CN115531304A - 一种米诺地尔外用溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米诺地尔外用溶液及其制备方法，包括有效量的米诺地尔、抗氧化剂、金属离子螯合剂、多元醇类溶剂和纯化水；所述的米诺地尔的含量为1％‑10％(w/w)，抗氧化剂的含量为0.1％‑0.2％(w/w)，金属离子螯合剂的含量为0.1％‑0.2％(w/w)，多元醇类溶剂的含量为60％‑90％(w/w)，纯化水的量为10％‑40％。本发明通过向溶液内增加合适的抗氧化剂以及金属离子螯合剂，使得米诺地尔外用溶液在存储和使用过程中减少氧化反应的产生，也避免了与生产容器和包装容器中的金属离子发生反应，使得米诺地尔外用溶液在后续的存储和使用过程中更加稳定。

Description

一种米诺地尔外用溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种米诺地尔外用溶液及其制备方法。

背景技术

米诺地尔(Minoxidil，化学名为2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)具有促进毛发生长的作用，最早是最为一种高血压的药物在临床上使用的。1988年获FDA批准上市，适应症为治疗脂溢性脱发和斑秃，剂型为外用溶液。

经过查阅相关文献得知，米诺地尔溶液剂不稳定，易出现氧化和变色现象。专利CN98811791.6报道其通过加入氨基酸可以防止在储存过程中变色，而专利CN109431996中又披露出，在配制过程中由于原辅料来源以及配制罐材质导致的变色，通过加入氨基酸无法使其改变，该专利证明通过在溶液中加入磷酸盐缓冲液可以改善溶液变色问题，但专利中表明溶液变色的机理并不明确，而加入磷酸盐缓冲液仅仅使得溶液pH趋于稳定，减缓了由于pH变化造成的溶液不稳定现象，但外用溶液在存储和使用过程中每天打开包装瓶使其频繁与空气接触，加剧了药液的氧化反应，单纯的加入磷酸盐缓冲液并不能解决药液由于氧化而产生的变色以及有关物质的增加。并且，专利CN100482230中也披露出米诺地尔比较容易氧化，尤其在高温条件下。

米诺地尔溶液剂不稳定，在存储和使用过程中易出现氧化和变色现象，已有的方法主要针对在配制过程中加快米诺地尔的溶解速度以及增加缓冲液，稳定溶液的pH，减少溶液变色现象的发生，但并未能给出溶液变色的根本原因。米诺地尔外用溶液在使用过程中需要使用者每天早晚打开瓶盖取出药液涂抹使用，极大的增加了药液与空气接触的频次和时间，加快了溶液的氧化反应，使得溶液稳定性变差并发生变色。

发明内容

发明目的：为了解决现有的技术问题，本发明人进行了大量研究，发现通过加入碱性抗氧化剂可防止含米诺地尔的液体制剂在存储和使用过程中氧化变色，并使得其有关物质一直保持在较低水平。

发明人经研究发现，在米诺地尔溶液中加入金属离子螯合剂可防止由于配制容器以及包装容器中的金属离子对溶液造成影响，从而进一步减少氧化情况的发生。

同时，为了保证本方法的科学严谨，进行了影响因素考察，确保满足生产研发需求。因此，本发明的目的在于提供一种质量稳定、在存储和使用过程中不易氧化和变色的米诺地尔外用溶液及其配制方法。

技术方案：为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种米诺地尔外用溶液，包括有效量的米诺地尔、抗氧化剂、金属离子螯合剂、多元醇类溶剂和纯化水；所述的米诺地尔的含量为1％-10％(w/w)，抗氧化剂的含量为0.1％-0.2％(w/w)，金属离子螯合剂的含量为0.1％-0.2％(w/w)，多元醇类溶剂的含量为60％-90％(w/w)，纯化水的量为10％-40％。

进一步的，所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠和半胱氨酸中的一种或多种；要求所使用的抗氧化剂适用于中性或碱性溶液。优选亚硫酸钠。

进一步的，所述的金属离子螯合剂选自氨基羧酸类或羟基羧酸类中的一种或多种；优选EDTA-2Na。

进一步的，所述的多元醇选自C₁-C₆的多元醇，优选C₁-C₄多元醇，进一步优选乙醇、丙二醇。

一种根据所述的米诺地尔外用溶液的制备方法，所述的米诺地尔外用溶液配制方法如下：

a.向配制容器中加入处方量的多元醇，充分混合；

b.加入处方量的抗氧化剂和金属离子螯合剂至上述a溶液中，搅拌溶解；

c.向上述b溶液中加入处方量的米诺地尔，搅拌使溶解；

d.补加处方量注射用水，充分混合，即得米诺地尔外用溶液。

有益效果：本发明通过向溶液内增加合适的抗氧化剂以及金属离子螯合剂，使得米诺地尔外用溶液在存储和使用过程中减少氧化反应的产生，也避免了与生产容器和包装容器中的金属离子发生反应，使得米诺地尔外用溶液在后续的存储和使用过程中更加稳定。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

成分	用量
		米诺地尔	50g
乙醇	300g
		丙二醇	500g
亚硫酸钠	1g
		EDTA-2Na	1g
纯化水	加至1000g

制备方法为：向配制容器中加入300g乙醇和500g丙二醇，搅拌混合均匀；向混合溶剂中加入1g亚硫酸钠和1gEDTA-2Na，搅拌溶解；再向上述溶液中加入50g米诺地尔，搅拌溶解完全；补加纯化水至1000g，得到5％(w/w)的米诺地尔外用溶液。

对比实施例1

成分	用量
		米诺地尔	50g
乙醇	300g
		丙二醇	500g
纯化水	加至1000g

制备方法为：向配制容器中加入300g乙醇和500g丙二醇，搅拌混合均匀；向混合溶剂中加入50g米诺地尔，搅拌溶解完全；补加纯化水至1000g，得到5％(w/w)的米诺地尔外用溶液。

对比实施例2

成分	用量
		米诺地尔	50g
乙醇	300g
		丙二醇	500g
亚硫酸钠	1g
		纯化水	加至1000g

制备方法为：向配制容器中加入300g乙醇和500g丙二醇，搅拌混合均匀；向混合溶剂中加入1g亚硫酸钠，搅拌溶解；再向上述溶液中加入50g米诺地尔，搅拌溶解完全；补加纯化水至1000g，得到5％(w/w)的米诺地尔外用溶液。

对比实施例3

成分	用量
		米诺地尔	50g
乙醇	300g
		丙二醇	500g
EDTA-2Na	1g
		纯化水	加至1000g

制备方法为：向配制容器中加入300g乙醇和500g丙二醇，搅拌混合均匀；向混合溶剂中加入1gEDTA-2Na，搅拌溶解；再向上述溶液中加入50g米诺地尔，搅拌溶解完全；补加纯化水至1000g，得到5％(w/w)的米诺地尔外用溶液。

将实施例1、对比实施例1、比实施例2、比实施例3中的样品进行影响因素试验，分别放置在高温60℃和光照条件下，采用高效液相法检测有关物质，结果见表1和表2。

模拟使用者在使用过程中的稳定性，将实施例1、比实施例2、比实施例3、实施例1上述样品存放于长期条件下，早晚各打开5分钟暴露在空气中，持续30天，采用高效液相法检测有关物质，结果见表3。

表1高温60℃条件下有关物质检验结果

表2光照条件下有关物质检验结果

表3使用过程中有关物质检验结果

本发明的试验结果分析如下：

1.高温60℃条件下，10天样品与0天比较，仅加入抗氧剂和金属离子螯合剂的组合未发生变色，有关物质水平也最低，其次为加入抗氧剂的组合，抗氧剂和金属离子螯合剂均未加的组合颜色变化最大，有关物质水平也最高。

2.光照条件下10天样品与0天比较，4各组合变化均不大。

3.使用过程中的稳定性，30天样品与0天比较，各组合变化趋势与高温60℃条件类似，其中颜色变化和有关物质变化更为明显。

结论：在本试验所涉及的组合内，样品经高温、光照以及模拟使用过程条件下，考察有关物质，结果表明，米诺地尔外用溶液中加入抗氧剂和金属离子螯合剂的组合明显优于其它组合，且在模拟使用过程中也未出现明显的氧化变色现象，本发明不仅解释了米诺地尔外用溶液容易变色的原因，更解决了其在储存、特别是使用过程中变色和有关物质升高的问题。

Claims (5)

1.一种米诺地尔外用溶液的制备方法，其特征在于：包括有效量的米诺地尔、抗氧化剂、金属离子螯合剂、多元醇类溶剂和纯化水；所述的米诺地尔的含量为1％-10％(w/w)，抗氧化剂的含量为0.1％-0.2％(w/w)，金属离子螯合剂的含量为0.1％-0.2％(w/w)，多元醇类溶剂的含量为60％-90％(w/w)，纯化水的量为10％-40％。

2.根据权利要求1所述的米诺地尔外用溶液，其特征在于：所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠和半胱氨酸中的一种或多种；要求所使用的抗氧化剂适用于中性或碱性溶液。

3.根据权利要求1所述的米诺地尔外用溶液，其特征在于：所述的金属离子螯合剂选自氨基羧酸类或羟基羧酸类中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的米诺地尔外用溶液，其特征在于：所述的多元醇选自C₁-C₆的多元醇。

5.一种根据权利要求1-4任一项所述的米诺地尔外用溶液的制备方法，其特征在于：所述的米诺地尔外用溶液配制方法如下：

a.向配制容器中加入处方量的多元醇，充分混合；

b.加入处方量的抗氧化剂和金属离子螯合剂至上述a溶液中，搅拌溶解；

c.向上述b溶液中加入处方量的米诺地尔，搅拌使溶解；

d.补加处方量注射用水，充分混合，即得米诺地尔外用溶液。