CN113599351A - 一种米诺地尔免洗凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种米诺地尔免洗凝胶。本发明一种米诺地尔免洗凝胶，其成分包括米诺地尔、增稠剂、pH调节剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂、保湿剂和溶剂。本发明具有制备方法简单和生产成本低的优势，并克服了米诺地尔储存过程中易变色的缺点，能够更好的应用于治疗脱发、斑秃。本发明的另一个目的是通过一定的给药器具，可以做到不需要使用手即可完成米诺地尔免洗凝胶的涂抹，省去了洗手等步骤，避免了药物浪费和污染。

Description

一种米诺地尔免洗凝胶

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种米诺地尔免洗凝胶。

背景技术

根据卫健委发布的脱发人群调查显示，近年来我国脱发人群直线上升，平均每6人中就有1人有脱发情况，其中20岁到40岁之间的人占较大比例。而大多数脱发患者都是雄激素性脱发问题。其中，雄激素旺盛是雄激素性脱发的发病关键因素。研究表明，由于脱发区毛囊内雄激素受体基因表达升高和/或Ⅱ型5α还原酶基因表达升高，从而导致雄激素对易感毛囊的作用增大，进而使毛囊出现进展性的微型化和脱发直至秃发。

米诺地尔临床上作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降。

米诺地尔治疗脱发的机制不明，目前的研究认为米诺地尔可以直接刺激毛囊上皮细胞增殖和分化；促进血管形成，增加局部血流量；开放钾离子通道；使毛囊由休止期向生长期转化。外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，但需长期用药维持疗效。脱发的时间越短，面积越小，预后越好。高浓度比低浓度疗效好，但引起的局部不良反应也多。大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是可行的。

米诺地尔副作用主要是刺激性反应，即应用部位发生干燥、脱屑、痒及发红。这些副作用的发生与其处方中丙二醇的浓度有关。

目前国内外上市的米诺地尔产品包括溶液剂(含酊剂、搽剂)、泡沫剂和凝胶剂。然而上述剂型各有其缺点。

(1)溶液剂(含酊剂、搽剂)

①处方中丙二醇浓度过高(5％规格丙二醇含量为50％)，易引起多种副作用。

②药液黏度过低，造成涂抹不便；药液容易流至眼部、面部，引发刺激。部分使用喷头给药的产品，由于喷雾会呈扩散趋势，特别容易喷在脸部、手臂或者其他皮肤部位，使用之后需彻底清洗，避免其它皮肤上的毛发生长。由于药液的流淌到身体其它部位，也造成给药剂量不准，影响效果。

③为了不影响治疗效果，必须让药液自然吸收干燥，不得使用吹风机等外来人员促进干燥；然而由于处方中丙二醇浓度过高，自然干燥较慢，影响使用者工作和睡眠。

(2)泡沫剂

为了克服外用溶液的种种弊端，国外开发出泡沫剂。但泡沫剂仍有不足：

①仍旧需要头皮大面积涂抹。

②处方中使用了丙烷/正丁烷/异丁烷，属于易燃易爆品，无法带上飞机高铁等，因此出差期间无法随身携带，坚持用药。

③使用耐压铝罐和气雾剂生产线，增加了生产成本，变相提高了使用者的花费。

(3)凝胶剂

与溶液剂、泡沫剂相比，凝胶剂可以方便精准地涂于患处，不像溶液剂流到脸颊，也不像泡沫剂需要在头皮上大面积涂抹。

然而凝胶剂仍有一些缺点，如处方中仍有较大量的丙二醇，因此自然干燥较慢、皮肤刺激性较大、仍旧需要用手涂抹清洗等问题。

免洗凝胶因其具有不需要水冲洗、使用不受水源限制、尤其适合室外工作、户外旅游时使用等优点，近年得到越来越广泛的使用。

国内目前只有米诺地尔溶液剂和凝胶剂上市，泡沫剂尚未获批。然而上述剂型缺点较多，因此开发合适的米诺地尔免洗凝胶的制备方法具有现实意义。

另一方面，米诺地尔的化学结果决定其容易变色，本发明也着重研究了如何避免该问题的发生。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种稳定性好不易变色、速干的米诺地尔凝胶。上述米诺地尔凝胶具有制备方法简单和生产成本低的优势，能够更好的应用于治疗脱发、斑秃。该凝胶克服了米诺地尔储存过程中易变色的缺点。本发明的另一个目的是通过一定的给药器具，可以做到不需要使用手即可完成米诺地尔免洗凝胶的涂抹，免去了洗手等步骤，避免了药物浪费和污染。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明一种米诺地尔免洗凝胶组合物，其成分包括米诺地尔、增稠剂、pH调节剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂、保湿剂和溶剂。

作为优选，本发明一种米诺地尔免洗凝胶组合物按重量百分比计包括米诺地尔1.5％～5.5％、增稠剂0.1％～1％、PH调节剂0.1％～2.0％、抗氧化剂0.1％～2.0％、金属螯合剂0.1～0.5％、保湿剂1～10％，剩余为溶剂。

作为优选，所述的增稠剂是卡波姆，优选卡波姆980。作为增稠剂的卡波姆其有多种型号。考虑本发明涉及米诺地尔免洗凝胶，为达到免洗目的，应降低溶剂挥发后的残留，尽量减少凝胶中固形物的含量，同时为保证凝胶具备一定的黏度，可以较好地黏附于头皮，故应选择高黏度型号的卡波姆如940、980等。

作为优选，所述的PH调节剂是盐酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或多种。

作为优选，所述的抗氧化剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或多种混合，优选二丁基羟基甲苯。

作为优选，所述的金属螯合剂是乙二酸四乙酸及其盐、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种。

作为优选，所述保湿剂是甘油。

作为优选，所述的溶剂是乙醇和纯化水，其中乙醇按体积百分比为40～90％，处方余量为纯化水。

作为优选，制备1升米诺地尔免洗凝胶采用如下处方：米诺地尔50g、无味乙醇750g、二丁基羟基甲苯1g、乳酸10g、无水枸橼酸10g、甘油50g、卡波姆980 3.5g、三乙醇胺3g，用纯化水定容至1升。

作为优选，所述的米诺地尔免洗凝胶的给药器具是滚珠瓶或滚珠瓶和定量注射器的复合装置。

由于米诺地尔的结构导致其容易与醛类物质发生化学反应，生成黄色水溶性物质，引起凝胶变色。为避免此现象，应对乙醇质量有所要求。普通乙醇通过氧化过滤后去醛，然后使用用活性炭吸附异味，可得到无味乙醇(脱醛脱臭乙醇)，适用于化妆品和药品生产。

通过一定的给药器具，可以做到不需要使用手即可完成米诺地尔免洗凝胶的涂抹，免去了洗手等步骤，避免了药物浪费和污染。

本发明一种米诺地尔免洗凝胶解决了米诺地尔储存过程中易变色的缺点，稳定性好，使用方便，使用后能快速干燥，且副作用较小。

附图说明

图1：含有不同比例乙醇的米诺地尔溶液的挥发情况；

图2：含有不同比例甘油的米诺地尔溶液的挥发情况；

图3：不同浓度铁元素对米诺地尔的影响；

图4：不同乙醇对米诺地尔的影响；

图5：充氮对米诺地尔的影响。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。

米诺地尔的溶解度

考察了米诺地尔在不同溶剂和不同pH(水)的溶解度，结果如下。

表1米诺地尔在不同溶剂中的溶解度

溶剂	水	乙醇	丙二醇	甘油
					溶解度(25℃，mg/ml)	约2	约20	约200	约100

表2米诺地尔在不同pH水中的溶解度

pH	8.0	6.0	4.0
				溶解度(25℃，mg/ml)	约2	约30	约60

由于米诺地尔在丙二醇中有最大溶解度，因此目前上市处方中一般都含有丙二醇。高浓度丙二醇易引发多种副作用，然而不使用丙二醇，想要到达米诺地尔有效浓度(2％或5％)就变得较为困难，必须通过调节制剂的pH才有可能实现，故最终米诺地尔溶液应为弱酸性。

金属元素对米诺地尔的影响

米诺地尔的结构决定其接触金属元素(生产过程中主要是铁元素)后容易变色，考察了不同浓度铁元素对米诺地尔的影响。详见图3不同浓度铁元素对米诺地尔的影响。根据上述结果可知，为避免米诺地尔明显变色，铁元素浓度至少应低于0.1ppm。

然而，根据实施例1的研究结果，假如米诺地尔溶液呈弱酸性，则其在生产过程中，金属设备的铁元素溶出的风险则会增加。

考察了不同pH下米诺地尔溶液置于不同材质不锈钢罐中铁元素的溶出情况。

表3不同不锈钢材质对不同pH米诺地尔溶液的影响

铁元素浓度ppm	0h	24h
			pH 8.0(316不锈钢)	0.02	0.02
pH 4.0(316不锈钢)	0.75	2.55
			pH 4.0(316L不锈钢)	0.04	0.77

根据上述结果可知，为到达米诺地尔的有效浓度，必须将米诺地尔溶液调节至弱酸性；然而这会造成金属设备中的铁元素溶出，造成米诺地尔溶液变色。因此加入金属离子螯合剂消除铁元素影响是必须的。

乙醇对米诺地尔的影响

米诺地尔的结构决定其接触氧化剂后容易变色。评估本发明涉及的物料中，最容易存在氧化剂的是乙醇。乙醇在储存过程中易被氧化产生乙醛，而乙醛可进一步与米诺地尔发生反应，造成其变色。普通乙醇通过氧化过滤后去醛，然后使用用活性炭吸附异味，可得到无味乙醇(脱醛脱臭乙醇)，适用于化妆品和药品生产。考察了不同乙醇对米诺地尔的影响。详见图4不同乙醇对米诺地尔的影响。

根据上述结果，为避免米诺地尔变色，使用无味乙醇是可行的。由于处方中含有大量乙醇，无味乙醇还可消除普通乙醇因含有硫醇而带有的特殊臭味，提高患者的顺应性。

氮气对米诺地尔的影响

米诺地尔的结构决定其接触氧化剂后容易变色。氧气亦为氧化剂的一种。因此评估了是否充氮气对米诺地尔的影响

根据上述结果，充氮气确实可以减少米诺地尔氧化，减轻其变色程度。然而，由于处方中含有大量乙醇，长时间充氮气会造成乙醇挥发，影响米诺地尔的溶解。因此，在处方中加入抗氧化剂比充氮气能更好地解决米诺地尔变色问题。详见图5充氮对米诺地尔的影响。

乙醇比例对米诺地尔的影响

米诺地尔溶液因黏度低，容易流至眼部、面部，引发刺激；同时处方中含有大量丙二醇等难挥发成分，因此自然干燥较慢、需要用手涂抹和清洗。乙醇为易挥发物质，利用乙醇这一特性，可制得涂抹方便的免洗速干凝胶。

考察了恒定面积、室温下含有不同比例乙醇的米诺地尔溶液的挥发情况，如附图1所示，其处方为不同比例乙醇+5％米诺地尔+5％其它固体辅料+剩余纯化水补至100％。

然而受米诺地尔溶解度影响，当乙醇比例低于40％时，米诺地尔无法完全溶解，除非加入丙二醇或者其它合适增溶剂提高其溶解度。

根据上述结果，当乙醇比例为70％时，10min溶液基本干燥完全。考虑到人体体表温度大于室温，干燥会更快，能够满足速干的要求。

保湿剂对米诺地尔的影响

保湿剂可在较宽相对湿度和较长时间内延缓水分由皮肤挥发。米诺地尔凝胶加入一定量保湿剂，可以减少溶剂挥发，防止米诺地尔析出而无法被人体吸收，影响药效。

考察了含有不同比例甘油的米诺地尔溶液的挥发情况，如附图2所示，其处方为不同比例甘油+5％米诺地尔+5％其它固体辅料+75％乙醇+剩余纯化水补至100％。

根据上述结果，当甘油比例为5％，米诺地尔溶液干燥速率有一定降低，甘油比例大于10％时，干燥速率明显降低。显然，当甘油比例过高时，纯化水量必须减少，但这会造成处方中无机盐类溶解困难，除非减少乙醇用量。但是减少乙醇用量，势必增加纯化水用量以补足处方量，这又会造成干燥速度进一步放慢。

米诺地尔免洗凝胶的处方和工艺

根据上述研究结果，获得了米诺地尔免洗凝胶的处方和工艺。

表4米诺地尔免洗凝胶的处方

工艺：

(1)将二丁基羟基甲苯、甘油、米诺地尔溶于无味乙醇中；

(2)将乳酸、无水枸橼酸溶于纯化水中；

(3)将上述两种溶液混合，加入卡波姆980分散均匀；

(4)加入三乙醇胺，调节pH至5.0左右。

米诺地尔免洗凝胶的使用方式

目前上市的米诺地尔制剂，都需要使用手才能完成米诺地尔的涂抹，造成药物浪费和污染手部皮肤，故使用后不得不彻底洗手。

通过一定的给药器具给药，可以做到避免手部直接接触米诺地尔。

滚珠瓶是在瓶头安装滚珠，改善了手动涂抹的不均匀性，防止液体四溢，并且还具有按摩、促进吸收的效果。

使用滚珠瓶作为米诺地尔凝胶的给药器具技术上是可行。进一步地，对该系统进行一定改造，使得滚珠瓶可以定量给药，以达到米诺地尔凝胶用量准确的目的。如将滚珠与定量注射器连接(复合装置)，使用时注入准确剂量，然后压下注射器活塞，将米诺地尔凝胶挤出并通过滚珠涂抹至头部。

以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的。本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施列，而是要符合与本文所公开的原理和新颖点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于，其成分包括米诺地尔、增稠剂、pH调节剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂、保湿剂和溶剂。

2.根据权利要求1所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于按重量百分比计包括米诺地尔1.5%~5.5%、增稠剂0.1%~1%、PH调节剂0.1%~2.0%、抗氧化剂0.1%~2.0%、金属螯合剂0.1～0.5％、保湿剂1～10％，剩余为溶剂。

3.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于所述的增稠剂是卡波姆，优选卡波姆980。

4.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于PH调节剂是盐酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于所述的抗氧化剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）中的一种或多种混合，优选二丁基羟基甲苯。

6.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于所述的金属螯合剂是乙二酸四乙酸及其盐、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种。

7.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于所述保湿剂是甘油。

8.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于所述的溶剂是乙醇和纯化水，其中乙醇按体积百分比为40～90％，余量为纯化水。

9.根据权利要求2所述的一种米诺地尔免洗凝胶，其特征在于制备1升米诺地尔免洗凝胶采用如下处方：米诺地尔50g、乙醇750g、二丁基羟基甲苯1g、乳酸10g、无水枸橼酸10g、甘油50g、卡波姆980 3.5g、三乙醇胺3g，用纯化水定容至1升。

10.含权利要求1所述米诺地尔免洗凝胶的给药器具，其特征在于给药器具滚珠瓶或滚珠瓶和定量注射器结合的复合装置。

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