮することを促す。

（実施例２５～２６）
表７中の比に従って、白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィンおよびモノステアリン酸グリセリドを、完全に融解するまで、水浴中で加熱して撹拌した。化合物ＩＩの処方量をマトリックス溶液に加え、均質に撹拌し、クエンチして製剤を得た。

実施例２５および２６を使用して、軟膏剤の外部知覚表面に増粘剤である一および二ステアリン酸グリセロールの添加効果を検討した。実施例２５の押出成形性能は乏しいこと、およびペースト剤は硬質であることを示した。４０℃の一定温度で５日間、維持した後、ペースト剤から粒子が析出した。実施例２５に基づいて、実施例２６は、パラフィンを除去して流動パラフィンの量を増加すると同時に、一および二ステアリン酸グリセロールの量を低下させ、軟膏剤の硬度の顕著な改善なしに、軟膏剤から粒子が析出した。実施例２５および２６における賦形剤同士の適合性は乏しかった。

（実施例２７～３０）
表８における実施例２７～３０の処方割合に準拠して、白色ワセリン、白蝋および流動パラフィンを乳化剤に逐次、加え、蓋によって覆い、７０℃の主要ポット温度において、２０ｒｐｍの低速で撹拌した。すべてのマトリックスを融解して均質に撹拌した後、処方した割合の化合物ＩＩＩを加え、主要ポットを６５℃の温度および－０．０８Ｍｐａの真空度に維持し、４０ｒｐｍの低速で撹拌し、３５００ｒｐｍの高速で４時間、乳化させた。化合物ＩＩＩを均質に分散させた後、ペースト剤を２．５時間の冷却時間、冷却を始めた。ペースト剤の冷却過程の間に、マトリックスが白色になり、ペーストになるまで撹拌を継続した。高速乳化を停止し、低速撹拌速度を６０ｒｐｍに調節し、撹拌を継続した。冷却期間の間、低速撹拌速度を２０ｒｐｍまで徐々に低下させて、温度を約３５℃まで低下させて、軟膏剤を得た。

実施例２７～３０の化合物ＩＩＩをオフホワイト色のマトリックスに懸濁状態で分散させて、１８０μｍを超える粒子は観察されなかった。軟膏剤は、微細で滑らかな質感、良好な伸展性、良好な塗布傾向を有し、皮膚の表面に留まり、一様な油性フィルムを形成した。

（実施例３１～３４）
表９中の処方した割合に従い、乳化剤に白色ワセリン、白蝋および流動パラフィンを加え、蓋によって覆い、７０℃の主要ポット温度で２０ｒｐｍの低速で撹拌した。すべてのマトリックスを融解して均質に撹拌した後、処方した割合の化合物ＩＶを加え、６５℃の主要ポット中、－０．０８Ｍｐａの真空度で温度を維持し、４０ｒｐｍの低速で撹拌し、３５００ｒｐｍの高速で４時間、乳化させた。化合物ＩＶを均質に分散させた後、ペースト剤を２．５時間の冷却時間、冷却を始めた。ペースト剤の冷却過程の間に、マトリックスが白色になり、ペースト剤が形成するまで撹拌を継続した。高速乳化を停止し、低速撹拌速度を６０ｒｐｍに調節し、次に、低速撹拌を継続した。冷却期間の間、低速撹拌速度を２０ｒｐｍまで徐々に低下させて、温度を約３５℃まで低下させて、軟膏剤を得た。

実施例３１～３４：活性構成成分である化合物ＩＶの粒子を、１８０μｍを超える粒子を含まないでマトリックスに一様に分散させた。マトリックスは良好な伸展性を有し、皮膚表面に一様な油性フィルムを形成することができ、これによって、活性成分の有効性が促進される。

（実施例３５～３８）
表１０中の処方割合に従い、乳化剤に白色ワセリン、白蝋および流動パラフィンを加え、蓋によって覆い、７０℃の主要ポット温度で２０ｒｐｍの低速で撹拌した。すべてのマトリックスを融解して均質に撹拌した後、処方した割合の化合物Ｖを、６５℃の主要ポット中、－０．０８Ｍｐａの真空度で温度を維持し、４０ｒｐｍの低速で撹拌し、３５００ｒｐｍの高速で４時間、乳化させた。化合物Ｖを均質に分散させた後、ペースト剤を２．５時間の冷却時間、冷却を始めた。ペースト剤の冷却過程の間に、マトリックスが白色になり、ペースト剤が形成するまで撹拌を継続した。高速乳化を停止し、低速撹拌速度を６０ｒｐｍに調節し、次に、低速撹拌を継続した。冷却期間の間、低速撹拌速度を２０ｒｐｍまで徐々に低下させて、温度を約３５℃まで低下させて、軟膏剤を得た。

実施例３５～３８から得られた軟膏剤は、中程度に軟質および硬質であり、充填が容易で、優れた押出成形特性を有した。この軟膏剤は、滑らかかつ微細であり、活性成分は、マトリックス中で均等に分散することができる。このような油性マトリックスは、皮膚の表面に均等に塗布することができ、これは、皮膚が水分を保持するのに有益である。

（実施例３９～４２）
表１１中の処方割合に従い、乳化剤に白色ワセリン、白蝋および流動パラフィンを加え、蓋によって覆い、７０℃の主要ポット温度で２０ｒｐｍの低速で撹拌した。すべてのマトリックスを融解して均質に撹拌した後、処方した割合の化合物ＶＩを加え、６５℃の主要ポット中、－０．０８Ｍｐａの真空度で温度を維持し、４０ｒｐｍの低速で撹拌し、３５００ｒｐｍの高速で４時間、乳化させた。化合物ＶＩの分散液を均質にした後、ペースト剤を２．５時間の冷却時間、冷却を始めた。ペースト剤の冷却過程の間に、マトリックスが白色になり、ペースト剤が形成するまで撹拌を継続した。高速乳化を停止し、低速撹拌速度を６０ｒｐｍに調節し、次に、低速撹拌を継続した。冷却期間の間、低速撹拌速度を２０ｒｐｍまで徐々に低下させて、温度を約３５℃まで低下させて、軟膏剤を得た。

表１１における処方割合に準拠して調製した実施例３９～４２では、実施例４１および４２は、滑らかで、白色で、光沢のあるクリーム剤を有した一方、実施例３９および４０は、白色かつ微細なクリーム剤を有した。実施例３９～４２は、伸展性に差異を示さず、皮膚への塗布が比較的容易であり、皮膚水分の喪失を低減することができる、透明な油状フィルムを形成し、活性成分がその薬理学的作用を発揮するのを促すことができる。

（実験実施例１：軟膏剤のインビトロでの経皮試験）
実施例１、２、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４から調製した軟膏剤に関して、エクスビボでの経皮試験を行い、異なる製剤から活性成分が皮膚表面に留まる能力を検討した。
エクスビボ皮膚の調製：ブタの耳および背中の同じ部分の皮膚を実験モデルとして選択し、ブタの毛を除去し、過剰の皮下脂肪を剥がし取り、ブタの皮膚の厚みを７００～８００μｍの間に制御した。顕微鏡により皮膚の完全性を確認して、皮膚への損傷が確実にないことを確認した後、この皮膚を生理食塩水で徹底的にすすぎ、密封したアルミニウムホイルに入れて、後の使用のため、－７０℃に保管した。

インビトロ経皮実験：剥離したブタ皮膚をゆっくりと室温まで戻し、平坦に置いて、２つの縦型拡散プールの間に、角質層を供給プールに面して、真皮を受容プールに面して、クリップで固定した。それらに、固定した厚みのアルミニウムプレートを使用して医薬を供給して秤量し、次に、供給プールに入れた。気泡の発生を回避するよう、ロータおよびリン酸緩衝溶液を受容プールに加えた（リン酸緩衝溶液を受容用溶液として使用し、これを、漏出槽の要件を満たすよう予備的研究によって確認した）。多機能性経皮拡散機器の温度を３２±０．１℃に設定し、回転速度を６００ｒｐｍに設定した。この実験を５時間後に停止し、試料を受容プールから取り出した。同時に、供給プールからの残留軟膏剤および軟膏剤の接触表面の皮膚試料を採取し、超音波抽出に好適な溶媒を使用して抽出した。上記の試料の薬物含有量をＬＣ－ＭＳによって検出し、回収率を計算した。

皮膚における活性成分の含有量は、皮内保持量であり、受容プール内の活性成分の含有量は、累積透過量であった。軟膏剤のインビトロ経皮試験の結果が、表１２に示されている。

実施例１および実施例２は、それぞれ、水溶性マトリックス軟膏剤および油ベースのマトリックス軟膏剤であった。水溶性マトリックスを使用した実施例１に比べると、油ベースの軟膏剤マトリックスを使用した実施例２は、活性成分の皮内保持量が一層高いことを示し、これは、局部用外用製剤中の活性成分が、皮膚表面のその薬理学的作用を発揮するのに有益である。油ベースの軟膏剤マトリックスは、皮膚における活性物質の保持を促進することができる。

軟膏剤中の活性物質の皮内保持特性に対する粘度調節剤の効果を、実施例１４、１５および１６において検討した。実施例２と比較すると、実施例１４は、同等な皮内保持量を示した一方、流動パラフィンとステアリン酸との組合せは、活性物質の保持を改善しなかった。実施例２に比べると、実施例１５および１６は、活性物質の皮内保持量を顕著に増加させ、これは、外用製剤中の活性成分が皮膚表面に対してその薬理学的作用を発揮するのに有益である。

活性成分が皮膚に留まる能力に及ぼす可溶化剤の効果を実施例１８、１９および２０において検討した。実施例１８、１９および２０における活性物質の皮内保持量は等しいが、実施例２と比べると、皮内保持量は低下した。可溶化剤を添加しても、外用製剤中の活性成分が皮膚におけるその薬理学的作用の発揮を促さなかった。

活性成分の皮内保持量と０．１％、０．５％、１％および２％の活性成分の濃度との間の関係を実施例２１～２４において試験した。図１に示される通り、薬物搭載量が増加するにつれて、ブタの皮膚における活性物質の保持量は、増加する傾向を示した一方、高濃度遅延保持量の増加傾向は鈍化した。

実験実施例２安定性検討
実施例２１～２４において調製した軟膏剤を３０℃±２℃およびＲＨ６５％±５％に置くことによって、その安定性を検討し、外観、含有量および全不純物の変化を試験した。これらの結果が、表１３に示されている。これらの結果は、実施例２１～２４が、加速条件下で、良好な物理安定性および化学安定性を示したことを示す。

実験実施例３局部用外用調製物を使用した、ラットにおけるＤＮＣＢ誘発性アトピー性皮膚炎モデルの薬力学的評価
１．試験目的：
この検討は、耳において２，４－ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）を適用することによって誘発させた、ＢｒｏｗｎＮｏｒｔｈラット（ＢＮラット）特異的皮膚炎モデルに対する、実施例２２～２４の治療効果を検討した。

２．実験動物：
動物種は、１２０～２００ｇの体重範囲、および動物への移行時にＳＰＦのグレードを有する、１２～１３週齢の雌のＢｒｏｗｎＮｏｒｗａｙ（ＢＮ）ラットとした。

３．主要試薬の調製：
アセトンとオリーブ油の混合溶液（３：１）：一例として、１０ｍＬを取る場合、７．５ｍＬのアセトンおよび２．５ｍＬのオリーブ油を十分に混合して溶液を得た。
０．５％ＤＮＣＢの溶液：一例として１０ｍＬの調製物を取る場合、０．０５ｇのＤＮＣＢ黄色結晶を秤量し、１０ｍＬのアセトンとオリーブ油との混合溶液（３：１）を加え、十分に混合して、暗所中に保管した。それは、必要な際に調製し、割合に従い調製することができる。

４．試験物質および対照物質の投与量および群設計（表１４を参照されたい）：

５．実験方法の概略：
モデル化：陰性対照群を除き、他の動物のすべてをモデル化した。モデル化方法は、以下の通りとした：Ｄ１、Ｄ３、Ｄ７、Ｄ９、Ｄ１２、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１９、Ｄ２１およびＤ２３に、動物の背中、ならびに左耳および右耳の内側の耳甲介（ｉｎｎｅｒｅａｒｓｈｅｌｌ）に、４０μＬの０．５％のＤＮＣＢ溶液（アセトン：オリーブ油＝３：１）を均質に塗布した。４０μＬのアセトン－オリーブ油の混合溶液を、陰性対照群の動物の背中、ならびに左耳および右耳の内側の外耳に均質に塗布した。モデル化期間の間に、動物を単一の箱で飼育した。モデル化の約６時間後に、モデル化した領域を、生理食塩水に浸けた綿製スワブを用いて優しく清浄した。

投与：陽性対照群、ブランクマトリックス群、低濃度群、中濃度群および高濃度群における動物の右耳に、設定に従って投与した。陰性対照群およびモデル対照群の両耳、および他の実験群の左耳には処置を行わなかった。投与期間の間、エリザベスカラーを着用させた後、動物を単一の箱で飼育し、薬物を除去した後に、これらの動物を群れの中で通常通りに飼育した。モデル化の当日に、モデル化してほぼ１時間後に薬物を投与し、投与してほぼ５時間後に薬物を除去した。最初にモデル化した日から始めて、薬物を２３日間、連続して、１日１回、投与した。

試験指標：Ｄ０、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ７、Ｄ９、Ｄ１２、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１９、Ｄ２１およびＤ２３時におけるモデル化してほぼ６時間後に、耳の厚みを測定した。実験後に、動物を安楽死させて、同じ領域のほぼ８ｍｍの耳片の重量を測定した。

６．試験結果：
耳の厚みの変化および耳の腫れを比較することによって、ＢｒｏｗｎＮｏｒｍａｌラット（ＢＮラット）アトピー性皮膚炎モデルにおける実施例２２～２４の治療効果を検討した。

耳の厚み：耳の厚みの指標の変化の検出結果（表１５および図２に示されている）によれば、実施例２２～２４は、濃度の向上に伴って、耳の厚みの増大を抑制することができる。実施例２２における耳の厚みの変化の傾向は、陽性薬物（０．５％軟膏剤）の傾向に類似する。実施例２４は、耳の厚みの増大の阻害に著しい利点を示す。

耳の腫れの程度：実験後、右耳の腫れの程度を同じ領域におけるほぼ８ｍｍの耳片の重量を測定することによって計算した（耳の腫れの程度＝測定群の耳片の重量－陰性対照群の耳片の重量）。これらの結果が、表１６および図３に示されている。右耳の腫れの程度は、耳の厚みの変化と一致する。実施例２３からの軟膏剤調製物は、耳の腫れの阻害に利点を示した一方、実施例２４は、耳の腫れの阻害に著しい利点を示す。

実験実施例４製剤の局部刺激試験
１．無傷の皮膚での刺激試験：試験前の約２４時間、ペット用トリマーを使用して、ウサギの背中の脊椎の両側の長い毛を剃り、次に、電気カミソリを使用して、表皮を損傷することなく、短い毛を除去した。この実験は、自己対照方法を採用し、４つの投与領域を得るよう各白ウサギを処置し、各領域の脱毛範囲は約３ｃｍ×３ｃｍ、投与領域は２．５ｃｍ×２．５ｃｍとした。軟膏剤調製物群の場合、実施例２４において、皮膚の表面に、ほぼ０．５ｇの自家製軟膏剤を直接、塗布した。陽性対照群の場合、ほぼ０．５ｍＬの１０％のドデシル硫酸ナトリウムを皮膚の表面に塗布した。ブランクマトリックス群の場合、ほぼ０．５ｇのブランクマトリックスを皮膚表面に塗布した。生理食塩水群の場合、ほぼ０．５ｍＬの生理食塩水を皮膚の表面に塗布した。別の領域を陰性対照群として使用した。この後に、それらの領域を二重層のガーゼおよびガラス紙の層（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ）によって覆い、医療用抗アレルギーテープで固定した。密閉試験を行い、塗布後に皮膚表面の残留試験物質を温水で拭い取った。試験物質を除去した後、塗布部位における皮膚の反応を０時間、１時間、２４時間、４８時間および７２時間時に観察し、表１７に準拠した皮膚反応スコアに関して評価した。試験動物の皮膚の評価の平均スコアを包括評価に使用し、皮膚刺激強度を表１８に準拠して決定した。

これらの結果が、表１９および図４に示されている。個々の観察点の平均スコアに基づいて、表１７および表１８を比較することによって、個々の群の皮膚刺激強度レベルを評価した。陽性対照群は、重度の刺激を示した一方、実施例２４における、軟膏剤調製物群、生理食塩水群およびブランクマトリックス群は、刺激を示さなかった。

２．損傷した皮膚に対する単回用量刺激試験：試験前の約２４時間、ペット用トリマーを使用して、ウサギの背中の脊椎の両側の長い毛を剃り、次に、電気カミソリを使用して短い毛を除去し、皮膚損傷を引き起こすよう手作業処置を行った。この実験は、自己対照方法を使用することによって行い、各白ウサギを処置し、各領域において約３ｃｍ×３ｃｍの脱毛範囲、および２．５ｃｍ×２．５ｃｍの投与領域を含む２つの領域を得た。投与群の場合、ほぼ０．５ｇの実施例２４を損傷した皮膚の表面に、直接塗布した。別の領域をブランク対照として使用した。この後に、それらの領域を二重層のガーゼおよびガラス紙の層（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ）を使用することによって覆い、医療用抗アレルギーテープで固定した。密閉試験を採用し、投与は５時間行い、塗布後、皮膚表面の残留試験物質を温水で拭い取った。試験物質を除去した後、塗布部位の皮膚刺激応答を０時間、１時間、２４時間、４８時間および７２時間時に観察した。表１７に準拠して皮膚反応スコアを行い、試験動物の皮膚の評価の平均スコアに関して包括的に評価した。皮膚刺激強度を表１８に準拠して判定した。

表２０および図５に示される通り、損傷した皮膚投与群（実施例２４）および損傷した皮膚対照群（皮膚損傷しているが、投与なし）は、紅斑および浮腫という同じ刺激反応過程を有した。実施例２４は、損傷した皮膚の紅斑および浮腫を悪化させず、この軟膏剤は、損傷した皮膚に対して刺激ではないことを示した。

実験実施例５レオロジー
振動モードでの歪み走査を使用することによって、弾性モジュラスＧ’が粘性モジュラスＧ’と相互作用する流れ点を観察した。対応する力は、ペースト剤を流動させることができる力であった。皮膚に塗布した軟膏剤の伸展性を試験した。流動点が低いほど、皮膚伸展性が良好である。実施例２１の軟膏剤の伸展性は、０．１５（％歪み）であった、ブランクマトリックスの伸展性と同じであった。実施例２２～２４における軟膏剤の伸展性に有意な変化はなく、そのすべてがおよそ０．４（％トレイン（ｔｒａｉｎ））であった。有意な差異はなかった。これらの結果が、表２１ならびに図６、７、８および９に示されている。

実験実施例６バマミニブタにおける単回投与量曲線の決定
１．実験目的：実施例２４における、バマミニブタの単回経皮塗布または静脈内注射によって用意した化合物ＩＩの薬物動態特性を検討すること、および関連薬物動態パラメータを計算すること。

２．実験動物：個々の体重値が、平均値±２０％の範囲内にある、ほぼ１０～１５ｋｇの体重の３～４か月齢の通常グレードの２頭のバマミニブタ（半分が雄であり、半分が雌である）。

３．溶液調製：
溶媒：５％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）／９５％（２０％ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン水溶液；

調製方法：適量の化合物ＩＩを秤量し、ある特定の量のＤＭＳＯを添加し、次に、２０％のヒドロキシプロピル基－β－シクロデキストリンの対応する分量をゆっくりと加え、ボルテックスして音波処理し、濁りのない溶液を得、この溶液を０．２２μＭのフィルター膜によりろ過する。

４．群設計：
群を静脈内注射群および経皮塗布群に分けた。２つの群は２匹の動物を共有し、溶出の各サイクル後に再使用した。ＰＲＩＳＴＩＭＡ７．２．０データシステムを使用して、その体重に基づいて、性別ごとにバマミニブタを無作為に分けた。

５．用量設計：
この実験における静脈内注射群は０．２ｍｇ／ｋｇ（濃度０．１ｍｇ／ｍＬ）の投与量を受けた一方、経皮塗布群は、塗布濃度として実施例２４において調製した軟膏剤の濃度を使用した。投与量０．６ｍｇ／ｃｍ^２（活性成分基準）および塗布領域をバマミニブタの身体表面積のほぼ５％で、０．０３ｇ／ｃｍ^２の厚さ分を経皮塗布した。最初に、化合物ＩＩを静脈内注射によってバマミニブタに投与し、溶出して７日後に、実施例２４において調製した軟膏剤を経皮塗布した。

６．投与：
６．１静脈内注射群
耳の静脈注射、単回用量（各動物の投与量は、最近に測定した体重に基づいて調節した）。

６．２経皮塗布群
背中の皮膚に単回投与量で経皮塗布を行った。

投与前の用意：投与前に、電気カミソリを使用して皮膚を用意するためミニブタの背中を脱毛した。皮膚用意領域は、各ミニブタの身体表面積の５％超とし、投与前にマーカーペンで印を付けて、この間、損傷または発赤を回避するため、投与前に皮膚状態を観察することに注意を払った。

身体表面積を計算する式：身体表面積（ｃｍ^２）＝９．０×体重（ｇ）^２／３；

投与：試験物質（実施例２４）の必要量を正確に秤量し、ミニブタの背中の皮膚用意領域に均質に塗布した。最近の体重測定に基づいて、各動物の投与量および面積を計算した。軟膏剤の投与の総量は、投与面積を投与量（軟膏剤として計算）と乗算したものに等しかった。

７．試料採取および処理
７．１採取時間
静脈内注射群のサンプリング時間：投与前後の５分間（±１分間）、１５分間（±１分間）、３０分間（±１分間）、１時間（±２分間）、２時間（±２分間）、４時間（±５分間）、６時間（±５分間）、８時間（±５分間）、１２時間（±１０分間）、２４時間（±１０分間）および４８時間（±１０分間）。

経皮塗布群のサンプリング時間：投与前後の１０分間（±１分間）、３０分間（±１分間）、１時間（±２分間）、２時間（±２分間）、４時間（±５分間）、６時間（±５分間）、８時間（±５分間）、１２時間（±１０分間）、２４時間（±１０分間）、３６時間（±１０分間）および４８時間（±１０分間）。

７．２サンプリング方法および血液試料の処理
各群における生き残ったバマミニブタのすべての頸静脈からほぼ１．０ｍＬのサンプリング体積でサンプリングし、ここでは抗血液凝固剤ＥＤＴＡ－Ｋ２を使用した。

全血試料を遠心分離前にアイスボックス中に入れ、２～８℃に維持して、１８００ｇで１０分間、遠心分離した。血漿を分離して、－６６℃未満で保管した。

８．結果
静脈内投与および経皮投与後に、雄および雌のバマミニブタにおける化合物ＩＩの血漿中薬物濃度が表２２および２３に示されており、血漿中薬物動態パラメータが表２４および２５に示されており、血漿中薬物濃度曲線が図１０および１１に示されている。

雄および雌の両方のバマミニブタに、０．２ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩの単回静脈内投与後に、化合物ＩＩの排出半減期（Ｔ_１／２）、および０かから最後の定量可能時間点までの時間血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}）は、それぞれ、４．７１ｈおよび２２５ｈ・ｎｇ／ｍＬであった。

実施例２４において調製した軟膏剤の単回経皮塗布後、雄および雌の両方の化合物ＩＩの平均ピーク時間（Ｔ_ｍａｘ）、ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}値は、それぞれ、１２ｈ、２．８６ｎｇ／ｍＬおよび７０ｈ・ｎｇ／ｍＬであった。

雄および雌のバマミニブタに対して実施例２４において調製した軟膏剤の単回経皮塗布後、化合物ＩＩの生体利用率は０．６０％であった。

９．結論
実施例２４において調製した軟膏剤は、経皮投与後、血流にほとんど吸収がなく、その生体利用率は非常に低い。この軟膏剤は、化合物ＩＩの全身性免疫抑制のリスクを効果的に低下させて、化合物ＩＩの局部皮膚作用濃度を向上させて、毒性の低下および有効性の向上という目的を達成する。

注：「－」は、計算していないλに適合する、Ｒｓｅｑ（調整後）＜０．７を示し、この場合、関連パラメータは計算されていない。

Claims

ＪＡＫ阻害剤、マトリックスおよび添加剤を含むことを特徴とする、ＪＡＫ阻害剤を含有する局部用外用製剤であって、ＪＡＫ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、その異性体、薬学的に許容されるその塩、またはその結晶形Ａを含む、局部用外用製剤。
（式中、
Ｅ_１およびＥ_２は、それぞれ、単結合、－ＣＨ_２－または－（ＣＨ_２）_２－からなる群から独立して選択され、
Ｌ_１は、単結合、－（ＣＨ_２）_ｇ－、－ｃ（＝Ｏ）－または－ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｈ－から選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｇは、１、２または３であり、
ｈは、１、２または３であり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルから選択され、Ｃ_１～６アルキルおよび３～６員のシクロアルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ａによって場合により置換されており、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ｂによって場合により置換されており、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ｃによって場合により置換されており、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ_ｄによって場合により置換されており、
Ｒ_ａはそれぞれ、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｃ_１～３アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲによって場合により置換されており、
Ｒ_ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択され、
Ｒ_ｃはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択され、
Ｒ_ｄはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択され、
Ｒはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される）
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_ａがそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮから独立して選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルキルまたは３～５員のシクロアルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキルおよび３～５員のシクロアルキルが、１つ、２つまたは３つのＲａによって場合により置換されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_３
から選択され、ＣＨ_３
が、１つ、２つまたは３つのＲａによって場合により置換されていることを特徴とする、請求項３に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２
から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、Ｌ_１が、単結合、－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）－から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、構造ユニット
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、構造ユニット
が、
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩において、構造ユニット
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩が、
（式中、
Ｌ_１は、請求項１または９に定義されており、
Ｒ_１は、請求項１～５に定義されており、
Ｒ_２は、請求項１または６に定義されており、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１または７に定義されており、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１または８に定義されている）
から選択されることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩が、
（式中、
Ｌ_１は、請求項１または９に定義されており、
Ｒ_ａは、請求項１または２に定義されており、
Ｒ_２は、請求項１または６に定義されており、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１または７に定義されており、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１または８に定義されている）
から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の局部用外用製剤。
ＪＡＫ阻害剤が、以下の化合物、それらの異性体または薬学的に許容されるそれらの塩
を含むことを特徴とする、ＪＡＫ阻害剤を含有する局部用外用製剤。
式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容されるその塩が、
から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の局部用外用製剤。
マトリックスが、油溶性マトリックス、水溶性マトリックスまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１～１６に記載の局部用外用製剤。
油溶性マトリックスが、油性物質、炭化水素、脂質、合成（半合成）油性物質またはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の外用製剤。
油性物質が、ブタの脂肪、羊の脂肪、ウシの脂肪、ゴマ油、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、ピーナッツ油、オリーブ油、植物油、水素化植物油またはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の外用製剤。
炭化水素が、白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィン、白蝋、パラフィン、微結晶性パラフィン、微細ワックス、サゾールパラフィンまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の局部用外用製剤。
脂質が、ラノリン、ビーワックス、クジラのワックスまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の外用製剤。
炭化水素が、白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィン、白蝋、パラフィン、微結晶性パラフィン、微細ワックス、サゾールパラフィンまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の局部用外用製剤。
油性物質が、ラノリン、ビーワックス、クジラのワックスまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の外用製剤。
合成（半合成）油性物質が、スクワラン、ラノリン誘導体、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、水素化ラノリン、シリコーン、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オクタデカノール、セタノール、ステアラノールまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の外用製剤。
水溶性マトリックスが、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、セルロース誘導体または２種以上のそれらの組合せから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の外用製剤。
添加物が、１種または複数の抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１～１６に記載の局部用外用製剤。
抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、システイン、メチオニン、ｔｅｒｔブチルｐ－ヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、エデト酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、酒石酸またはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項２６に記載の外用製剤。
添加物が、１種または複数の保存剤を含むことを特徴とする、請求項１～１６に記載の局部用外用製剤。
保存剤が、トリクロロ－ｔｅｒｔ－ブタノール、安息香酸、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ヒドロキシベンジルメチルエステル、ヒドロキシベンジルエチルエステル、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウムまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の外用製剤。
添加物が、１種または複数の湿潤剤を含むことを特徴とする、請求項１～１６に記載の局部用外用製剤。
湿潤剤が、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項３０に記載の外用製剤。
添加物が、１種または複数の可溶化剤を含むことを特徴とする、請求項１～１６に記載の局部用外用製剤。
可溶化剤が、リノール酸モノグリセリル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項３２に記載の外用製剤。
ＪＡＫ阻害剤、１種または複数のマトリックス、１種または複数の添加剤を含むことを特徴とし、ＪＡＫ阻害剤が、構造式（ＩＩ）、構造式（ＩＩＩ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）または構造式（ＶＩ）の化合物、およびその異性体または薬学的に許容されるその塩、またはその結晶形の１つ：
である、請求項１～３３に記載の局部用外用製剤。
ＪＡＫ阻害剤の含有率が、局部用外用製剤の総重量の、０．０１％～１０％、好ましくは０．０２％～９％、さらに好ましくは０．０３％～８％、さらに好ましくは０．０４％～７％、最も好ましくは０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１２５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％１．７％、１．８％、１．９％、２％、２．２５％、２．５％、２．８％、３％、３．２％、３．５％、３．６％、３．８％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％であることを特徴とする、請求項３４に記載の局部用外用製剤。
１種または複数のマトリックスが、油溶性マトリックスから選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の外用製剤。
油溶性マトリックスが、白色ワセリン、白蝋、流動パラフィン、パラフィン、サゾールパラフィン、微結晶性パラフィンまたはそれらの２種以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項３６に記載の局部用外用製剤。
白色ワセリンの含有率が、外用製剤の総重量の、４５％～９６％、好ましくは５０％～９５％、より好ましくは５３％～９４％、さらに好ましくは５５％～９３％、さらに好ましくは５６％～９２％、最も好ましくは５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８０．５％、８１％、８１．５％８２％、８２．５％、８３％、８３．５％、８４％、８４．５％、８５％、８５．５％、８６％、８６．５％、８７％、８７．５％、８８％、８８．５％、８９％、８９．５％、９０％、９０．２５％、９０．３％、９０．３５％、９０．４％、９０．４５％、９０．４６％、９０．４８％、９０．５％、９０．６％、９０．７％、９０．８％、９０．８５％、９０．９％、９１％、９１．２５％、９１．４５％または９１．５％であることを特徴とする、請求項３７に記載の外用製剤。
白蝋の含有率が、局部用外用製剤の総重量の、０．５％～１０％、好ましくは１％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは３％～６％、より好ましくは４％～５％、最も好ましくは４．０１％、４．０２％、４．０４％、４．０６％、４．０８％、４．１％、４．１２％、４．１４％、４．１４％、４．１６％、４．１８％、４．２％、４．２２％、４．２４％、４．２６％、４．２８％、４．３％、４．３２％、４．３４％、４．３６％、４．３８％、４．４％、４．４５％、４．５％４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％または４．９５％であることを特徴とする、請求項３７に記載の局部用外用製剤。
流動パラフィンの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、０．２％～５０％、好ましくは１％～４０％、より好ましくは１．５％～３０％、さらに好ましくは２％～２０％、より好ましくは２．５％～１５％、最も好ましくは３％、３．５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、５％、５．０２％、５．０４％、５．０５％、５．１％、５．１５％、５．２％、５．２５％、５．３％５．３５％、５．４％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％または１４．５％であることを特徴とする、請求項３７に記載の局部用外用製剤。
パラフィンの含有率が、外用製剤の総重量の、１％～８％、好ましくは２％～７％、最も好ましくは３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％であることを特徴とする、請求項３７に記載の外用製剤。
サゾールパラフィンの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、より好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％であることを特徴とする、請求項３７に記載の局部用外用製剤。
微結晶性パラフィンの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、２％～５０％、好ましくは４％～４５％、より好ましくは５％～４０％、さらに好ましくは７％～３５％、より好ましくは９％～３０％、最も好ましくは９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２８％または２９％であることを特徴とする、請求項３７に記載の局部用外用製剤。
１種または複数のマトリックスが、水溶性マトリックスＰＥＧ４００、ＰＥＧ３３５０またはそれらの組合せから選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の外用製剤。
ＰＥＧ４００の含有率が、局部用外用製剤の総重量の、６０％～９０％、好ましくは６５％～８５％、最も好ましくは６６％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７８．４％、７８．５％、７９％、８０％、８２％または８４％であることを特徴とする、請求項４４に記載の局部用外用製剤。
ＰＥＧ３３５０の含有率が、外用製剤の総重量の、１０％～４０％、好ましくは１５％～３０％、最も好ましくは１６％、１７％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、１９．６％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％または２８％であることを特徴とする、請求項４４に記載の外用製剤。
ＰＥＧ４００とＰＥＧ３３５０の含有量の比が、１：８～１：１、好ましくは１：６～１：２、より好ましくは１：５～１：３、最も好ましくは１：４であることを特徴とする、請求項４４に記載の外用製剤。
添加物が、オクタデカノール、ステアリン酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、リノール酸モノグリセリル、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルまたはそれらの２種以上の組合せを含むことを特徴とする、請求項３４に記載の外用製剤。
オクタデカノールの含有率が、外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは２％～９％、より好ましくは３％～８％、さらに好ましくは４％～７％、最も好ましくは４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の外用製剤。
ステアリン酸の含有率が、外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の外用製剤。
ジエチレングリコールモノエチルエーテルの含有率が、外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の外用製剤。
ポリグリセロール脂肪酸エステルの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の局部用外用製剤。
モノリノール酸グリセリドの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは１．５％～９％、より好ましくは２％～８％、さらに好ましくは２．５％～７％、さらに好ましくは３％～６％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％または５．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の局部用外用製剤。
ベヘン酸グリセリルの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは２％～９％、より好ましくは３％～８％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％または６．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の局部用外用製剤。
モノステアリン酸グリセロールの含有率が、局部用外用製剤の総重量の、１％～１０％、好ましくは２％～９％、より好ましくは３％～８％、最も好ましくは３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％または７．５％であることを特徴とする、請求項４８に記載の局部用外用製剤。
摩砕方法または融解方法から、好ましくは融解方法から選択される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の局部用外用製剤を製造する方法。
軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤、フィルム剤、ペースト剤またはパッチ剤である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の外用製剤。
皮膚疾患、好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、エリテマトーデス、円形脱毛、湿疹、接触性皮膚炎、じんましん、汗疱、皮膚筋炎、強皮症、ざ瘡および脂漏性皮膚炎を処置するための薬物の製造における、請求項１～５５のいずれか一項に記載の局部用外用製剤の使用。