JPS6379832A - 新規治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は脳血管性疾病及び／ｉたは脳の老化に関係した
疾病、末梢血管性疾病及び乾癖のような増殖性皮膚疾病
の治療方法に関する。

従来の技術 西独特許第９２６７８８号は１，３−ジ−ｎ−ブチル−
７−（２−オキシプロピル）キサンチン（以下、本明細
書で「この化合物」と称す）及びそれが製造されうる方
法を開示している。この化合物は該特許中では利尿剤と
して記載されている。

（発明の構成〕 本発明においてこの化合物が脳代謝抑制の結果に対する
保護作用を有し、かつ−時的前脳虚血の後の情報取得ま
たは回復を改善することが見出された。従って、この化
合物は人間も含めて哺乳動物における脳の老化、多虚血
性痴呆及びアルツハイマー型老人性痴呆も含めた学習、
記憶及び認識性機能障害に関係した脳血管性及び神経単
位性変性疾病の治療に有用である。

また本発明においてこの化合物が虚血性骨格筋中の酸素
張力を増加させるのが活発であることも見出された。こ
の性質は虚血性骨格筋中の栄養血流の増加を反映してお
シ、このことは今度はこの化合物が入間も含めて哺乳動
物において間欠性彼行のような末梢血管性疾病の治療剤
として潜在的用途を有することを示している。

更に本発明において、この化合物がホスホジェステラー
ゼ抑制剤であシバ伊水準を高めるため人間も含めて哺乳
動物における増殖性皮膚疾病の治療に有用であることが
見出された。

本明細書中で使用したように、「増殖性皮膚疾病」とは
不完全な組織分化と関係した表皮、真皮このような疾病
には乾癖、過敏性皮膚炎、非特異性皮膚炎、初期刺激性
接触性皮膚炎、皮膚の基底及び扁平細胞癌、薄膜虚血、
表皮剥離性角化症、前癌性日光誘発性角質増殖、良性角
質増殖、痒疹、及び人間における脂漏性皮膚炎及び家畜
における過敏性皮膚炎及び家畜疹鮮が含まれる。

従って、本発明はそのような治療を必要とする哺乳動物
に効果的表１，３−ジーｎ−ブチル−７−（２−オキシ
プロピル）キサンチンまたはその医薬として適当な塩を
投与することからなる哺乳動物、例えば人間、Ｋおける
脳の老化、多産血性痴呆及びアルツハイマー型老人性痴
呆も含めた学習。

記憶及び認識性機能障害に関係した脳血管性及び神経単
位性変性疾病及び／または末梢血管性疾病及び／または
増殖性皮膚疾病の治療方法を提供する。

哺乳動物への投与は適宜経口、舌下２局所または非経口
投与によりてもよい。

前述した疾病を治療するのに効果的な量は治療中の疾病
の性質と程度及び哺乳動物の体重のよう表通常の因子に
よって異なる。しかしながら、単位投与量は通常０．１
〜５００■、例えば２〜５０Ｔｎ９の本発明化合物を含
有する。単位投与量は１日１回以上、例えば１日２，３
，４，５　ｔたは６回、よシ普通には１日２〜４回、日
光の全投与量が通常７０神の成人に対して０．１〜７０
０■、例えば５０〜２５０りの範囲となるよう、すなわ
ち約０．００２〜５ｗ／ｋｙ／日、よシ普通には１〜４
Ｗ／に９／日、例えば０．７〜２〜／　ｋｙ　／日の範
囲となるよう投与されよう、この投与量範囲内では、こ
の化合物について何ら不利な毒性効果は示されない。

この化合物は単位投与量組成物、例えば単位投与量経口
、舌下または非経口組成物の剤型で投与される。

このような組成物は混合により製造され、好適に経口、
舌下または非経口投与のため適用され、そしてそのｉｔ
で錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、
ロゼンジ剤、液体調製用粉末剤、注射用または注入用溶
液または懸濁液、または座薬の剤型をとることができる
。経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形経口組成
物が好ましい。なぜ々らば、それらは一般の使用によシ
好便であるからである。

経口及び舌下投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与
量として提供され、通常の賦形薬、例えば結合剤、充填
剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及
び湿潤剤を含有する。錠剤はこの分野でよく知られた方
法に従ってコーチングできる。

Ｐ革−ル、礼霧及び他の同体で楽創か百ｌｎる・好適な
崩壊剤にはデンプン、ポリビニルピロリドン及びデンプ
ングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が含
まれる。好適な滑剤には例えばステアリン酸ｉグネシウ
ムが含まれる。好適な医薬として適当な湿潤剤には２ウ
リル硫酸ナトリウムが含まれる。

これらの固体経口組成物はブレンド、充填、打錠等のよ
うな通常の方法によシ製造できる。反復ブレンド操作は
多量の充填剤を使用するこれら組成物中に活性剤を分布
させるのに使用できる。このような操作は勿論この分野
で通常のものである。

経口液体製剤は例えば水性または油状Ｍ濁液、溶液、エ
マルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型をと
ることができ、あるいは使用前に水または他の好適な媒
体で液剤ＡＭするための乾燥製品として提供されてもよ
い。このような液体製剤は通常の添加剤、例えばソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性油の
ような沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエー
トまたはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、
精留ヤシ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステ
ル）、プロピレングリコ−＃’ｌたはエチルアルコール
のような油状エステルのよう表（可食性油を包含してい
てもよい）非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤、そ
してもし所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有で
きる。

経口処方剤はまた通常の遅延放出型処方剤、例えば腸溶
コーチングを旋した錠剤または顆粒剤も包含できる。

非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は本発明の化合
物及び滅菌媒体を含有させて製造される。

化合物は媒体及び濃度により懸濁または溶解のいずれか
となシうる。非経口溶液は通常化合物を媒体に溶解し、
滅菌濾過後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、
溶封することによシ製造される。有利には、局所麻酔剤
、保存剤及び緩衝剤のような補助薬もまた媒体中に溶解
される。安定性を高めるため、組成物をバイアルに充填
した後凍結させ、水を真空下で除去できる。

非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解する代シに暫濁し
、エチレンオキシドに暴露することによシ滅菌し、次い
で滅菌媒体中に懸濁することを除けば実質的に同一の方
法によシ製造される。有利には、本発明化合物の均一な
分布を促進するため組成物中に界面活性剤または湿潤剤
が含有される。

更に、このような組成物は別の活性剤、例えば抗高血圧
剤及び利尿剤も含有してもよい。

この化合物はまた通常の局所賦形薬と組合せて特に増殖
性皮膚疾病の治療のため局所処方剤として投与できる。

局所処方剤は例えば軟膏剤、クリーム剤またはローショ
ン剤、含浸包帯、ゲル剤、ゲルスチック剤、スプレー剤
またはエアロゾール剤として提供されることができ、ま
た適当な通常の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を助
ける溶媒、及び軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤を
含有していてタノールまたはオレイルアルコールを含有
していてもより０ この化合物のために使用できる適当なりリーム剤、ロー
ション剤、ゲル剤、スチツク剤、軟膏剤、スプレー剤ま
たはエアロゾール剤の処方剤はこの分野でよく知られた
処方剤であシ、例えばレオナード・ヒ／Ｉ／−ブックｘ
　（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｌｌｌ　Ｂｏｏｋｓ　）刊のバ
リー（）（ａｒｒｙ　）の美容学（Ｃｏａｍｅｔｉｃｏ
ｌｏｇ７　）レミントン（Ｅ＊ｍｉｎｇｔｏｎ　）の製
薬科学（Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ　）のよう々製薬学及び化粧品学の標準教科書、
及び英国及び米国局方に記載された通υであシ、 好適には、この化合物は処方剤の約０．５〜２０重景チ
、有利には約１〜１０チ、例えば２〜５％を占める。

通常行なわれているように、組成物は通常関係本明細書
中で使用したように、「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｌｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　）　Ｊ及び「
医薬として適当な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ１７
　ａｃｅｅｐｔａｂｌｅ　）　Ｊという語は人間及び動
物両者に対する組成物及び成分を包含する。

この化合物の医薬として適当表塩の例には塩酸塩及び臭
化水素酸塩が包含される。

本発明はまた脳の老化、多産血性痴呆及びアルツハイマ
ーを老人性痴呆も含めた学習、記憶及び認識性機能障害
に関係した脳血管性及び神経単位性変性疾病及び／また
は末梢血管性疾病及び／または増殖性皮膚疾病の治療に
使用するための１，３−ジーｎ−ブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンまたはその医薬として適当な
塩も提供する。

このような治療は上述したように行々うことができる。

本発明は更に効果的な量の１，３−ジ−ｎ−ブチル−７
−（２−オキシプロピル）キサンチンまたはその医薬と
して適当な塩及び医薬として適当な担体を含有する、脳
の老化、多虚血性痴呆及びアルツハイマー型老人性痴呆
も含めた学習、記憶及び認識性機能障害に関係した脳血
管性及び神経単位性変性疾病及び／または末梢血管性疾
病及び／または増殖性皮膚疾病の治療に使用するための
医薬組成物も提供する。

このような組成物は上述したような方法によυ製造でき
る。

別の観点において、本発明は脳の老化、多虚血性痴呆及
びアルツハイマー型老人性痴呆も含めた学習、記憶及び
認識性機能障害に関係した脳血管性及び神経単位性変性
疾病及び／または末梢血管性疾病及び／ｌたは増殖性皮
膚疾病を治療するための医薬を製造するための１，３−
ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキシプロピル）キサンチ
ンまたはその医薬として適当な塩の使用を提供する。

このような組成物（医薬）は上述した方法で製造できる
。

以下の薬理学的データは化合物の活性を示すものであ夛
、各試験において、この化合物が脳の老化、多虚血性痴
呆及びアルツハイマー型老人性痴呆も含めた学習、記憶
及び認識性機能障害に関係した脳血管性及び神経単位性
変性疾病の治療において（試験１及び２）、末梢血管性
疾病の治療において（試験３）及び乾癖のような増殖性
皮膚疾病の治療において（試験４）潜在的用途を有する
ことを示している。

投与量２■／ｋｇで塩化トリエチル錫を１日１回の投与
で５日間連続して反復して経口投与するととＫより脳浮
腫を誘発させる。試験化合物も水溶液または懸濁液とし
て１ｍ７１００ｇ一体重の投与量で１日２回経口授与す
る。これらの投与は錫による中毒の５日間中に行なう。

各群１０匹の体重２８０±１０．９の雄性特異性発熱源
不含（ＳＰＦ　）ウィスター（Ｗｉｎｔｅｒ　）系ラッ
ト３群を使用する。

一対照群 一トリエチル錫で中毒させた群 一トリエチル懇で中毒させ研究化合物で治療し九群 ラットは５日目の夕刻殺し、脳を摘出し、新鮮の科 まま次いで便宜まで乾燥させた後挿重し、各層の含水量
を計算する。

ｒ、ａｇｏ）　　＝新鮮重ヤー乾燥重量次いで以下の計
算を行なう。

一各群の平均含水量（Ｍ　＋８ｍ　％　）−投与化合物
による保縛指数Ｐ 〕 ２　Ｘ　５０　Ｍ９／に９の投与量で、１．３−ジ−ｎ
−ブチル−７−（２−オキシプロピル）キサンチンはＰ
＜０．０５の有意差（スチューデントのｔ−検定）で６
５チの保護率Ｐを与えた。

２、アレノネズミ虚血性欠損受衝的回避試験蒙古アレノ
ネズミを、２区画箱の明光部分から入ったとき受けるよ
うにした足の電気ショック（最大ＳＯＶ、持続２秒）に
よシ暗部分に入るのを回避するよう条件付けした。足の
電気ショックの記憶を、２４時間後にアレノネズミを２
区画箱に入れ替え、記憶潜伏すなわち暗区画に再入場す
るのに要する時間を測定することによシ試験した。

（転）動物準備 アレノネズミにおいて条件付けの２４時間前軽度のへキ
ソバルビタール麻酔下で行なった一時的（５分）左右頚
動脈結紮によシ学習または記憶の欠損を誘発させた。

（ｂ）　　測定 頚動脈閉鎖を受けたアレノネズミにおける学習期間中で
あシ、３回目及び７回目の投与は各々条件付は及び記憶
試験の１０分前であシ、そして残シは中間時点で与えた
。

結果は長時間の記憶潜在（〉６０秒）を有する動物の百
分率として衣わした。長時間の記憶潜在は良好な情報取
得または回復を示している。

（ｅ）　　結果 試験化合物１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキシ
プロピル）キサンチンに関する結果を下記に示す。

第１表 肴■から有差に異なる（ｐ＜ｏ、ｏｓ）骨■から有意に
異なる（ｐ＜ｏ、ｏｓ）第１表から分るように、−時的
脳虚血がアレノネズミの足の電気シミツクの記憶を損う
。試験化合物は長時間の記憶潜在を有する動物の百分率
を著しく増加させた。

上記の結果はこの化合物がアレノネズミにおける情報取
得ま九は回復を改善することを示してお）、かつ本発明
の化合物が脳の老化、多産血性痴呆及びアルツハイマー
型老人性痴呆も含めた学習、記憶及び認識性機能障害に
関係した脳血管性及び神経単位性変性疾病の治療に潜在
的用途があることを立証している。

（ａ）　　動物の準備 １個の大腿動脈を先に２〜４日間結紮しておいた雄性ラ
ット（３２５〜３９０９　）をチオベントンナトリウム
（１００■／ｋｙ’）の腹腔内注射にょシ麻酔をかけた
。

■　測定 虚血性後肢の腓腹筋のｐｏ！を表面電極で測定した。虚
血性肢の内側上の皮膚を切開した。筋肉の菱面を被う厚
い筋膜を慎重に除去し、表面電極を腓腹筋の上に置いた
。

電極電流を６〜８秒毎に測定し、４分間集めた〔ヒエウ
レットーパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ
）プログラム可能データ収集システム３０５１Ａ）。

各期間後、平均値及び標準偏差を計算した。筋肉す 温度を熱電対（Ｅｌｌａｄ、コペンノ・−ゲン）によシ
制御した。

安定なＰｏｔ測定が得られたところで、試験化合物をプ
ラスチックカテーテルによシ十二指腸内投与した。

試験化合物投与によシ生じた筋肉ＰＯ２中の変化を各動
物について計算した。

静脈内投与によ？）０．５ｍｔｉ／ｋｙの投与量で、化
合物１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキシプロピ
ル）中サンチンは５．７±２゜１　ｔｏｒｒのＰＯ２に
おける有意な（ｐ＜ｏ、ｏｘ）’Ｆ均（±５Ｅ２ｖｉ　
；　ｎ＝１２　）増加を生じた。

畳符号付き格付は試験を用いて決定 ４、ラット脳のｃＡＭＰホスホジェステ２−ゼに対する
１、３−ジ−ｎ−ブチ＃−７−（２−オキシプロピル）
キサンチンの抑制効果 ラット脳の均質化物中の環状尼伊ホスホジェステラーゼ
の活性を、０．３１μＭの環状茄正を基質として用いて
各種の濃度の化合物１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２
−オキシプロピル）キサンチンの存在下で測定した。反
応速度の逆数をＸ軸上の化合物の各濃度に対してｙ軸上
にプロットした〔ディクソン（Ｄｌｘｏｎ　）プロット
〕。見掛けのＫｉ　値をｘ　１１１　Ｋ対するディクソ
ンプロットのより急勾配の線状部分を外挿し、Ｘ軸上に
負の切線を得ることＫよ）評価した。１，３−ジーれ−
ブチル−７一（２−オキシプロピル）キサンチンは６４
μＭの見掛けのに１　　を有していた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）効果的な量の１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２
   −オキシプロピル）キサンチンまたはその医薬として適
   当な塩及び医薬として適当な担体を含有することを特徴
   とする脳の老化、多虚血性痴呆及びアルツハイマー型老
   人性痴呆も含めた学習、記憶及び認識性機能障害に関係
   した脳血管性及び神経単位性変性疾病及び／または末梢
   血管性疾病及び／または増殖性皮膚疾病の治療に使用す
   るための医薬組成物。