CN113712919A - 治疗秃发脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺，其特征在于：以枸橼酸托法替布为原料制成的不含抛射剂，借助手动泵的压力将溶液以雾状形态释出的制剂，用于治疗秃发、脱发。该制剂将经过超微粉处理的枸橼酸托法替布0.1%‑2%W/V，配以5%‑20%助溶、保湿、防腐剂，70%‑80%稀释、防腐剂，5%‑50%稀释剂，0%‑0.1%金属络合剂和0%‑0.1%抗氧剂。该制剂可以准确定量、定位、均匀给药，还有具有运输、贮存、携带和使用方便的优点。

Description

治疗秃发脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备

技术领域

本发明涉及一种治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺。

本发明中的喷雾剂系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将溶液以雾状形态释出的制剂。

背景技术

枸橼酸托法替布，英文名Tofacitinib Citrate，化学名：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(1:1)，化学名为化学名：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(1:1)，

结构式：

附图说明

图1的分子式C16H20N6O·C6H8O7，分子量504.5。

枸橼酸托法替布片是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3 的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。FDA于2012年批准用于治疗成人活动期以及对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。本品可单独使用，或与其他氨甲喋呤或抗风湿药物合用。2012年11月06日，美国食品和药物监督管理局(FDA)批准上市，商品名：Xeljanz。

头发是人体的组成部分，位于人体制高点，也是人头部的保护伞。它的韧性和弹性可以减轻碰撞等外来伤害，还具有保暖散热排汗等部分代谢作用。头发也是人体健康的晴雨表。健康的体质因为营养充沛自然会有乌亮润泽的头发；而身体欠佳时，头发也会变得枯燥失去光泽，甚至断裂、脱落。秃发(Calvities)，也称脱发，是一种常见的毛发疾病，多在20～30岁左右发病，多见于男性，可以分为先天性秃发与后天性秃发两种。先天性秃发可能为常染色体显性遗传，有家族史，有近亲结婚史。后天性秃发包括可重因素引起的秃发，如斑秃、脂溢性秃发等，其中以脂溢性秃发最为多见。其病因至今尚未完全明了，西医认为遗传是一个比较固定的因素，另外，与雄激素也密切相关，包括对雄激素敏感性的增加或雄激素过多；中医上认为本病由湿热侵袭肌肤，使营卫失调，脉络淤阻，精血生化不利，从而影响毛发生长，发根不固造成头发稀疏脱落。目前认为皮脂溢出在本病的发病机制上不起重要作用。本病发病率较高，多见于青壮年人群，由于影响美容，往往给病人带来很多烦恼和痛苦。

枸橼酸托法替布可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。在长期临床应用中发现，服药时间超过4个月的病人可出现程度不同的多毛症，从而使人们对其用于治疗秃发和脱发进行了广泛而深入的研究。它用于诱导或促进人体的毛发生长，可以改善头皮的血液循环和营养供给，使毛囊重新生长，适用于各种原因引起的秃发、脱发，是治疗秃发、脱发安全有效的方法。

研究结果表明，用枸橼酸托法替布0.1％-2％(5mg/ml～500mg/ml)的溶液制成的喷雾剂，治疗秃顶(秃发)的总有效率达80％，治疗脱发的总有效率为100％，且对完整皮肤无刺激性和过敏性反应，全身系统给药无明显毒性反应，经皮吸收未见致癌和致畸作用，表明本品是一种安全、有效的秃发、脱发的治疗药物，而且便于运输、贮存、携带和使用。

发明内容

本发明的目的就是通过对老药新用(由用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎改为秃发、脱发治疗药)、改变给药途径(由口服改为外用)和改变剂型(由片剂改为便于运输、贮存、携带和使用的喷雾剂)的研究，对已上市的老药进行再次开发，充分利用药物资源。本发明的另一个目的就是通过采用液体喷雾剂型，可以准确定量、定位、均匀给药，避免浪费和涂抹不均匀或因定量、定位不准确引起的副作用，可以在不需借助其它辅助物或外力的条件下，达到安全、方便的自身直接给药的目的，提高了用药的依从性和安全性，实现治疗效果。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：以枸橼酸托法替布为主药，以稀释、 防腐剂，助溶、保湿、防腐剂、稀释剂、金属络合剂和抗氧剂等作为辅料。其配方如下：

名称	含量(W/V)
		枸橼酸托法替布	0.1％-2％
稀释、防腐剂	70％-80％
		助溶、保湿、防腐剂	5％-20％
稀释剂	5％-50％
		金属络合剂	0％-0.1％
抗氧剂	0％-0.1％

上述稀释、防腐剂为乙醇，助溶、保湿、防腐剂为丙二醇或丙三醇、山梨糖醇，稀释剂为灭菌蒸馏水，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)或枸橼酸钠、酒石酸钠，抗氧剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸钠。

所述的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺为将枸橼酸托法替布进行超微粉碎处理后，加入适量稀释、防腐、助溶、保湿剂中，加热搅拌，使完全溶解，放冷，加适量金属络合剂和抗氧剂，用稀释、防腐剂补充至定容刻度，搅匀，静置，分装置液体喷雾瓶中，即得。

以下研究结果说明本发明的有益效果：

一、定量、均匀给药控制检测指标及方法

1.每瓶总喷次：取样品4瓶，分别除去帽盖，精密称重(W1)，充分振摇，在通风橱内，向含适量吸收液的容器内弃去最初10喷，擦净套口，精密称重(W2)；振摇后向上述容器内掀压阀门连续喷射10次，擦净套口，充分干燥后，精密称重(W3)；旋下喷雾泵并拔除吸管，弃去药液，晾干，再装上吸管和喷雾泵，精密称重(W4)，按下式计算每瓶总喷次：10×(W1-W4)/(W2-W3)。

2.每喷主药含量：取样品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次，旋下喷雾泵并拔除吸管，倒置后试喷数次，用稀释剂[0.03mol/L磷酸二氢钾-甲醇(90:10)]洗净喷口，充分干燥后，倒置药瓶(呈垂直状)于100ml烧杯中，加入20ml稀释剂，将套口浸入液面下，揿压喷射10次(注意喷射每次间隔5秒并缓缓振摇)，取出药瓶，用少量稀释剂冼净喷口内外，合并稀释剂，转移至100ml量瓶中并用稀释至刻度，摇匀，精密吸取 1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，照高效液相色谱法(中国药典2015 年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液 (0.03mol/L磷酸二氢钾)-乙腈(75:25)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为287nm，柱温30℃，进样量20μl；另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1m1中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。每喷主药含量应为标示含量的80％～120％。

3.含量测定：精密吸取本品2ml至100ml量瓶中，加稀释剂[0.03mol/L磷酸二氢钾-甲醇(90:10)]稀释至刻度，摇匀，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(0.03mol/L磷酸二氢钾)-乙腈(75:25)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为287nm，柱温30℃，进样量20μl；另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每 1m1中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。本品含枸橼酸托法替布按托法替布(C16H20N6O)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。

二、稳定性检测指标及方法

1.影响因素试验：照中国药典2015年版四部通则和本品的质量标准检查方法操作，样品经4500LX±500LX强光照射10天、60℃(高温)水浴中放置10天、4℃(低温)冰箱中放置10天，结果，其外观性状，每喷主药含量和枸橼酸托法替布含量等检查指标均未发生明显变化，质量稳定。

2.加速破坏试验：照中国药典2015年版四部通则和本品的质量标准检查方法操作，样品在30℃±2℃、相对湿度为65％±5％的条件下放置6个月，结果，其外观性状、每喷主药含量和枸橼酸托法替布含量等检查指标均未发生明显变化，质量稳定。

3.长期留样观察试验：照中国药典2015年版四部通则和本品的质量标准检查方法操作，样品在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置24个月，结果，其外观性状、每喷主药含量和枸橼酸托法替布含量均未发生明显变化，质量稳定。

三、安全性研究

1.急性毒性：枸橼酸托法替布小鼠口服给药LD50为50mg/kg，大鼠口服给药LD50为10mg/kg；老鼠口服给药LD50为100mg/kg未见明显毒性及影响。

2.局部用药的安全性：本品单次或反复多次给药对家兔完整皮肤无明显刺激性，对家兔破损皮肤有轻度刺激性；对豚鼠完整皮肤无明显过敏性。

3.致癌作用：枸橼酸托法替布田鼠和老鼠皮肤给药24个月的致癌作用研究结果表明，10和80mg/kg/天剂量未见致癌作用。

4.致畸作用：枸橼酸托法替布孕鼠皮下给药致畸作用研究结果表明，80mg/kg/天剂量未见致畸作用，但孕鼠有中毒征象。

四、主要药效学研究

枸橼酸托法替布口服具有松弛血管平滑肌，舒张小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降的作用，适用于原发性高血压，顽固性高血压和伴有肾衰竭周围血管阻力增高的高血压，其主要不良反应为多毛。枸橼酸托法替布局部外用刺激头发生长的作用机理尚不明确。

五、临床研究

临床研究结果表明，枸橼酸托法替布喷雾剂对于治疗秃顶(秃发)的总有效率为85％，治疗脱发的总有效率为100％。

Claims (7)

1.治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺，其特征在于：以枸橼酸托法替布为原料药制成的不含抛射剂、借助手动泵的压力将溶液以雾状形态释出的液体喷雾剂型，用于治疗秃发、脱发，该制剂中枸橼酸托法替布原料药的量为0.1%-2%W/V，稀释、防腐剂的量为70%-80%V/V，助溶、保湿、防腐剂的量为5％～20％V/V，稀释剂的量 为5％～50％V/V，金属络合剂的量为0.00％～0.1％W/V，抗氧剂的量为0.00％～ 0.1％W/V。

2.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺， 其特征在于稀释、防腐剂为乙醇。

3.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺， 其特征在于助溶、保湿、防腐剂为丙二醇或丙三醇、山梨糖醇。

4.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺， 其特征在于稀释剂为灭菌蒸馏水。

5.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺， 其特征在于金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠或枸橼酸钠、酒石酸钠。

6.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺， 其特征在于抗氧剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸钠。

7.一种权利要求1所述的治疗秃发、脱发的枸橼酸托法替布喷雾剂的制备工艺， 其特征在于采用超微粉碎工艺技术，将枸橼酸托法替布进行超微粉碎处理，以改善其溶解度。

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