CN102210866B - 延缓α-糖苷酶抑制剂吸收及增强降糖药效的口服制剂 - Google Patents
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Abstract
延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂。该制剂是在每种α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、1-脱氧野尻霉素、1-脱氧野尻霉素提取物）中，添加一定比例的羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或β-环糊精等粘合剂辅料，制成口服制剂。相对于单独服用α-糖苷酶抑制剂，这些粘合剂可以增加α-糖苷酶抑制剂在肠道内的作用时间，延缓药物和葡萄糖在肠道内的吸收，进一步降低血药浓度，从而提高降糖效果。可用于糖尿病、肥胖症、等疾病的预防和治疗。
Description
【技术领域】
本发明涉及的是延缓和降低α-糖苷酶抑制剂的吸收、增强其肠道内作用时间、提高降血糖药效的口服制剂，以及在治疗糖尿病等方面的应用。
【背景技术】
糖尿病是一种以持续高血糖为基本生化特征的复合病因代谢综合症，是因为胰岛素分泌不足或胰岛素作用受损，使得机体的糖代谢、脂肪代谢及蛋白质代谢发生紊乱而导致的一种疾病。表现为血液中葡萄糖浓度异常升高。血糖、尿糖过高，可出现典型的“三多一少”症状，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。世界卫生组织将糖尿病主要分为两种类型，1型糖尿病(胰岛素依赖型，Insulin dependent diabetes mellitus，IDDM)主要是由于胰岛β细胞破坏致使血浆中胰岛素水平低于正常而引起的；2型糖尿病(非胰岛素依赖型，Non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)是最常见的一类糖尿病，占糖尿病患者总数的90％以上，且发病年龄日趋年轻化。糖尿病并发症是引起糖尿病死亡率增大的一个重要因素，糖尿病并发症分为两类：其一为微血管并发症，周围神经病变、视网膜病变、糖尿病肾病等；其二为大血管并发症，如心肌梗死、中风、下肢血管阻塞性病变等。这些并发症危害极大，降低了人们的生活质量，给人们带来了沉重的经济负担。因此治疗糖尿病、控制糖尿病并发症的发生和发展已显得越来越重要。
流行病学的研究表明，空腹血糖水平与餐后血糖水平这两大血糖指标中，餐后血糖水平尤为重要，它是葡萄糖耐受受损(IGT)的病人发展为2型糖尿病的重要因素。而且，餐后血糖水平是引起糖尿病人大血管并发症和微血管并发症的重要因素，调节餐后血糖对预防血管并发症非常重要。严格控制血糖可改善凝固蛋白的异常，降低血栓形成的危险性，可以减少大血管疾病的发生。所以，严格控制餐后血糖对糖尿病及其并发症的防治具有非常重要的意义。
α-糖苷酶抑制剂是一种国内临床应用最广泛的口服降糖药物，其主要是通过减少碳水化合物的吸收来实现降糖效果。由于α-糖苷酶抑制剂的活性中心都含有氮原子，可与α-糖苷酶上碳水化合物的结合位点紧密结合，其亲和力远大于酶的正常底物。因此，当与膳食一起进食后，α-糖苷酶抑制剂可在小肠上皮细胞刷缘处和寡糖竞争而与α-糖苷酶结合，占据酶上寡糖结合位点，使寡糖的消化受阻，减少寡糖在小肠上部的消化。未被消化的碳水化合物被运送至小肠中下段及结肠，从而碳水化合物的消化吸收发生在整段小肠中，延缓和延长了餐后葡萄糖的吸收，减缓了餐后血糖的迅速增高。α-糖苷酶抑制剂常用于饮食控制及运动疗效不满意的2型糖尿病患者，可改善糖代谢紊乱，延迟或预防糖尿病慢性血管并发症的发生，对于糖耐量低减(IGT)患者同样适用，可延缓IGT向糖尿病的转化。
中国人的饮食以碳水化合物为主，因此α-糖苷酶抑制剂能更好的发挥其降糖效果。目前，α-糖苷酶抑制剂主要类型有阿卡波糖(Acarbose，卡博平、拜糖平)、伏格列波糖(Voglibose，倍欣)、米格列醇(Miglitol)、以及1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)。阿卡波糖的结构类似寡糖，其与α-糖苷酶的结合能力比寡糖大104～105倍，从而竞争性抑制寡糖的分解，延缓了双糖、低聚糖及多糖分解为葡萄糖，从而降低餐后血糖。此外阿卡波糖能够抑制胰腺的α-淀粉酶。伏格列波糖与阿卡波糖相比对双糖水解酶如麦芽糖酶、蔗糖酶有较强的抑制作用(约为阿卡波糖的190～270倍)，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用。米格列醇与阿卡波糖及伏格列波糖相比，由于其与葡萄糖的结构更为相似，因此其抑制作用更为广泛，可抑制海藻糖酶及乳糖酶，对于蔗糖酶，米格列醇抑制作用最强，但对α-淀粉酶抑制作用较弱。1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)是一种吡啶类生物碱，能高效抑制小肠葡萄糖苷酶活性、是一种活性很强的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可用于治疗糖尿病，有很高效的药理活性。1-脱氧野尻霉素最早是由从链霉菌中分离出来，之后1-脱氧野尻霉素作为天然产物从桑叶、桑白皮、蚕砂等桑树相关的天然原料中分离得到。
但最近的研究表明，这几种α-糖苷酶抑制剂的共同缺点是在体内迅速被吸收入血，而α-糖苷酶抑制剂的作用位点是小肠内的α-糖苷酶，一旦α-糖苷酶抑制剂被吸收入血，就不能起到抑制α-糖苷酶的作用。因此，延长α-糖苷酶抑制剂在小肠内的时间，增加与α-糖苷酶的相互作用，就能够增强α-糖苷酶抑制剂的降糖药效。但目前，并没有关于通过延长α-糖苷酶抑制剂在小肠肠道内作用的时间来增强药效的研究。
发明内容
本发明目的是解决现有α-糖苷酶抑制剂在体内迅速被吸收入血，不能起到抑制小肠内α-糖苷酶的作用的问题。本发明提供了延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂，通过增加α-糖苷酶抑制剂口服制剂在肠道内作用时间，提高降糖效果。
本发明提供的延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂的特征是：在α-糖苷酶抑制剂中添加粘合剂辅料，α-糖苷酶抑制剂和粘合剂辅料在口服制剂中可接受的重量比例范围为1∶9-9∶1。所述制剂学上可接受的粘合剂辅料包括：羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或β-环糊精。所述的粘合剂辅料优选为羧甲基纤维素钠。
所述的α-糖苷酶抑制剂包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇或1-脱氧野尻霉素，以及含有上述成分的提取物，包括可接受的盐。所述的可接受的盐优选为盐酸盐。
所述的口服制剂的种类包括：α-糖苷酶抑制剂+羧甲基纤维素钠、α-糖苷酶抑制剂+羟乙基纤维素、α-糖苷酶抑制剂+甲基纤维素、α-糖苷酶抑制剂+β-环糊精、以及α-糖苷酶抑制剂+上述粘合剂的复合制剂。
口服制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂，以及制剂学上可接受的口服制剂。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供的延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂相对于单独服用α-糖苷酶抑制剂，可以延缓α-糖苷酶抑制剂在肠道内的吸收，增加肠道内作用时间，从而提高降血糖的药效。可用于糖尿病、肥胖症、等疾病的预防和治疗。
【附图说明】
图1.不同辅料对阿卡波糖和伏格列波糖的α-糖苷酶抑制活性的影响；
图2.不同辅料对葡萄糖吸收和转运的影响，a：表示相对于空白对照，p＜0.05；b：表示相对于米格列醇阳性对照，p＜0.05；
图3.羧甲基纤维素钠对米格列醇在小肠内吸收速率的影响，a：表示相对于米格列醇组，p＜0.05；
图4.羧甲基纤维素钠对大鼠1-脱氧野尻霉素的药时间曲线的影响；
图5.羧甲基纤维素钠对1-脱氧野尻霉素提取物淀粉负荷后血糖的影响。
【具体实施方式】
实施例1α-糖苷酶抑制剂口服制剂的配方和制备工艺
表1.α-糖苷酶抑制剂口服制剂的配方
α-糖苷酶抑制剂口服制剂中的片剂制备工艺(1-12)
按表1(1-12)比例称取α-糖苷酶抑制剂干粉12.5克与相应的粘合剂辅料62.5克过筛混匀，得原料药粉75克；再按原料药粉∶甘露醇＝3∶1称取甘露醇25克，与原料药粉过筛混匀；加入适量95％乙醇做润湿剂，制软材，挤压过筛，制得颗粒，将颗粒干燥后，加入0.3％硬脂酸镁，整粒，混匀，调节压片机下冲、上冲至适当压力，压片。即可得到相应α-糖苷酶抑制剂片剂。理论制备400片。每日三次，每次2-3片。每片含α-糖苷酶抑制剂31.25毫克，粘合剂辅料156.25毫克。
α-糖苷酶抑制剂胶囊剂制备工艺(13-15)
按表1(13-15)比例称取α-糖苷酶抑制剂干粉12.5克，相应的粘合剂辅料62.5克，甘露醇25克，过筛混匀，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将粉末灌装至胶囊，即可得到相应α-糖苷酶抑制剂胶囊剂。理论制备400粒胶囊。每日三次，每次2-3粒。每粒含α-糖苷酶抑制剂31.25毫克，粘合剂辅料156.25毫克。
α-糖苷酶抑制剂胶囊剂制备工艺(16)
按表1(16)比例称取α-糖苷酶抑制剂干粉67.5克，相应的粘合剂辅料7.5克，甘露醇25克，过筛混匀，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将粉末灌装至胶囊，即可得到相应α-糖苷酶抑制剂胶囊剂。理论制备400粒胶囊。每日三次，每次2-3粒。每粒含α-糖苷酶抑制剂168.75毫克，粘合剂辅料18.75毫克。
α-糖苷酶抑制剂胶囊剂制备工艺(17)
按表1(17)比例称取α-糖苷酶抑制剂干粉7.5克，相应的粘合剂辅料67.5克，甘露醇25克，过筛混匀，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将粉末灌装至胶囊，即可得到相应α-糖苷酶抑制剂胶囊剂。理论制备400粒胶囊。每日三次，每次2-3粒。每粒含α-糖苷酶抑制剂18.75毫克，粘合剂辅料168.75毫克。
药效证明实验部分
本发明使用的实验材料
大鼠来源的α-糖苷酶为本实验室自制，α-糖苷酶抑制剂药品及样品，葡萄糖诊断试剂盒均为市售；羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、β-环糊精等皆为药用级；色谱级甲醇、乙腈、甲酸等皆为色谱级，超纯水为自制；其余试剂皆为国产分析纯。
本发明使用的实验动物：
雄性昆明小鼠(体重22～26克)，雄性SD大鼠(体重220～240克)购自中国军事医学科学院实验动物中心，许可证编号SCXK(军)2007-004，保证12小时光照/黑暗循环环境，所有的程序和实验均遵循国际通行的实验动物饲养使用标准。
α-糖苷酶抑制活性的测定与活性评价
分别取10倍系列稀释(10，1，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5毫升/毫升)的阿卡波糖、伏格列波糖溶液以及表1中1-8的缓释制剂，加入适量经PBS缓冲液溶解的α-葡萄糖苷酶溶液，涡旋混合，再加1毫升/毫升淀粉溶液启动反应，混匀，37℃反应30分钟。加入0.5摩尔的盐酸终止反应，取最终反应液，用葡萄糖氧化法试剂盒490nm条件下测定葡萄糖生成量。
反转肠囊实验模型
取禁食16小时，体重220～240克的SD雄性大鼠，处死，在十二指肠末端切开并取出小肠。剥离肠系膜，用预冷生理盐水冲洗肠内容物。把小肠切成3.5～4.0em的小段，并反转小肠。反转的肠囊一端用棉线结扎，从另一端将Krebs-Henseleit缓冲液灌入肠囊后结扎。将肠囊放于盛有1％淀粉溶液的试管中，其中添加或不加α-糖苷酶抑制剂口服制剂。37℃震荡水浴中温孵60分钟。加入1摩尔的盐酸终止反应。分别收集试管中的液体(即肠囊外液)，以及肠囊里的液体(即肠囊内液)，6000转离心5分钟，用葡萄糖诊断试剂盒测定肠囊外、内液葡萄糖的含量。与空白组相比，肠囊外液的葡萄糖含量表明样品对葡萄糖生成的抑制效果，肠囊内液的葡萄糖含量表明样品对葡萄糖吸收转运的抑制效果。小肠吸收速率测定
取禁食16小时，体重220～240克SD雄性大鼠，处死并取出小肠，剥离肠系膜，用预冷生理盐水冲洗肠内容物。把小肠切成10厘米的小段，肠囊一端用棉线结扎，从另一端将500微升米格列醇(1毫克/毫升)溶液或9号米格列醇缓释制剂灌入肠囊后结扎。将肠囊放于盛有5毫升Krebs-Henseleit缓冲液的试管中，在37℃震荡水浴中温孵。分别于0、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、360分钟收集试管中的液体，10000转离心10分钟，取上清液，采用HPLC-MS/MS方法测定其中透过小肠壁吸收的米格列醇的含量。
药代动力学实验
SD大鼠饲养于SPF洁净级动物实验室，给药前禁食16小时，自由饮水。药物以10毫升/千克的剂量进行灌胃，分别于给药后不同时间经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.2毫升，置肝素化试管中，3000转离心10分钟，分离血浆，于-80℃保存待测。样品经处理后，由HPLC-MS/MS方法进行测定，绘制药物/时间变化曲线，并将药物/时间变化数据代入DAS 2.11软件(中国安徽临床药物评估中心)计算得到相关的药代动力学参数。
小鼠口服葡萄糖耐量实验
选取22～26克雄性昆明种小鼠，于SPF级动物房以标准饲料喂养。将小鼠随机分为模型组、阳性对照组、给药组，每组8只。实验前16小时禁食，自由给水，以3.0克/千克的剂量给各个组小鼠灌胃淀粉溶液，同时灌胃给药。采用葡萄糖试剂盒测定灌胃前空腹血糖及给药后30、60、90和120分钟的血糖值，绘制血糖变化曲线并计算曲线下面积(AUC)。
数据分析
数据使用平均值±标准偏差来表示，两组间比较使用t检验。p＜0.05被认为在统计上有显著性差异。
实施例2.辅料对α-葡萄糖苷酶抑制活性的影响
分别选取羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、β-环糊精作为粘合辅料，制成的表1中1-4号阿卡波糖缓释制剂以及5-8号伏格列波糖缓释制剂，考察加入辅料后对α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖或伏格列波糖抑制活性的影响。抑制活性的变化通过检测α-葡萄糖苷酶与底物淀粉反应生成的葡萄糖的量来衡量。分别取1毫升5％的上述各种辅料加入试管中，然后加入30微升系列稀释(10，1，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5毫克/毫升)的阿卡波糖或伏格列波糖溶液以及25微升大鼠来源的α-葡萄糖苷酶粗酶溶液，涡旋混匀后加入1毫克/毫升的淀粉溶液100微升作为底物启动反应，37℃反应30分钟，加入1摩尔的盐酸溶液10微升终止反应。取50微升的反应终止液，加入150微升葡萄糖测定工作液，混匀后37℃反应15分钟，用酶标仪测定各个样品的吸光度值，吸光度值表示葡萄糖生成的量。葡萄糖产生量越少，表明该α-糖苷酶抑制剂口服制剂对α-糖苷酶活性的抑制作用越强。结果如图1，与空白对照相比，四种辅料均能一定程度的降低葡萄糖产生量，表明四种辅料均具有辅助糖苷酶抑制延缓淀粉水解的作用。
实施例3.不同辅料对葡萄糖生成和转运的影响
为了进一步研究添加粘附辅料对葡萄糖生成和转运的影响，利用反转肠囊实验模型，选取禁食16小时，SD雄性大鼠，处死并取出小肠，把小肠切成3.5～4.0厘米的小段，并反转小肠。反转的肠囊一端用棉线结扎，从另一端将200微升Krebs-Henseleit缓冲液灌入肠囊后结扎。将肠囊放于盛有4毫升1％淀粉水溶液，添加表1中9-12号米格列醇缓释制剂，并以单独相同剂量米格列醇溶液为对照。在37℃震荡水浴中温孵60分钟。加入1摩尔的盐酸溶液10微升终止反应。分别收集试管中的液体(即肠囊外液)，以及肠囊里的液体(即肠囊内液)，6000转离心5分钟，采用葡萄糖体外诊断试剂盒测定肠囊外、内液葡萄糖的量。通过测定添加米格列醇及辅料样品的肠囊外液和肠囊内液中葡萄糖的量，考察辅料添加前后对葡萄糖生成和转运吸收的影响。
结果见图2，首先对于肠囊外液来说，与空白对照组相比，羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、β-环糊精等辅料均不影响葡萄糖的生成。与添加米格列醇的阳性药物组相比，只有羧甲基纤维素钠能进一步减少葡萄糖的生成(p＜0.05)。而对于肠囊内液来说，与空白对照组相比，上述四种辅料也不影响葡萄糖的吸收转运。与添加米格列醇的阳性药物组相比，只有羧甲基纤维素钠能进一步显著地抑制葡萄糖的吸收转运(p＜0.05)。表明羧甲基纤维素钠辅料本身不影响葡萄糖的生成和转运，但能够协同米格列醇，增强对葡萄糖分解和转运的抑制效果。
实施例4.羧甲基纤维素钠对米格列醇在小肠内吸收速率的影响
为了进一步研究羧甲基纤维素钠对米格列醇在小肠内吸收速率的影响，制备表1中13号米格列醇口服制剂，取禁食16小时，体重220～240克SD雄性大鼠，处死并取出小肠，剥离肠系膜，用预冷生理盐水冲洗肠内容物。把小肠切成10厘米的小段，肠囊一端用棉线结扎，从另一端将500微升米格列醇(1毫克/毫升)溶液或加入相同剂量的9号米格列醇口服制剂溶液灌入肠囊后结扎。将肠囊放于盛有5毫升Krebs-Henseleit缓冲液的试管中，在37℃震荡水浴中温孵。分别于0、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、360分钟收集试管中的液体，10000转离心10分钟，取上清液，采用HPLC-MS/MS方法测定其中透过小肠壁吸收的米格列醇的含量。具体测定方法为：1.仪器：采用美国Agilent公司1200高效液相色谱系统串联6410型三重四极杆质谱系统，配有电喷雾离子源(ESI)，仪器的操作及数据的采集和分析由Angilent MassHunter工作站控制；2.色谱条件：色谱柱为美国Waters公司Atlantis Hilic silica分析柱(150毫米×2.1毫米，3微米)；柱温为40℃；流动相：乙腈∶甲酸铵水溶液(20毫摩尔)(82∶18)，含0.4％的甲酸；流速：0.4毫升/分钟，进样量为5微升；3.质谱条件：ESI离子源，多反应检测(MRM)正离子模式；用于定量分析的离子对分别为m/z 208.4→m/z146.1(米格列醇)和m/z164.1→m/z 110.1(1-脱氧野尻霉素，内标)；毛细管出口电压：3500伏；载气流速：11升/分钟；载气温度：350℃；雾化气体(GS1，氮气)压力为35磅/平方英寸；DNJ和内标米格列醇的毛细管出口电压均为90伏；DNJ的碰撞电压(CE)为12电子伏；内标米格列醇的碰撞电压(CE)为13电子伏。
结果如图3，随着时间的延长，米格列醇都透过小肠壁被吸收的量也在增加；但是在相同时间内，添加羧甲基纤维素钠的口服制剂中米格列醇的吸收量明显小于对照组米格列醇单独使用的样本。结果表明：羧甲基纤维素钠可在1.5小时内，能够显著延缓米格列醇在小肠内的吸收(p＜0.05)。
实施例5.羧甲基纤维素钠对1-脱氧野尻霉素在大鼠体内药代动力学的影响
SD大鼠饲养于SPF洁净级动物实验室，分为两个给药组，一个组灌胃1-脱氧野尻霉素溶液(1毫克/毫升)，另一组灌胃相同剂量的表1中14号1-脱氧野尻霉素羧甲基纤维素钠口服制剂，灌胃剂量10毫升/千克。给药前禁食16小时，自由饮水，分别在给药后0、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480分钟经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.2毫升，置肝素化试管中，3000转离心10分钟，分离血浆，并于-80℃保存待测。测定前将血浆样品室温解冻，涡流混匀后，取血浆样品20微升于1.5毫升Eppendorf管中，分别加入5微升1微克/毫升的米格列醇内标溶液，涡旋混匀后加入沉淀剂(乙腈∶甲醇＝3∶1，v/v)400微升沉淀蛋白，涡旋2分钟，8000转离心10分钟。将上清液转移至新的Eppendorf管中，50℃减压真空干燥后，向其中100微升流动相重组，涡旋5分钟，13000转离心10分钟。取上清液5微升进样，采用HPLC-MS/MS方法对样品进行测定(方法同实施例3)。绘制药时间曲线，并计算相关药代动力学参数。
结果如图4，从1-脱氧野尻霉素给药样品的血浆中平均药时曲线中可以测得，最大的血药浓度为2566.97纳克/毫升，最大血药浓度出现的时间为0.65小时。灌胃后12小时内的血药浓度曲线下面积AUC(0-12h)为3307.65纳克小时/毫升；从添加0.5％羧甲基纤维素钠的给药样品的平均药时间曲线中可以得到，最大血药浓度为1186.11纳克/毫升，最大血药浓度出现的时间为0.62小时，灌胃后12小时内的血药浓度曲线下面积为1672.52纳克小时/毫升。将药代动力学数据代入DAS 2.11软件中，由非房室模型计算结果见表2，羧甲基纤维素钠对大鼠1-脱氧野尻霉素的药代动力学参数的影响。比较二者的药代动力学参数我们可以发现：羧甲基纤维素钠能够显著降低1-脱氧野尻霉素的最大血药浓度，和大鼠体内的血药曲线下面积，表明羧甲基纤维素钠能够抑制和延缓1-脱氧野尻霉素在肠道内的吸收速率。
表2.羧甲基纤维素钠对大鼠1-脱氧野尻霉素的药代动力学参数的影响
实施例6.羧甲基纤维素钠对1-脱氧野尻霉素提取物淀粉负荷后血糖的影响
取昆明小鼠40只，分为空白组(生理盐水)，阳性对照组(10毫克/千克1-脱氧野尻霉素提取物)，阴性对照组(0.5％羧甲基纤维素钠)，联合给药组(10毫克/千克表1中15号1-脱氧野尻霉素提取物的羧甲基纤维素钠口服制剂)，每组10只。实验前16小时禁食，自由给水，在灌胃3克/千克的淀粉溶液的同时，服用相应的药物。采用葡萄糖试剂盒测定空腹血糖及给药后0、30、60、90和120分钟时的血糖值。结果如图5和表3(羧甲基纤维素钠对1-脱氧野尻霉素提取物淀粉负荷后血糖的影响)，与空白组相比，0.5％的羧甲基纤维素钠并不改变口服糖耐量的血糖曲线，表明羧甲基纤维素钠本身对血糖没有显著影响，而服用10毫克/千克的1-脱氧野尻霉素提取物可以显著降低小鼠的血糖峰值，并可以将血糖峰值出现的时间由30分钟推迟到60分钟。与阳性对照组比较，联合给药组可以进一步降低小鼠的血糖峰值，并且能够显著的降低血糖曲线下面积(p＜0.05)。表明羧甲基纤维素钠可以辅助1-脱氧野尻霉素提取物增强其降血糖效果，保障血糖峰值和血糖曲线下面积进一步降低。
表3.羧甲基纤维素钠对1-脱氧野尻霉素提取物淀粉负荷后血糖的影响
a表示与空白组比较，p＜0.05；b表示与阳性对照组比较，p＜0.05
Claims (3)
1.延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂，其特征在于：在α-糖苷酶抑制剂中添加一种粘合剂辅料，α-糖苷酶抑制剂和粘合剂辅料在口服制剂中可接受的重量比例为1:5；所述的α-糖苷酶抑制剂为：1-脱氧野尻霉素，1-脱氧野尻霉素盐，以及含有上述成分的提取物；所述制剂学上可接受的粘合剂辅料为羧甲基纤维素钠。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述的1-脱氧野尻霉素盐为盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的口服制剂，其特征在于：所述的口服制剂的剂型为片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂，以及制剂学上可接受的口服制剂。
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