KR20220137699A - 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제 - Google Patents

망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR20220137699A
KR20220137699A KR1020227030369A KR20227030369A KR20220137699A KR 20220137699 A KR20220137699 A KR 20220137699A KR 1020227030369 A KR1020227030369 A KR 1020227030369A KR 20227030369 A KR20227030369 A KR 20227030369A KR 20220137699 A KR20220137699 A KR 20220137699A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aptamer
subretinal
hyperreflex
nucleotide
therapeutic agent
Prior art date
Application number
KR1020227030369A
Other languages
English (en)
Inventor
요시카즈 나카무라
마사토시 후지와라
유서프 알리
다니엘 페레이라
Original Assignee
가부시키가이샤 리보믹
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 리보믹 filed Critical 가부시키가이샤 리보믹
Publication of KR20220137699A publication Critical patent/KR20220137699A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환에 대한 효과적 치료제를 제공한다. 구체적으로, FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염을 함유하는, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제가 제공된다.

Description

망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제
본 발명은, FGF2에 결합하는 압타머(aptamer) 또는 이의 염을 함유하는, 망막하 고반사 병소(subretinal hyperreflective material) 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환(retinal disease)의 치료제에 관한 것이다.
연령-관련 황반 변성(Age-related macular degeneration; AMD)은 망막 중심에 있는 황반에 장애를 유발하는 질환이고, 악화되면 실명에 이른다. 50세 이상의 사람 중 약 1%가 연령-관련 황반 변성을 발증하고, 유럽 및 미국에서는 실명 원인의 제1위로 되어 있다. 연령-관련 황반 변성 환자의 수는 2020년에는 세계적으로 약 2억명에 도달할 것으로 예상된다.
연령-관련 황반 변성은 크게 위축형(건성형)과 삼출형(습성형)으로 대별된다. 위축형 연령-관련 황반 변성은 노화에 의해 망막 색소 상피 세포가 염증을 일으키고, 망막 색소 상피 세포와 그 상부의 광수용체 세포가 소실됨으로써 시력에 장애가 발생하는 질환이다. 위축형 연령-관련 황반 변성에 대한 현재까지의 효과적 치료제는 없고, 생활습관의 개선 등에 의한 예방이 주된 대책이다. 한편, 삼출형 연령-관련 황반 변성은 노화에 의한 망막 색소 상피 세포의 기능 저하 또는 망막 색소 상피 세포의 손상에 의해 맥락막에서 비정상적 신생혈관이 발생하고, 신생혈관으로부터의 출혈이나 혈액 성분의 누출 등에 의해 광수용체 세포의 기능이 장애를 받는 질환이다.
삼출형 연령-관련 황반 변성의 치료는 최근 15년 동안 대폭 발전을 이루었고, 몇몇 치료제가 시장에 출시되었다. 예를 들면, 망막에서 비정상적 혈관의 신생을 억제하는 VEGF 억제제는 연령-관련 황반 변성의 치료제로서 사용되고 있다. 이들 VEGF 억제제는 삼출형 연령-관련 황반 변성 환자의 약 절반에서 치료 효과를 갖지만, 환자의 30 내지 50%에서는 효과가 없다고 보고되어 있다(비특허문헌 1). 또한, 치료 효과가 확인된 환자라도, 치료 개시로부터 수년 후에는 시력이 저하되기 시작하는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 2).
삼출형 연령-관련 황반 변성 환자에서 예후 불량의 원인 중 하나로서 삼출형 연령-관련 황반 변성에서 발생하는 망막하 고반사 병소(subretinal hyperreflective material; SHRM)가 주목받고 있다(비특허문헌 3). 이 SHRM이 존재하는 경우, 비정상적 신생혈관을 제거했다고 하더라도, 치료효과가 낮은 것으로 생각된다. 특히, SHRM은 항-VEGF 약물에서는 제거하지 못하고, 따라서 삼출형 연령-관련 황반 변성에 대한 항-VEGF 약물의 치료 효과는 제한적이라고 생각된다(비특허문헌 4).
또한, 이러한 SHRM은, 연령-관련 황반 변성뿐만 아니라, 기타 다양한 망막 질환에서도 발생하는 것이 보고되어 있다. 예를 들면, SHRM은 유리체-망막 림프종(비특허문헌 5); BEST 질환(비특허문헌 6); 망막 유리체 계면 증후군(비특허문헌 7); 중심성 장액성 맥락 망막병증(비특허문헌 8); 또는 근긴장성 이영양증(비특허문헌 9) 환자의 망막의 OCT 이미지에서 확인할 수 있고, 이는 각 망막 질환의 치료 효과 및 예후 불량과 관련된 것이 보고되어 있다.
즉, 이 SHRM의 소실은 다수의 SHRM을 수반하는 망막 질환의 치료 및 이의 예후 불량의 개선에 중요하다고 생각된다.
한편, SHRM을 소실시킬 수 있는 망막 질환의 치료제는 아직 보고되어 있지 않다. 따라서, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환에 대한 효과적 치료제가 요구되고 있다. 또한, FGF2 억제제가 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환에도 효과적이라는 보고는 없다. 한편, 본 출원인은 FGF2에 대한 압타머를 유효 성분으로 함유하는 의약품을 집중적으로 개발하고 있다.
[선행 기술 문헌]
[비특허문헌]
비특허문헌 1: Brown DM et al., N Engl J Med. 2006 Oct 5; 355(14):1432-44
비특허문헌 2: Bhisitkul RB et al., Ophthalmology. 2016 Jun; 123(6):1269-77
비특허문헌 3: Alex S. Willoughby, BS et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2018) 256:2089-2096
비특허문헌 4: Ebenezer Daniel et al., Ophthalmology. 2014 March; 121(3): 656-666.
비특허문헌 5: Cicinelli, Maria Vittoria et al., Retin Cases Brief Rep. 2019 doi: 10.1097/ICB.0000000000000952. [Epub ahead of print]
비특허문헌 6: Daniela C. Ferrara et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 October; 248(10): 1377-1386
비특허문헌 7: Sarra Gattoussi et al., Acta Ophthalmol. 2019: 97; 364-371
비특허문헌 8: Niroj K Sahoo et al., Indian Journal of Ophtalmology vol.68, Issue 1, 126-129
비특허문헌 9: A Ozkaya et al., J Fr Ophtalmol. 2018, 41:21-29
따라서, 본 발명의 목적은, 망막 질환 환자의 예후 불량과 관련된 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환 연령-관련 황반 변성에 효과적인 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, FGF2 압타머를 유효 성분으로 포함하는 치료제의 개발에서, FGF2 압타머가 망막하 고반사 병소(subretinal hyperreflective material, SHRM)의 소실에 효과적인 것을 발견했다. FGF2의 기능을 억제함으로써 SHRM을 소실시키고, 이에 의해 망막 질환을 치료하는 메커니즘에 기초한 의약품은 이전에 보고된 바 없다.
본 발명자들은 더욱 예의 연구를 거듭하여 최종적으로 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
[1] FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염을 포함하는, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제.
[2] 상기 [1]에 있어서, 상기 압타머가 하기 화학식 1:
N1GGAN2ACUAGGGCN3UUAAN4GUN5ACCAGUGUN6 (1)
(여기서, N1 및 N6는 각각 독립적으로 임의의 0 내지 수개의 염기를 나타내고, N2, N3, N4 및 N5는 독립적으로 임의의 1개 염기를 나타낸다)로 표시되는 뉴클레오티드 서열(단, 우라실은 임의로 티민이다)을 포함하는 압타머이고, 하기 (a) 또는 (b):
(a) 상기 압타머에 함유되는 뉴클레오티드에 있어서,
(i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 불소 원자이고,
(ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 하이드록시 그룹인, 압타머;
(b) (i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 불소 원자가 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 하이드록시 그룹 및 메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되고,
(ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 하이드록시 그룹이 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 메톡시 그룹 및 불소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되는, (a)의 압타머인, 치료제.
[3] 상기 [2]에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 뉴클레오티드 서열이 하기 화학식 3:
N1GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCN62 (3)
(여기서, N1 및 N62는 각각 독립적으로 임의의 0 내지 수개의 염기를 나타낸다)로 표시되는 뉴클레오티드 서열인, 치료제.
[4] 상기 [3]에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열이 서열번호 1, 3, 4, 5, 6 또는 8 중의 어느 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열인, 치료제.
[5] 상기 [3]에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열이 서열번호 3에 제시된 뉴클레오티드 서열인, 치료제.
[6] 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 상기 압타머가 하기에 표시된 압타머:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M) U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT
(여기서, (M)은 각 뉴클레오티드에서 리보스의 2'-위치에서의 메톡시 그룹이고, (F)는 각 뉴클레오티드에서 리보스의 2'-위치에서의 불소 원자이고, GL2-400TS는 분자량이 40000인 2-분지 TS형(2-branched TS type) 폴리에틸렌 글리콜이고, C6는 -(CH2)6-링커(linker)이고, idT는 역 dT이다.)인, 치료제.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 상기 망막 질환이 연령-관련 황반 변성인, 치료제.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제가 항-VEGF 약물과 조합하여 투여되는, 치료제.
[9] FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염을 환자에게 유효량 투여하는 것을 포함하는, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료 방법.
[10] 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환을 치료하기 위한, FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염.
[11] 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제를 제조하기 위한, FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염의 용도.
본 발명에 따르면, 지금까지 치료 약물이 존재하지 않았던 SHRM에 대한 효과적 치료제를 제공할 수 있다. SHRM은 방치하면 섬유화하고, 망막 주변에 섬유성 망막 질환을 유발할 수 있다. 즉, 본 발명의 치료제에 따르면, 망막하 고반사 병소 및 망막하 고반사 병소를 수반하는 다양한 망막 질환을 치료할 수 있고, 또한 망막하 고반사 병소를 수반하는 다양한 망막 질환의 예후의 개선을 기대할 수 있다.
도 1은, 망막하 고반사 병소를 수반하는 연령-관련 황반 변성 환자에서 본 발명의 치료제를 사용한 치료 전후에 광간섭 단층촬영(optical coherence tomography, OCT) 스캔에 의한 조직 평가를 수행한 비교 도면이다.
본 발명은, FGF2에 결합하는 압타머(이하, 본 발명의 압타머라고도 함) 또는 이의 염을 함유하는, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제(본 발명의 치료제라고도 함)를 제공한다.
압타머는 소정의 표적 분자에 대한 결합 활성을 갖는 핵산 분자를 지칭한다. 압타머는 소정 표적 분자에 대해 결합함으로써 당해 표적 분자의 활성을 억제할 수 있다. 본 발명의 압타머는 FGF2에 결합하는 압타머이며, 바람직하게는, FGF2에 결합하여 FGF2와 FGF 수용체의 결합을 억제하는 압타머이다. FGF2와 FGF 수용체의 결합 억제는, 예를 들면, 표면 플라즈몬 공명법을 이용한 시험에 의해 평가할 수 있다.
본 발명의 압타머는 FGF2에 결합하는 압타머, 바람직하게는 FGF2에 결합하여 FGF2와 FGF 수용체의 결합을 억제하는 압타머이면 제한되지 않지만, 예를 들면, WO 2020/004607에 기재된 압타머, 구체적으로는 하기 화학식 1:
N1GGAN2ACUAGGGCN3UUAAN4GUN5ACCAGUGUN6 (1)
로 표시되는 뉴클레오티드 서열(단, 우라실은 임의로 티민이다)을 포함하는 압타머이고, 하기 (a) 또는 (b):
(a) 상기 압타머에 함유되는 뉴클레오티드에 있어서,
(i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 불소 원자이고,
(ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 하이드록시 그룹인, 압타머;
(b) (i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 불소 원자가 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 하이드록시 그룹 및 메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되어 있고,
(ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 하이드록시 그룹이 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 메톡시 그룹 및 불소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되어 있는, (a)의 압타머이다.
상기 화학식 1에서, N1 및 N6은 각각 독립적으로 0 내지 수개의 염기이고, N2, N3, N4 및 N5는 독립적으로 임의의 1개의 염기이다. 본 명세서에서 "염기"는 핵산을 구성하는 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C), 우라실(U) 또는 티민(T) 중 어느 하나를 의미한다.
N1의 염기 수는 상기 화학식 1로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머가 FGF2에 결합하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 0 내지 약 10개, 0 내지 9개, 0 내지 8개, 0 내지 7개, 0 내지 6개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 3개, 0 내지 2개 등일 수 있고, 바람직하게는 0 내지 2개일 수 있다.
N6의 염기 수도 N1과 유사하게 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 0 내지 약 10개, 0 내지 9개, 0 내지 8개, 0 내지 7개, 0 내지 6개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 3개 등일 수 있고, 바람직하게는 0 내지 10개, 3 내지 9개, 또는 5 내지 8개이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 화학식 1에서,
N1은 G, GG, AG, C 또는 갭이고,
N2는 A 또는 U이고,
N3는 G, C 또는 A이고,
N4는 G, C 또는 U이고,
N5는 G 또는 U이고,
N6은 UUCN61 또는 AGUCN62이고, 여기서 N61 및 N62는 각각 독립적으로 임의의 0 내지 수개의 염기이다. 여기서, N1이 "갭"인 것은 화학식 1에 N1이 존재하지 않는 것, 즉 N1이 0개의 염기인 것을 의미한다.
N61의 염기 수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 0 내지 약 10개, 0 내지 7개, 0 내지 6개, 0 내지 5개, 0 내지 4개 등일 수 있고, 바람직하게는 0 내지 5개, 1 내지 5개 또는 2 내지 4개일 수 있다.
N62의 염기 수도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 0 내지 약 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 3개 등일 수 있고, 바람직하게는 0 내지 5개, 0 내지 4개, 또는 0 내지 3개일 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화학식 1에서,
N1은 G, GG, AG 또는 갭이고,
N2는 A 또는 U이고,
N3는 G 또는 A이고,
N4는 C 또는 U이고,
N5는 G 또는 U이고,
N6은 UUCN61 또는 AGUCN62이고, 여기서 N61 및 N62는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 압타머는 하기 화학식 2 또는 3:
GGGAAACUAGGGGCGUUAACGUGACCAGUGUUUCN61 (2)
N1GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCN62 (3)
(상기 식에서, N1, N61 및 N62는 상기 정의된 바와 같다)으로 표시되는 뉴클레오티드 서열, 보다 바람직하게는 화학식 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 압타머는 서열번호 1 내지 12로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이하에, 서열번호 1 내지 12로 표시되는 뉴클레오티드 서열(단, 우라실이 임의로 티민이다)을 나타낸다(이하, A, G, C 및 U는 각각 뉴클레오티드의 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신 또는 우라실인 것을 나타낸다).
서열번호 1:
GGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCUCGA
서열번호 2:
GGGAAACUAGGGCGUUAACGUGACCAGUGUUUCUCGA
서열번호 3:
GGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCC
서열번호 4:
GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCC
서열번호 5:
GGGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCCC
서열번호 6:
AGGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCC
서열번호 7:
GGGAAACUAGGGCGUUAACGUGACCAGUGUUUCCC
서열번호 8:
CGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCG
서열번호 9:
CCGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCGG
서열번호 10:
GGGAUACUAGGGCGUUAACGUUACCAGUGUAGUCCC
서열번호 11:
GGGAUACUAGGGCCUUAAGGUUACCAGUGUAGUCCC
서열번호 12:
GGGAUACUAGGGCAUUUAUGUUACCAGUGUAGUCCC
바람직한 일 실시형태에서, 본 발명의 압타머는 서열번호 1, 3, 4, 5, 6 또는 8, 보다 바람직하게는 서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열(상기 화학식 3에 포함된다)을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 압타머는, 상기 언급된 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에서, 여전히 상기 압타머가 FGF2에 결합하는 한, 1개 또는 수개의 염기가 치환, 결실, 삽입 또는 부가된 뉴클레오티드 서열을 함유할 수 있고,
(a) 상기 압타머에 함유된 뉴클레오티드에서,
(i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 불소 원자이고,
(ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 하이드록시 그룹인, 압타머;
(b) (i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 불소 원자가 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 하이드록시 그룹 및 메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹에 의해 치환되고,
(ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서 하이드록시 그룹이 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 메톡시 그룹 및 불소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되는, 상기 (a)의 압타머일 수 있다.
본 명세서에서 상기 치환, 결실, 삽입 또는 부가되는 뉴클레오티드의 수는 치환, 결실, 삽입 또는 부가 후에도 여전히 압타머가 FGF2에 결합하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1 내지 약 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개일 수 있다. 뉴클레오티드가 치환, 결실, 삽입 또는 부가되는 위치도 상기 화학식 1, 2 및 3에서 1종의 뉴클레오티드(즉, A, G, C 또는 U)로 특정되어 있는 부위에서는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개 부위에서 뉴클레오티드가 치환, 결실, 삽입 또는 부가된다. 한편, 화학식 1, 2, 3에서 복수 종류의 뉴클레오티드가 수득될 수 있는 부위(즉, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N61 또는 N62)에서, 보다 많은 수의 뉴클레오티드(예를 들면, 1 내지 약 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개)의 치환, 결실, 삽입 또는 부가도 허용될 수 있다. 예를 들면, 서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 원래의 서열이라고 가정하면, 서열번호 1은 서열번호 3의 3' 말단의 CC를 UCGA로 치환한 서열이고, 서열번호 4는 서열번호 3의 양 말단에서 각각 1개의 뉴클레오티드를 결실한 서열이고, 서열번호 5는 서열번호 3의 5' 말단에 G, 3' 말단에 C를 각각 부가한 서열이고, 서열번호 6은 서열번호 3의 5' 말단에 A를 부가한 서열이고, 서열번호 8은 서열번호 3의 5' 말단의 G를 C로, 3' 말단의 C를 G로 각각 치환한 서열이고, 서열번호 9는 서열번호 3의 5' 말단에서 GG를 CC로, 3' 말단의 CC를 GG로 각각 치환한 서열이고, 서열번호 10은 서열번호 3의 14번째 A를 G로, 19번째 U를 C로 각각 치환한 서열이고, 서열번호 12는 서열번호 3의 17번째 A를 U로 치환한 서열이다.
본 발명의 압타머의 길이는 특별히 한정되지 않지만, 통상 약 10 내지 약 200개 뉴클레오티드일 수 있고, 예를 들면, 약 20개 뉴클레오티드 이상(예를 들면, 25개 뉴클레오티드 이상, 30개 뉴클레오티드 이상, 31개 뉴클레오티드 이상, 32개 뉴클레오티드 이상, 33개 뉴클레오티드 이상)이고, 바람직하게는 25개 뉴클레오티드 이상, 보다 바람직하게는 30개 뉴클레오티드 이상, 더욱 바람직하게는 33개 뉴클레오티드 이상이다. 또한, 이는, 예를 들면, 약 100개 뉴클레오티드 이하, 통상 약 80개 뉴클레오티드 이하, 바람직하게는 약 70개 뉴클레오티드 이하, 보다 바람직하게는 약 60개 뉴클레오티드 이하, 더욱 바람직하게는 약 50개 뉴클레오티드 이하, 더욱 바람직하게는 약 45개 뉴클레오티드 이하(예를 들면, 44개 뉴클레오티드 이하, 43개 뉴클레오티드 이하, 42개 뉴클레오티드 이하, 41개 뉴클레오티드 이하, 40개 뉴클레오티드 이하)일 수 있다. 총 뉴클레오티드 수가 적으면, 화학 합성 및 대량 생산이 보다 용이하고, 비용면에서 이점이 크다. 또한, 화학적 변형이 용이하고, 생체내 안정성이 높고, 독성이 낮다고 생각된다.
따라서, 본 발명의 압타머의 길이는 통상 약 10 내지 약 200개 뉴클레오티드, 바람직하게는 20 내지 80개 뉴클레오티드, 보다 바람직하게는 25 내지 60개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 25 내지 50개 뉴클레오티드, 가장 바람직하게는 30 내지 45개 뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명의 압타머는 상기 화학식 1로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복수 압타머(압타머(A))의 접합체, 상기 화학식 1로 표시되는 뉴클레오티드 서열에서 1개 또는 수개의 뉴클레오티드를 치환, 결실, 삽입 또는 부가한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복수 압타머(압타머(B))의 복수의 접합체, 및 1개 또는 복수의 압타머(A)와 1개 또는 복수의 압타머(B)의 접합체일 수 있다. 이러한 접합체는 또한 FGF2에 결합할 수 있다.
여기에서 접합은 탠덤 결합을 통해 달성될 수 있다. 접합할 때에, 링커가 사용될 수 있다. 링커로서는, 뉴클레오티드 쇄(예: 1 내지 약 20개 뉴클레오티드) 및 비-뉴클레오티드 쇄(예: -(CH2)n-링커, -(CH2CH2O)n-링커, 헥사에틸렌 글리콜 링커, TEG 링커, 펩티드 함유 링커, -S-S- 결합 함유 링커, -CONH- 결합 함유 링커, -OPO3- 결합 함유 링커)를 들 수 있다. 상기 복수의 접합체에서 복수는 2 이상이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개일 수 있다.
본 발명의 압타머에 함유된 각각의 뉴클레오티드는 동일하거나 상이하고, 리보스(예를 들면, 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스, 퓨린 뉴클레오티드의 리보스)의 2' 위치에 하이드록실 그룹을 포함하는 뉴클레오티드(즉, 천연 뉴클레오티드)일 수 있거나, 또는 리보스의 2' 위치에서 하이드록실 그룹이 임의의 원자 또는 그룹으로 치환(변형)된 뉴클레오티드(때때로 본 발명에서 "변형된 뉴클레오티드"로 기재됨)일 수 있다.
이러한 임의의 원자 또는 그룹으로서는, 예를 들면, 수소 원자, 불소 원자 또는 -O-알킬 그룹(예를 들면, -O-Me 그룹), -O-아실 그룹(예를 들면, -O-CHO 그룹), 또는 아미노 그룹(예: -NH2 그룹)으로 되어 있는 뉴클레오티드를 들 수 있다. 본 발명의 압타머에서, 적어도 1종(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4종)의 뉴클레오티드는 또한, 리보스의 2' 위치에서, 하이드록실 그룹, 또는 상술된 임의의 원자 또는 그룹, 예를 들면, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실 그룹 및 -O-Me 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2종(예를 들면, 2종, 3종 또는 4종)의 그룹을 포함하는 변형된 뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명의 압타머에서, 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 리보스의 2'-위치가 불소 원자인 뉴클레오티드, 또는 불소 원자가 치환되지 않거나, 상기 언급된 임의의 원자 또는 그룹, 바람직하게는 수소 원자, 하이드록실 그룹 및 메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 그룹으로 치환되어 있는 뉴클레오티드일 수 있으나, 치환 및 비치환 방식은 한정되지 않는다. 특히, 본 발명의 압타머의 제조방법으로서, DuraScribeTM T7 전사 키트(Transcription Kit)(Epicentre사 제조)를 이용한 제조방법을 적용한 경우, 모든 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 불소화된 압타머가 수득될 수 있다. 불소 원자가 상기 언급된 기타 원자 또는 그룹으로 치환된 압타머는 후술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 압타머에서, 모든 퓨린 뉴클레오티드는 리보스의 2'-위치가 하이드록시 그룹인 뉴클레오티드, 또는 하이드록시 그룹이 치환되지 않거나, 또는 상기 언급된 임의의 원자 또는 그룹, 바람직하게는 수소 원자, 메톡시 그룹 및 불소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 그룹으로 치환되어 있는 뉴클레오티드일 수 있으나, 치환 및 비치환 방식은 한정되지 않는다. 하이드록실 그룹이 상기 기타 원자 또는 그룹으로 치환되어 있는 압타머는 후술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 압타머에서, 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 리보스의 2'-위치에서 불소 원자가 전술한 임의의 원자 또는 그룹, 예를 들면, 수소 원자, 하이드록시 그룹 및 -O-Me 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 동일한 원자 또는 그룹으로 치환되어 있는 뉴클레오티드일 수 있다.
또한, 본 발명의 압타머에서, 모든 퓨린 뉴클레오티드는 리보스의 2'-위치에서 하이드록시 그룹이 전술한 임의의 원자 또는 그룹, 예를 들면, 수소 원자, 불소 원자 및 -O-Me 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일한 원자 또는 그룹으로 치환되어 있는 뉴클레오티드일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 압타머에 함유된 각각의 피리미딘 뉴클레오티드는 리보스의 2' 위치에서 불소 원자를 갖는 뉴클레오티드이고, 각각의 퓨린 뉴클레오티드는 리보스의 2' 위치에서 하이드록시 그룹을 갖는 뉴클레오티드이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서 불소 원자는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 그룹 및 메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹에 의해 임의로 치환되고, 상기 각각의 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서 하이드록시 그룹은 각각 독립적으로 수소 원자, 메톡시 그룹 및 불소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, 압타머를 구성하는 뉴클레오티드를 RNA인 것으로 가정하여(즉, 당 그룹을 리보스로 가정하여), 뉴클레오티드에서 당 그룹이 어떻게 변형되는지를 설명하지만, 이는 압타머를 구성하는 뉴클레오티드로부터 DNA가 제외된다는 것을 의미하는 것은 아니며, RNA의 변형은 적절한 DNA로의 변형으로서 읽어야 한다. 예를 들면, 압타머를 구성하는 뉴클레오티드가 DNA인 경우, 리보스의 2' 위치의 하이드록시 그룹으로부터 기타 원자나 관능기로의 치환은 데옥시리보스의 2' 위치의 수소 원자로부터 당해 기타 원자 또는 관능기로의 치환으로서 해석되어야 한다.
본 발명의 압타머에서, 우라실을 티민으로 치환함으로써, FGF2 결합 활성, FGF2-FGF 수용체의 결합 억제 활성, 압타머의 안정성, 약물 전달성 및 혈액내 안정성 등을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 압타머에 있어서, 뉴클레오티드에서 인산 디에스테르 결합의 1개 또는 수개, 예를 들면, 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개의 뉴클레오티드가 임의의 치환기로 변형 또는 치환될 수 있다. 예를 들면, 인산 디에스테르 결합은 포스포로티오에이트 결합, 포스포로디티오에이트 결합, 알킬포스포네이트 결합, 포스포르아미데이트 결합 등으로 치환될 수 있다. 여기서, 예를 들면, "뉴클레오티드가 포스포로티오에이트 결합으로 치환된다"는 것은 인접한 뉴클레오티드 사이의 결합 부위에 있는 인산 그룹이 황화, 즉 포스포디에스테르 결합이 포스포로티오에이트 결합으로 변경되어 있는 것을 의미한다.
본 발명의 압타머에서, 압타머를 안정화하고 이의 활성을 향상시키는 목적으로, 1개 또는 수개, 예를 들면, 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개의 뉴클레오티드가 브릿지화 핵산(Bridged Nucleic Acid; BNA) 또는 록키드 핵산(Locked Nucleic Acid; LNA)으로 치환될 수 있다. 여기서, "브릿지화 핵산"은 핵산의 자유도를 분자내 가교에 의해 구속함으로써 상보적 서열에 대한 결합 친화성을 향상시키고, 뉴클레아제 내성을 획득하는 구조를 갖는 것을 지칭한다. 이의 예는 2',4'-BNA(LNA), 2'-O,4'-C-에틸렌-브릿지화 핵산(ENA) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 압타머는, FGF2 결합 활성, 안정성, 약물 전달성 등을 증가시키기 위해, 각 뉴클레오티드의 당 잔기(예를 들면, 리보스)를 추가로 변형시킨 것일 수 있다. 당 잔기에서 변형되는 부위로서는, 예를 들면, 당 잔기의 3' 위치 및/또는 4' 위치의 산소 원자를 다른 원자로 치환하는 것 등을 들 수 있다. 변형의 종류로서는, 예를 들면, 플루오르화, O-알킬화(예를 들면, O-메틸화, O-에틸화), O-아릴화, S-알킬화(예를 들면, S-메틸화, S-에틸화), S-아릴화, 및 아미노화(예: -NH2)가 언급될 수 있다. 본 발명의 압타머에 이러한 당 잔기의 변형을 추가로 적용함으로써 뉴클레오티드 서열은 동일하더라도 활성이 강화된 압타머의 다양한 변이체를 생산할 수 있다.
본 발명의 압타머는 또한, FGF2 결합 활성, 다량체화 방지, 안정성, 약물 전달성 등을 증가시키기 위해, 핵산 염기(예를 들면, 퓨린 또는 피리미딘)를 변경(예를 들면, 화학적으로 치환)시킨 것일 수 있다. 이러한 변경의 예로서는, 5 위치의 피리미딘 변경, 6 및/또는 8 위치의 퓨린 변경, 환외 아민으로의 변경, 4-티오우리딘으로의 치환, 5-브로모 또는 5-요오도-우라실에서의 치환을 언급할 수 있다. 또한, 뉴클레아제 및 가수분해에 대한 내성을 부여하기 위해, 본 발명의 압타머에 함유된 포스페이트 그룹을 변경시킬 수 있다. 예를 들면, P(O)O 그룹은 P(O)S(티오에이트), P(S)S(디티오에이트), P(O)N(R)R'(아미데이트), P(O)R, P(O)OR, CO 또는 CH2(포름아세탈) 또는 3'-아민(-NH-CH2-CH2-)로 치환될 수 있다[여기서, 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬(예: 메틸, 에틸)이다].
연결 그룹은, 예를 들면, -O-, -N- 또는 -S-이고, 뉴클레오티드는 이들 연결 그룹을 통해 인접하는 뉴클레오티드에 결합할 수 있다.
변경에는 또한 캡핑 등의 3' 및 5'의 변경이 포함될 수도 있다.
변형은 추가로 말단에 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 아미노산, 펩티드, 역 dT, 핵산, 뉴클레오시드, 미리스토일, 리토콜릭-올레일, 도코사닐, 라우로일, 스테아로일, 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 이의 기타 지질, 스테로이드, 콜레스테롤, 카페인, 비타민, 염료, 형광물질, 항암제, 독소, 효소, 방사성물질, 비오틴 등을 말단에 부가함으로써 수득할 수 있다. 이러한 변형에 대해서는, 예를 들면, 미국 특허 제5,660,985호 및 제5,756,703호를 참조할 수 있다.
특히, 변형이 말단에 PEG를 부가하여 수행되는 경우, PEG의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1,000 내지 100,000, 보다 바람직하게는 30,000 내지 90,000이다. PEG는 선형이거나, 2개 이상의 쇄로 분지될 수 있다(다중 암 PEG). 말단에 PEG를 부가하는 것은 후술하는 압타머의 다량체화의 방지에 유용하다.
이러한 PEG는 특별히 한정되지 않고, 통상의 지식을 가진 자가 시판 또는 공지된 PEG를 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명의 압타머에 적용되는 PEG의 구체적인 바람직한 예로서는 분자량 40,000의 2-분지 GS형 PEG(SUNBRIGHT GL2-400GS, NOF CORPORATION 제조), 분자량 40,000의 2-분지 TS형 PEG(SUNBRIGHT GL2-400TS, NOF CORPORATION 제조), 분자량 40,000의 4-분지 TS형 PEG(SUNBRIGHT GL4-400TS, NOF CORPORATION 제조), 분자량 80,000의 2-분지 TS형 PEG(SUNBRIGHT GL2-800TS, NOF CORPORATION 제조), 분자량 80,000의 4분지 TS형 PEG(SUNBRIGHT GL4-800TS, NOF CORPORATION 제조) 등을 들 수 있다.
이 경우, 본 발명의 압타머는 말단에 직접 PEG를 부가할 수 있지만, 이의 말단에 PEG 등에 결합 가능한 그룹을 갖는 링커 등이 부가되고, 이를 통해 PEG를 본 발명의 압타머에 부가하는 것이 보다 바람직하다.
PEG와 본 발명의 압타머의 링커로서는 특히 한정되지 않고, 탄소쇄 수 및 관능기 등을 결합 부위 및 PEG의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 이러한 링커로서는, 예를 들면, 아미노 그룹을 갖는 링커를 들 수 있다. 구체적으로는, 5' 말단에 부가하는 경우는, ssH 링커(SAFC) 또는 DMS (O) MT-아미노-변형제(GlenRespury)가 예시되고, 3' 말단에 부가하는 경우는, TFA 아미노 C-6 lcaa CPG(Chemgenes) 등이 예시된다. 이 링커가 선택된 경우, PEG에는, 예를 들면, N-하이드록시석신이미드의 활성 그룹을 부가하여, 이를 링커 측의 아미노 그룹과 반응시켜 본 발명의 압타머와 PEG를 링커를 통해 결합시킬 수 있다.
PEG 및 링커로서는 시판의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, PEG, 링커 및 본 발명의 압타머의 결합에 관한 반응 조건 등은 당업자라면 적절히 설정할 수 있다.
본 발명의 압타머의 보다 바람직한 실시형태는 하기의 압타머를 포함한다.
서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머 ID1:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C( M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT;
서열번호 8로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머 ID2:
GL2-400TS-C6-C(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C( M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)G(M)-idT;
서열번호 9로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머 ID3:
GL2-400TS-C6-C(M)C(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C( M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)G(M)G(M)-idT;
서열번호 10으로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머 ID4:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)G(M)U(M)U(F)A(M)A(M)C(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C( M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT;
서열번호 12로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머 ID5:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)U(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C( M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT; 및
서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 압타머 ID6:
idT-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A( M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-C6-GL2-400TS
(상기 각 식에서, (M)은 각 뉴클레오티드에서 리보스의 2' 위치에서의 메톡시 그룹을 나타내고, (F)는 각 뉴클레오티드에서 리보스의 2' 위치에서의 불소 원자를 나타내고, GL2-400TS는 분자량 40000의 2분지 TS형 폴리에틸렌 글리콜을 나타내고, C6은 -(CH2)6- 링커를 나타내고, idT는 역 dT를 나타낸다.)
이들 압타머는 어느 것을 사용하든지 상관없이 본 발명의 치료제의 구성에서 안정적으로 존재할 수 있기 때문에 본 발명의 치료제의 유효 성분으로서 적합하다.
본 발명의 압타머는 유리 형태 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 이러한 염으로서는, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 금속염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있다. 암모늄염으로서는 암모늄염, 테트라메틸암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 아민 부가염으로서는 트리스하이드록시아미노메탄 등의 염을 들 수 있다. 아미노산 부가염으로서는 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 트립토판, 오르니틴 등의 염을 들 수 있다.
본 발명의 압타머의 농도는 특별히 한정되지 않고, 본 발명의 치료제가 목적하는 효능 및 효과를 제공하는 한, 임의의 양을 함유할 수 있다. 본 명세서에서 "압타머의 농도"라 함은 압타머 분자를 구성하는 5'→3' 인산 결합으로 연결된 핵산 부분의 중량의, 치료제의 총 용적에 대한 비율(mg/mL)을 의미한다. 당해 압타머의 농도로서는, 예를 들면, 1 내지 60mg/mL를 들 수 있다.
본 발명의 압타머는 단량체로 존재하는 경우에 FGF2에 결합하고, FGF2의 기능을 억제하는 것과 함께 이의 약효를 발휘한다. 그러나, 다량체화되어 있으면, FGF2에 대한 결합은 관찰되지 않는다. 따라서, 압타머는 FGF2의 기능을 억제하지 않는 것으로 생각된다. 본 발명의 치료제의 압타머 농도가 20mg/mL를 초과하면, 통상의 보관 온도 4 내지 5℃에서도 압타머가 다량체화하여, 결과적으로 FGF2에 대한 결합 활성이 감소하는 경향이 있다. 따라서, 본 발명의 치료제에 있어서의 본 발명의 압타머 농도의 상한은 20mg/mL 이하인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 치료제의 압타머의 농도가 낮은 경우, 치료제로서의 효과가 수득되지 않는 경우가 있다. 따라서, 본 발명의 치료제에서 본 발명의 압타머의 농도의 하한은 치료제로서의 효과를 수득할 수 있는 한 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 예를 들면, 1mg/mL 이상이다.
본 발명의 치료제의 제형은 특별히 한정되지 않는다. 이는 바람직하게는 수성 액체, 보다 바람직하게는 주사제이다. 본 발명의 치료제가 수성 액체인 경우, 유효 성분인 본 발명의 압타머는 용매에 용해되어 존재한다.
국제 공개 제WO 2020/004607호에 나타난 바와 같이, 본 발명의 압타머는 용매로서 PBS 또는 생리식염수를 사용하는 경우, 강력한 전해질인 무기염의 영향으로 안정성을 상실하고, 다량체를 형성하는 경향이 있으며, 결과적으로 FGF2에 대한 결합 활성을 소실한다. 한편, 용매로서 무기염(전해질)을 포함하지 않는 물은 본 발명의 압타머의 다량체화를 억제하고, 단량체로서 존재하는 본 발명의 압타머의 비율을 증가시킨다. 추가로, 물에 용해된 본 발명의 압타머를 체내에 투여하면, 체액에 존재하는 전해질의 작용에 의해 압타머 활성에 필요한 고차 구조가 재구성되어 활성을 발휘할 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료제에 사용하는 용매로서는 무기염(전해질)을 포함하지 않는 수성 용매가 바람직하고, 특히 물이 바람직하다.
본 발명의 치료제를 주사제로서 사용하는 경우, 전술한 바와 같이 무기염(전해질)을 포함하지 않는 용매를 사용하기 때문에 삼투압이 낮고, 그대로 주사제로서 사용할 수 없다. 따라서, 본 발명의 치료제는 혈장 삼투압에 대한 삼투압의 비율을 1 이상, 바람직하게는 1 내지 3으로 조절하기 위해 무전해질인 삼투압 조절제(osmolyte)를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료제에 사용되는 삼투압 조절제로서는 비전해질인 것이면 특별히 한정되지 않고, 무기 이온류(칼륨 이온, 염화물 이온 등) 외에 일반적으로 사용되는 삼투압 조절제라면 모두 사용 가능하다. 이러한 삼투압 조절제로서는 다가 알코올(글리세롤, 만니톨, 트레할로스, 글루코즈, 수크로즈, 소르비톨, 이노시톨 등), 아미노산(알라닌, 글리신, 글루탐산, 프롤린, GABA, 타우린, 엑틴 등), 메틸암모늄류(TMAO, 콜린, 아세틸콜린, 글리신 베타인, GPC, DMSP 등), 요소 등을 들 수 있다. 다가 알코올이 바람직하게 사용되고, 만니톨이 보다 바람직하게 사용된다.
삼투압 조절제의 양에는 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 치료제에 포함되는 본 발명의 압타머의 양, 사용되는 삼투압 조절제의 종류(분자량), 목적하는 압투압에 따라, 당업자라면 적절히 변경할 수 있다. 예를 들면, 삼투압 조절제로 만니톨을 사용하고, 생리식염수에 대한 삼투압의 비율을 약 1로 하는 경우, 전체 주사제에서 삼투압 조절제의 혼합 비율은 2 내지 7.5%(w/v)이다. 보다 구체적으로, 삼투압 대 생리식염수의 비율을 1로 하는 경우, 상기 본 발명의 압타머의 농도가 2mg/ml이면, 만니톨의 배합 비율은 4.9%이고, 상기 본 발명의 압타머 농도가 20mg/ml이면, 만니톨의 배합 비율은 3.6%이다.
본 발명의 치료제는, 유효 성분인 본 발명의 압타머 또는 이의 염 이외에, 실질적으로 전해질을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 "실질적으로 함유하지 않는"은 본 발명의 치료제 중의 FGF2 압타머를 장기간 안정적으로 보관할 수 있는 범위에서 소량의 전해질을 함유할 수 있음을 의미한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 치료제는 유효 성분인 본 발명의 압타머 또는 이의 염 이외에 전해질을 함유하지 않는다.
본 발명의 치료제에는, 필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 예로서는 안정화제, 보존제, 용해보조제, 완충제, pH 조정제, 진정제 등이 있다.
본 발명의 치료제의 pH는 특별히 제한되지 않는다. 제제를 주사제로서 사용하는 경우, pH는 중성 부근인 것이 바람직하고, 예를 들면, 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8의 범위 내에서 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 치료제에는, 본 발명의 압타머의 활성 및 안정성에 악영향을 미치지 않는 한, 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 활성 성분으로서는 혈관신생을 수반하는 질환 등의 치료제로서의 맥겐(McGen; 등록상표), 루센티스(Lucentis; 등록상표), 에일레아(Eylea; 등록상표), 아바스틴(Avastin; 등록상표) 등의 VGEF 억제제 등, 스테로이드 등의 소염제, 모르핀 등의 진통제·진정제가 함유되어 있어도 된다.
상기 기재된 바와 같이 수득되는 본 발명의 치료제는, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제로서 사용할 수 있다.
망막하 고반사 병소(SHRM)는 망막 질환 환자의 황반에서 망막 색소 상피로부터 망막을 향해 형성되는 언덕 구조물이다. 망막하 고반사 병소는 공지의 수단 또는 장치로 검출할 수 있고, 예를 들면, 광간섭 단층촬영(OCT) 또는 이러한 방법을 사용하는 장치로 검출할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 망막하 고반사 병소는 신생혈관 조직(neovascular tissue), 섬유증(fibrosis), 망막하 고반사 삼출(subretinal hyperrefelective exudation; SHE) 및 출혈(hemorrhage)을 포함하는 구조물이다.
이러한 SHRM을 수반하는 망막 질환으로서는, SHRM을 수반하는 한에서 특별히 한정되지 않는다. 이의 예로는 유리체-망막 림프종(vitreo-retinal lymphoma); BEST병(BEST disease); 망막 유리체 계면 증후군(retinal vitreous interface syndrome); 중심성 장액 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy); 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy); 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) 등을 들 수 있다.
본 발명의 치료제는 SHRM을 수반하는 망막 질환의 치료에서, 불량한 예후인자인 SHRM을 적절하게 제거함으로써 이의 치료 효과를 획기적으로 향상시킬 수 있다. 또한, 그 예후를 비약적으로 개선시킬 수 있다.
연령-관련 황반 변성은 망막하 고반사 병소를 수반하는 한 특별히 제한되지 않고, 효능 면에서 삼출형 연령-관련 황반 변성이 바람직하다.
본 발명의 치료제의 투여 대상은 임의의 포유동물일 수 있고, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환을 발증하는 포유동물, 또는 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환을 발증할 수 있는 포유동물이다. 포유동물의 예로는 설치류(예를 들면, 마우스, 랫트, 햄스터, 기니 피그 등) 및 래빗 등의 실험 동물, 개 및 고양이 등의 애완동물, 소과, 돼지, 염소, 말, 양 등의 가축, 인간, 원숭이, 오랑우탄, 침팬지 등의 영장류 등이 있고, 인간이 특히 바람직하다. 투여 대상은 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환에 대해 치료를 받거나 치료받지 않을 수 있다.
본 발명의 치료제는 비경구 투여될 수 있다(예를 들면, 정맥내 투여, 유리체내 투여, 점안 투여 등). 본 발명의 치료제의 투여량은 본 발명의 압타머의 구조, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 중증도, 투여 대상의 체중, 연령 등에 따라 달라진다. 통상, 성인의 1일당 유효 성분(압타머의 올리고뉴클레오티드 부분)의 양을 기준으로 약 0.0001 내지 약 100mg/kg, 예를 들면, 약 0.0001 내지 약 10mg/kg, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 1mg/kg일 수 있다.
실시예
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에서 보다 상세히 설명되지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1: FGF2에 결합하는 압타머의 SHRM 소실 효과
발명자들은, 인간의 안과 질환(연령-관련 황반 변성: AMD)의 치료에서 RBM-007(본 명세서에서 압타머 ID1)의 안전성을 시험하기 위해 실시한 1상 임상 연구에서, 광간섭 단층촬영(OCT) 스캔을 사용하여 RBM-007의 투여에 의한 망막의 조직을 평가했다.
RBM-007은, 망막하 고반사 병소(SHRM)를 수반하는 연령-관련 황반 변성을 앓고 있는 86세 여성 환자에 대하여, 발병된 눈의 유리체에 30게이지 니들이 부착된 시린지를 사용하여 100μL의 투여 용량으로 투여했다.
이어서, 당해 환자의 망막을 광간섭 단층법(OCT) 스캔에 의해 평가했다. OCT는 망막 층의 복잡한 조직으로부터 고해상도 이미지를 생성하기 위해 광 반사/흡수 사이의 관계를 이용하는 기술이다. OCT는 하기와 같은 조건에서 수행되었다.
장치 = 스펙트랄리스(Spectralis) 진단 이미징 플랫폼 - 하이델베르크 엔지니어링, 인코포레이티드(Heidelberg Engineering, Inc.)(스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영 장치)
설정: 이미징 모드: IR+OCT
강도 IR: 100%
IR 시야: 30°
스캔 패턴: 볼륨
해상도: 고해상도(HR)
취득 모드: 망막
편집: ON
OCT ART 평균: 16 프레임
스캔 각도: 0°(수평)
스캔 패턴: 볼륨 스캔(20°× 20°)
# B-스캔 섹션: 49라인(조밀한 스캔)
스캔 품질(Q): ≥20
우선, 투여 0일차의 86세 여성 환자의 우안의 OCT 이미지를 도 1(상부 패널)에 나타냈다. OCT에 의한 피험자의 평가에서, 본 발명자들은 신생혈관 조직, 섬유증 및 망막하 고반사 삼출(SHE)과 관련된 전형적 구조를 동정하고, 출혈을 확인했다. 이 구조는 망막하 고반사 병소(SHRM)라고 하는 것이고, 다수의 망막 질환에서 발견되는 조직이다. 특히, 삼출형 연령-관련 황반 변성으로 인한 SHAM은 불량한 예후의 원인 중 하나로 여겨진다.
이어서, 투여 56일차의 86세 여성 환자의 우안의 OCT 이미지를 도 1(하부 패널)에 나타냈다. 그 결과, RBM-007 1회 투여 후 56일차에서, SHRM은 완전히 재흡수되어 소실된 것을 확인했다. 연령-관련 황반 변성 환자에서 SHRM의 지속성은 섬유증, 위축, 시력 저하에 관여하는 것이 입증되었고, 본 실시예에서 SHRM의 소실이 관찰된 것은 본 발명의 RBM-007이 SHRM 형성을 수반하는 연령-관련 황반 변성 치료에 매우 효과적이라는 것을 나타낸다. 또한, RBM-007이 SHRM을 소실시키는 효과를 갖는 것이 나타났기 때문에, 본 발명의 압타머는 AMD 뿐만 아니라 매우 다수의 망막 질환에서 섬유질 형성을 방지하고, 양호한 치료 성적을 기대할 수 있다. 본 발명자들은 II상 임상 시험에서 이러한 효과를 기대한다.
본 발명은 지금까지 효과적 치료 약물이 존재하지 않았던 망막하 고반사 병소, 추가로는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환에 대한 효과적 치료 약물을 제공할 수 있고, 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 예후의 개선을 기대할 수 있다. 본 출원은, 미국에서 출원된 US 62/970,842(출원일: 2020년 2월 6일)를 기초로 하고, 그 내용은 모두 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING <110> RIBOMIC INC. <120> Theraputic agent for subretinal hyperreflective material or retinal disease with subretinal hyperreflective material <130> 093088 <150> US 62/970,842 <151> 2020-02-06 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 38 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 1 gggauacuag ggcauuaaug uuaccagugu agucucga 38 <210> 2 <211> 37 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 2 gggaaacuag ggcguuaacg ugaccagugu uucucga 37 <210> 3 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 3 gggauacuag ggcauuaaug uuaccagugu aguccc 36 <210> 4 <211> 34 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 4 ggauacuagg gcauuaaugu uaccagugua gucc 34 <210> 5 <211> 38 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 5 ggggauacua gggcauuaau guuaccagug uagucccc 38 <210> 6 <211> 37 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 6 agggauacua gggcauuaau guuaccagug uaguccc 37 <210> 7 <211> 35 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 7 gggaaacuag ggcguuaacg ugaccagugu uuccc 35 <210> 8 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 8 cggauacuag ggcauuaaug uuaccagugu aguccg 36 <210> 9 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 9 ccgauacuag ggcauuaaug uuaccagugu agucgg 36 <210> 10 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 10 gggauacuag ggcguuaacg uuaccagugu aguccc 36 <210> 11 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 11 gggauacuag ggccuuaagg uuaccagugu aguccc 36 <210> 12 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 Aptamer <400> 12 gggauacuag ggcauuuaug uuaccagugu aguccc 36

Claims (11)

  1. FGF2에 결합하는 압타머(aptamer) 또는 이의 염을 포함하는, 망막하 고반사 병소(subretinal hyperreflective material) 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환(retinal disease)의 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 압타머가 하기 화학식 1:
    N1GGAN2ACUAGGGCN3UUAAN4GUN5ACCAGUGUN6 (1)
    (여기서, N1 및 N6는 각각 독립적으로 임의의 0 내지 수개의 염기를 나타내고, N2, N3, N4 및 N5는 독립적으로 임의의 1개 염기를 나타낸다)로 표시되는 뉴클레오티드 서열(단, 우라실은 임의로 티민이다)을 포함하는 압타머이고, 하기 (a) 또는 (b):
    (a) 상기 압타머에 함유되는 뉴클레오티드에 있어서,
    (i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 불소 원자이고,
    (ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치가 하이드록시 그룹인, 압타머;
    (b) (i) 각 피리미딘 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 불소 원자가 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 하이드록시 그룹 및 메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되고,
    (ii) 각 퓨린 뉴클레오티드의 리보스의 2'-위치에서의 하이드록시 그룹이 독립적으로 치환되지 않거나, 수소 원자, 메톡시 그룹 및 불소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자 또는 그룹으로 치환되는, (a)의 압타머인, 치료제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 뉴클레오티드 서열이 하기 화학식 3:
    N1GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCN62 (3)
    (여기서, N1 및 N62는 각각 독립적으로 임의의 0 내지 수개의 염기를 나타낸다)로 표시되는 뉴클레오티드 서열인, 치료제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열이 서열번호 1, 3, 4, 5, 6 또는 8 중의 어느 하나로 표시되는 뉴클레오티드 서열인, 치료제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열이 서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열인, 치료제.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압타머가 하기에 표시된 압타머:
    GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M) U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT
    (여기서, (M)은 각 뉴클레오티드에서 리보스의 2'-위치에서의 메톡시 그룹이고, (F)는 각 뉴클레오티드에서 리보스의 2'-위치에서의 불소 원자이고, GL2-400TS는 분자량이 40000인 2-분지 TS형(2-branched TS type) 폴리에틸렌 글리콜이고, C6는 -(CH2)6-링커(linker)이고, idT는 역 dT이다.)인, 치료제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 질환이 연령-관련 황반 변성인, 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-VEGF 약물과 조합하여 투여되는, 치료제.
  9. FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염을 환자에게 유효량 투여하는 것을 포함하는, 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료 방법.
  10. 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환을 치료하기 위한, FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염.
  11. 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제를 제조하기 위한, FGF2에 결합하는 압타머 또는 이의 염의 용도.
KR1020227030369A 2020-02-06 2021-02-05 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제 KR20220137699A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062970842P 2020-02-06 2020-02-06
US62/970,842 2020-02-06
PCT/JP2021/004215 WO2021157681A1 (ja) 2020-02-06 2021-02-05 網膜下高反射病巣または網膜下高反射病巣を伴う網膜疾患の治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220137699A true KR20220137699A (ko) 2022-10-12

Family

ID=77199348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227030369A KR20220137699A (ko) 2020-02-06 2021-02-05 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230065106A1 (ko)
EP (1) EP4122471A1 (ko)
JP (1) JPWO2021157681A1 (ko)
KR (1) KR20220137699A (ko)
CN (1) CN115175684A (ko)
TW (1) TW202142240A (ko)
WO (1) WO2021157681A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5660985A (en) 1990-06-11 1997-08-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands containing modified nucleotides
NZ591443A (en) * 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
US11123411B2 (en) * 2016-12-08 2021-09-21 Gary E. Borodic Method of treating macular degeneration using botulinum toxin-based pharmaceuticals
MX2020014124A (es) 2018-06-29 2021-05-31 Ribomic Inc Preparacion de aptameros.

Also Published As

Publication number Publication date
EP4122471A1 (en) 2023-01-25
CN115175684A (zh) 2022-10-11
JPWO2021157681A1 (ko) 2021-08-12
WO2021157681A1 (ja) 2021-08-12
TW202142240A (zh) 2021-11-16
US20230065106A1 (en) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7465320B2 (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーコンジュゲート
TWI760402B (zh) 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物結合物
ES2819213T3 (es) Composiciones y métodos para modular la expresión de apolipoproteína (a)
US20190211330A1 (en) Compositions and methods for treatment of spinal muscular atrophy
JP2020503010A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーコンジュゲート
KR20200057029A (ko) 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 결합체
JP2021526796A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマー
JP2014513946A (ja) 筋強直性ジストロフィー１型（ｄｍ１）などのヒト遺伝性疾患の治療、遅延及び／又は予防のための新規の化合物
JP2022528725A (ja) 筋ジストロフィーを治療するための組成物
JP2021526017A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーコンジュゲート
KR20220019255A (ko) 알파-1 항트립신 결핍증 (aatd)의 치료 방법
TW202202153A (zh) 用於抑制ＰＮＰＬＡ３表現之ＲＮＡｉ劑、其醫藥組成物及使用方法
WO2006119643A1 (en) Anti-ocular angiogenesis molecules and their uses
KR20220137699A (ko) 망막하 고반사 병소 또는 망막하 고반사 병소를 수반하는 망막 질환의 치료제
JP2022511055A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーコンジュゲート
EP3740500A1 (en) Compositions and methods for increasing expression of scn2a
WO2022140535A1 (en) Compositions comprising exon skipping oligonucleotide conjugates for treating muscular dystrophy
JP7340264B2 (ja) アプタマー製剤
EP3978608A1 (en) Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51
TW202308663A (zh) 人類染色體９開讀框７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
JP2021521794A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーおよびオリゴマーコンジュゲート
JP2021526807A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーおよびオリゴマーコンジュゲート
JP2024519451A (ja) 筋ジストロフィーのための治療法
CN116670278A (zh) 用于降低z-aat蛋白水平的方法
JP2021531009A (ja) 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマー