JP7340264B2 - アプタマー製剤 - Google Patents
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Description
[1]FGF2に結合するアプタマー又はその塩と、非電解質である浸透圧調整剤とを含有してなる、該アプタマー又はその塩が長期間安定である水性液剤。
[2]前記アプタマー又はその塩以外に、実質的に電解質を含有しない、[1]に記載の水性液剤。
[3]前記アプタマーが、下式(1):
N1GGAN2ACUAGGGCN3UUAAN4GUN5ACCAGUGUN6 (1)
(ここで、N1及びN6は、それぞれ独立して任意の0から数個の塩基を表し、N2、N3、N4及びN5は、独立して任意の一個の塩基を表す)
で表わされるヌクレオチド配列(但し、ウラシルはチミンであってもよい)を含むアプタマーであって、以下の(a)又は(b):
(a)該アプタマーに含まれるヌクレオチドにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位がフッ素原子であり
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位がヒドロキシ基である;
(b)該(a)のアプタマーにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位のフッ素原子が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシ基からなる群より選ばれる原子又は基で置換されており
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシ基が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、メトキシ基及びフッ素原子からなる群より選ばれる原子又は基で置換されている;
のいずれかである、[1]又は[2]に記載の水性液剤。
[4]前記アプタマーが、下式(3):
N1GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCN62 (3)
(ここで、N1及びN62は、それぞれ独立して任意の0から数個の塩基を表す)
で表わされるヌクレオチド配列を含む、[1]又は[2]に記載の水性液剤。
[5]前記アプタマーが、配列番号3、8、9、10又は12で表わされるいずれかのヌクレオチド配列を含む、[1]又は[2]に記載の水性液剤。
[6]アプタマーの濃度が1~60mg/mLである、[1]~[5]のいずれかに記載の水性液剤。
[7]浸透圧調整剤の配合割合が、水性液剤全体の2~7.5%(w/v)である、[1]~[6]のいずれかに記載の水性液剤。
[8]浸透圧調整剤がマンニトールである、[1]~[7]のいずれかに記載の水性液剤。
[9]アプタマー1mgに対して、マンニトールを1~50mgの割合で含有する、[8]に記載の水性液剤。
[10]5℃以下で保存される、[1]~[9]のいずれかに記載の水性液剤。
[11]4℃で3か月保存後の単量体アプタマーの割合が80%以上である、[1]~[10]のいずれかに記載の水性液剤。
[12]注射剤である、[1]~[11]のいずれかに記載の水性液剤。
[13]血管新生を伴う疾患、骨・軟骨疾患又は疼痛の予防又は治療用である、[1]~[12]のいずれかに記載の水性液剤。
[14][1]~[12]のいずれかに記載の水性液剤を対象に投与することを含む、血管新生を伴う疾患、骨・軟骨疾患又は疼痛の予防又は治療方法。
[15]、血管新生を伴う疾患、骨・軟骨疾患又は疼痛の予防又は治療における使用のための、[1]~[12]のいずれかに記載の水性液剤。
装置:Waters社製 ACQUITY UPLC H-Class Bio
検出器:Waters社製 TUV検出器
カラム:Waters社製 ACQUITY UPLC BEH200 SECカラム
サンプル濃度:0.2mg/mL
注入量:5μL
溶離液:10%アセトニトリル/PBS
流速:0.3mL/分
カラム温度:25℃
本発明のアプタマー製剤は、有効成分としてのFGF2に対するアプタマー又はその塩と、非電解質である浸透圧調整剤とを含有する。
N1GGAN2ACUAGGGCN3UUAAN4GUN5ACCAGUGUN6 (1)
で表わされるヌクレオチド配列(但し、ウラシルはチミンであってもよい)を含むアプタマーであって、以下の(a)又は(b):
(a)該アプタマーに含まれるヌクレオチドにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位がフッ素原子であり
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位がヒドロキシ基である;
(b)該(a)のアプタマーにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位のフッ素原子が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシ基からなる群より選ばれる原子又は基で置換されており
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシ基が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、メトキシ基及びフッ素原子からなる群より選ばれる原子又は基で置換されている;
のいずれかである、アプタマーである。
N1の塩基数は、式(1)で表わされるヌクレオチド配列を含むアプタマーがFGF2に結合する限り特に限定されないが、例えば、0~約10個、0~9個、0~8個、0~7個、0~6個、0~5個、0~4個、0~3個、0~2個などであってよく、好ましくは0~2個であり得る。
N6の塩基数についてもN1と同様に特に限定されないが、例えば、0~約10個、0~9個、0~8個、0~7個、0~6個、0~5個、0~4個、0~3個などであってよく、好ましくは0~10個、3~9個、又は5~8個である。
N1は、G、GG、AG、C又はギャップであり、
N2は、A又はUであり、
N3は、G、C又はAであり、
N4は、G、C又はUであり、
N5は、G又はUであり、
N6は、UUCN61又はAGUCN62(式中、N61及びN62は、それぞれ独立して任意の0から数個の塩基である)である。ここで、N1が「ギャップ」であるとは、式(1)中にN1が存在しないこと、すなわちN1が0個の塩基であることを意味する。
N61の塩基数は特に限定されないが、例えば、0~約10個、0~7個、0~6個、0~5個、0~4個などであってよく、好ましくは0~5個、1~5個、又は2~4個であり得る。
N62の塩基数についても特に限定されないが、例えば、0~約10個、0~7個、0~5個、0~4個、0~3個などであってよく、好ましくは0~5個、0~4個、又は0~3個であり得る。
N1は、G、GG、AG又はギャップであり、
N2は、A又はUであり、
N3は、G又はAであり、
N4は、C又はUであり、
N5は、G又はUであり、
N6は、UUCN61又はAGUCN62(式中、N61及びN62は上記と同義である)である。
GGGAAACUAGGGCGUUAACGUGACCAGUGUUUCN61 (2)
N1GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCN62 (3)
(式中、N1、N61及びN62は前記と同義である)
で表されるヌクレオチド配列、より好ましくは、式(3)で表されるヌクレオチド配列を含む。
配列番号1:
GGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCUCGA
配列番号2:
GGGAAACUAGGGCGUUAACGUGACCAGUGUUUCUCGA
配列番号3:
GGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCC
配列番号4:
GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCC
配列番号5:
GGGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCCC
配列番号6:
AGGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCC
配列番号7:
GGGAAACUAGGGCGUUAACGUGACCAGUGUUUCCC
配列番号8:
CGGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCCG
配列番号9:
CCGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCGG
配列番号10:
GGGAUACUAGGGCGUUAACGUUACCAGUGUAGUCCC
配列番号11:
GGGAUACUAGGGCCUUAAGGUUACCAGUGUAGUCCC
配列番号12:
GGGAUACUAGGGCAUUUAUGUUACCAGUGUAGUCCC
好ましい一実施態様において、本発明に用いられるアプタマーは、配列番号1、3、4、5、6、8、9、10又は12、より好ましくは、配列番号3、8、9、10又は12で表わされるヌクレオチド配列を含む。
別の好ましい実施態様において、本発明に用いられるアプタマーは、配列番号2又は7で表わされるヌクレオチド配列(上記式(2)に包含される)を含む。
さらに別の好ましい実施態様において、本発明に用いられるアプタマーは、配列番号1、3、4、5、6又は8で表わされるヌクレオチド配列(上記式(3)に包含される)を含む。
(a)該アプタマーに含まれるヌクレオチドにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位がフッ素原子であり、
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位がヒドロキシ基である、アプタマー;
(b)該(a)のアプタマーにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位のフッ素原子が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシ基からなる群より選ばれる原子又は基で置換されており、
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシ基が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、メトキシ基及びフッ素原子からなる群より選ばれる原子又は基で置換されている、アプタマー
であってよい。
よって本発明に用いられるアプタマーの長さとしては、通常約10~約200ヌクレオチドであり得、好ましくは20~80ヌクレオチドであり、より好ましくは25~60ヌクレオチドであり、さらに好ましくは25~50ヌクレオチドであり、最も好ましくは30~45ヌクレオチドである。
ここで連結はタンデム結合にて行われ得る。また、連結に際し、リンカーを利用してもよい。リンカーとしては、ヌクレオチド鎖(例、1~約20ヌクレオチド)、非ヌクレオチド鎖(例、-(CH2)n-リンカー、-(CH2CH2O)n-リンカー、ヘキサエチレングリコールリンカー、TEGリンカー、ペプチドを含むリンカー、-S-S-結合を含むリンカー、-CONH-結合を含むリンカー、-OPO3-結合を含むリンカー)が挙げられる。上記複数の連結物における複数とは、2以上であれば特に限定されないが、例えば2個、3個又は4個であり得る。
本発明に用いられるアプタマーにおいてはまた、全てのプリンヌクレオチドが、リボースの2’位のヒドロキシ基が上述した任意の原子又は基、例えば、水素原子、フッ素原子及び-O-Me基からなる群より選ばれる同一の原子又は基で置換されているヌクレオチドであり得る。
本発明に用いられるアプタマーにおいて、ウラシルをチミンに置換することによって、FGF2に対する結合性、FGF2とFGF受容体との結合阻害活性、アプタマーの安定性、薬物送達性、血液中での安定性等を高めることが可能である。
連結基としては、-O-、-N-又は-S-が例示され、これらの連結基を通じて隣接するヌクレオチドに結合し得る。
改変はまた、キャッピングのような3’及び5’の改変を含んでもよい。
このようなPEGとしては特に限定されず、当業者であれば市販あるいは公知のPEGを適宜選択して用いることができる(例えば、http://www.peg-drug.com/peg_product/branched.htmlを参照のこと)が、本発明に用いられるアプタマーに適用するPEGの好適例として具体的には、分子量40000の2分岐GS型PEG(SUNBRIGHT GL2-400GS 日油製)、分子量40000の2分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL2-400TS 日油製)、分子量40000の4分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL4-400TS 日油製)、分子量80000の2分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL2-800TS 日油製)、又は分子量80000の4分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL4-800TS 日油製)などが挙げられる。
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT;
配列番号8で表されるヌクレオチド配列を含むアプタマーID2:
GL2-400TS-C6-C(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)G(M)-idT;
配列番号9で表されるヌクレオチド配列を含むアプタマーID3:
GL2-400TS-C6-C(M)C(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)G(M)G(M)-idT;
配列番号10で表されるヌクレオチド配列を含むアプタマーID4:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)G(M)U(M)U(F)A(M)A(M)C(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT;
配列番号12で表されるヌクレオチド配列を含むアプタマーID5:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)U(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT;及び
配列番号3で表されるヌクレオチド配列を含むアプタマーID6:
idT-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-C6-GL2-400TS
(上記各式中、各ヌクレオチドにおける括弧はリボースの2’位の修飾を示し、Fはフッ素原子、Mはメトキシ基を示す。)
これらのアプタマーは、いずれを用いたとしても本発明のアプタマー製剤の構成において安定に存在することができるため、本発明のアプタマー製剤の有効成分として適切である。
従って、本発明のアプタマー製剤は、そのままの水性液剤の形態で、好ましくは、充填済みシリンジ剤やカートリッジ剤等の注射剤の剤形で、5℃以下での冷蔵保存により長期間安定に保存することができ、取扱いが極めて容易である。
アプタマーID1で表されるアプタマーの構造を以下に示す。大文字はRNA、小文字はDNA、idTはinverted dTを示す。なお、各ヌクレオチドにおける括弧は、その2’位の修飾を示し、Fはフッ素原子、MはO-メチル基を示す。C6は-(CH2)6-リンカー、PEG40TS2は分子量40000の2分岐TS型ポリエチレングリコール(SUNBRIGHT GL2-400TS 日油製)である。
アプタマーID1:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-idT
その結果、PBS中では60.1℃、生理食塩水中では69.6℃であった。一方水中では特定のTm値は観測されなかった。このことからアプタマーID1で表されるアプタマーは通常注射剤の溶媒となり得るPBSや生理食塩水では分子間相互作用により高次構造を形成することが想定された。またアプタマーID1で表されるアプタマーは電解質を含まない水中では分子間、分子内で塩基対を形成せず、高次構造を作らないことが想定された。
20mgのアプタマーID1で表されるアプタマーをガラス製バイアルに充填し、約1mLの重水に溶解させて測定サンプルとした。Bruker Avance 600 MHz NMR spectrometerを用いて測定した。その結果、8ppmよりも低磁場に観測されるべき塩基対形成に由来するイミノプロトンシグナルが観測されなかった。
このことからアプタマーID1で表されるアプタマーは電解質を含まない水中では分子間、分子内で塩基対を形成せず、高次構造を作らないことが想定された。
アプタマーID1で表されるアプタマーを20mg/mLとなるように生理食塩水で溶解し、37℃で2週間インキュベートして人工的に高次構造を形成するFGF2アプタマー製剤を調製した。これと調製後ただちに冷凍保存して高次構造の形成を最小限にしたサンプルとを0.2mg/mLとなるように生理食塩水でそれぞれ希釈して分析に供した。
サイズ排除クロマトグラフィーにより単量体と多量体を分離しそれぞれの分子量をWyatt Technology社のMALS(Multi Angle Light Scattering)検出器にて測定した。サイズ排除クロマトグラフィーはWaters社製ACQUITY UPLCにてBEH200 SECカラムを用いて実施した。
その結果、単量体と思われるピークの分子量は約64000、多量体からなる高次構造と思われるピークの分子量は約122000と測定された。この結果からアプタマーID1で表されるアプタマーが電解質を含む水中で形成する高次構造は二量体であることが分かった。
アプタマーID1で表されるアプタマーを20mg/mL又は2mg/mLとなるようにPBS、生理食塩水又は3.3%のマンニトール水溶液で溶解し、表1に示される保存条件下において様々な単量体含有率をしめすFGF2アプタマー製剤を調製した。ここで、調製した各FGF2アプタマー製剤の単量体含有量はサイズ排除クロマトグラフィーにて決定した。その結果も表1に示す。
調製した各FGF2アプタマー製剤のFGF2タンパク質への結合活性はGE社製のBiacore T200を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)により測定した。センサーチップはアミノ基と反応するCM4を用いた。ヒトFGF2は固定化溶液(10mM酢酸ナトリウム、pH6)に溶解し10μg/mLとした。タンパク質側のアミノ基とチップ側のカルボキシル基の反応にはEthyl-3-carbodiimide hydrochlorideとN-hydroxysuccinimideを用いた。反応後、ethanolamineによるブロッキングを行った。FGF2の固定化量は約1000RUとした。アナライト用のアプタマーは5μMに調製した。ランニングバッファーには295mM塩化ナトリウム、5.4mM塩化カリウム、0.8mM塩化マグネシウム、1.8mM塩化カルシウム、20mM Tris、0.05% Tween20,pH7.6)、再生用液として2M塩化ナトリウムを用いた。FGF2はフローセルFC2、又はFC4に固定化し、FC1又はFC3の結果を引くことで最終的なセンサーグラムとした。活性は電解質を含まない溶液にて用事調製した多量体含有量が極めて低いFGF2アプタマー製剤スタンダードに対する相対値として評価した。
各FGF2アプタマー製剤の調製方法、単量体含有率及びFGF2タンパク質への結合活性の測定結果を表1に示す。この結果からFGF2アプタマー製剤の単量体の含有量とFGF2タンパク質への結合活性は相関していることが明らかとなった。
アプタマーID1で表されるアプタマーを20mg/mL又は2mg/mLとなるように3.3%又は3.6%又は4.9%のマンニトール溶液に溶解して表2に示す様々な温度条件で3カ月間保存したのちサイズ排除クロマトグラフィー及びSPR法により単量体含有率と結合活性を測定した。結果を表2に示す。
この結果から電解質を含まないマンニトール水溶液により調製されたFGF2アプタマー製剤は安定であることが明らかとなった。
アプタマーID2~6で表されるアプタマーを、水(マンニトール水溶液)、生理食塩水又はPBSで適切な濃度に溶解してFGF2アプタマー製剤を調製する。得られる各FGF2アプタマー製剤を様々な温度条件や保存温度で数か月間保存したのち、サイズ排除クロマトグラフィー及びSPR法により単量体含有率と結合活性を測定する。
アプタマーID2:
GL2-400TS-C6-C(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)G(M)-idT;
アプタマーID3:
GL2-400TS-C6-C(M)C(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)G(M)G(M)-idT;
アプタマーID4:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)G(M)U(M)U(F)A(M)A(M)C(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)idT-;
アプタマーID5:
GL2-400TS-C6-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)U(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)idT-;及び
アプタマーID6:
idT-G(M)G(M)G(M)A(M)U(M)A(M)C(M)U(F)A(M)G(M)G(M)GC(M)A(M)U(M)U(F)A(M)A(M)U(M)G(M)U(F)U(M)A(M)C(M)C(M)A(M)GU(F)GU(F)A(M)G(M)U(M)C(M)C(M)C(M)-C6-GL2-400TS
これらの結果から、その他のFGF2アプタマーにおいても電解質を含まないマンニトール水溶液により調製されたFGF2アプタマー製剤は安定であることが明らかとなる。
アプタマーID1で表されるアプタマーを生理食塩水又はPBS で20mg/mLとなるように溶解してFGF2アプタマー製剤を調製した。得られた各FGF2アプタマー製剤を表3に示す様々な温度条件で3カ月間保存したのちサイズ排除クロマトグラフィーにより単量体含有率を測定した。結果を表3に示す。この結果から電解質を含む生理食塩水やPBSにより調製されたFGF2アプタマー製剤は不安定であることが明らかとなった。
本出願は、日本で出願された特願2018-124390(出願日:平成30年6月29日)を基礎としており、その内容はすべて本明細書に包含されるものとする。
Claims (7)
- FGF2に結合するアプタマー又はその塩と、マンニトールとを含有してなる、該アプタマー又はその塩が長期間安定である水性液剤であって、
前記アプタマーが、下式(1):
N 1 GGAN 2 ACUAGGGCN 3 UUAAN 4 GUN 5 ACCAGUGUN 6 (1)
(ここで、N 1 及びN 6 は、それぞれ独立して任意の0から数個の塩基を表し、N 2 、N 3 、N 4 及びN 5 は、独立して任意の一個の塩基を表す)
で表わされるヌクレオチド配列(但し、ウラシルはチミンであってもよい)を含むアプタマーであって、以下の(a)又は(b):
(a)該アプタマーに含まれるヌクレオチドにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位がフッ素原子であり
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位がヒドロキシ基である;
(b)該(a)のアプタマーにおいて、
(i)各ピリミジンヌクレオチドのリボースの2’位のフッ素原子が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシ基からなる群より選ばれる原子又は基で置換されており
(ii)各プリンヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシ基が、それぞれ独立して、無置換であるか、水素原子、メトキシ基及びフッ素原子からなる群より選ばれる原子又は基で置換されている;
のいずれかであり、前記アプタマーの濃度が1~20mg/mLであり、マンニトールの配合割合が水溶液剤全体の2~7.5%(w/v)であり、前記アプタマー又はその塩以外に実質的に電解質を含有しない、水性液剤。 - 前記アプタマーが、下式(3):
N1GGAUACUAGGGCAUUAAUGUUACCAGUGUAGUCN62 (3)
(ここで、N1及びN62は、それぞれ独立して任意の0から数個の塩基を表す)
で表わされるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の水性液剤。 - 前記アプタマーが、配列番号3、8、9、10又は12で表わされるいずれかのヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の水性液剤。
- アプタマー1mgに対して、マンニトールを1~50mgの割合で含有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 5℃以下で保存される、請求項1~4のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 4℃で3か月保存後の単量体アプタマーの割合が80%以上である、請求項1~5のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 注射剤である、請求項1~6のいずれか一項に記載の水性液剤。
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