KR19990079034A - 세파클러 함유 서방성 정제 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 정제 총중량에 대하여 세파클러 30 - 90 중량%, 팽윤성고분자 5 - 60 중량%, 탄산수소나트륨 1 - 10 중량%를 포함하는 세파클러함유 서방성 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

세파클러 함유 서방성 정제 및 그의 제조방법
본 발명은 세파클러함유 서방성 정제 및 그의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 정제 총중량에 대하여 세파클러 30 - 90 중량%, 팽윤성고분자 5 - 60 중량%, 탄산수소나트륨 1- 10 중량%를 포함하는 세파클러함유 서방성 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
세파클러(Cefac1or)는 상기도 감염증, 하기도 감염증, 부비강염의 보조요법, 중이염, 비뇨기계 감염증, 피부나 피부조직 감염증에 높은 치료효과를 나타내는 경구용 세팔로스포린계 항생물질로서 위나 소장상부등의 한정된 위장관 흡수부위를 가지고 있고 수용액중에서 pH가 4.5보다 작을 때는 안정하나 그 이상이 되면 쉽게 불활성화 되는 성질을 가지고 있으며, 체내의 혈중반감기는 1시간 이내로 1일 3회 간격으로 투여하여 사용되고 있다.
상기 세파클러를 유효성분으로 하는 서방성제제에 관한 종래의 기술은 미국특허 제4,713,247호(상품명 :, 일본 시오노기사)에서 개시한 바와 같이 속방성 펠렛과 서방성 펠렛을 6:4로 함유한 캅셀제로서 위에서는 속방성 펠렛이 용해되어 약물을 방출하고, 장에서는 서방성 펠렛이 용해되어 일정속도로 약물을 흡수하도록 한 제제로 1일 2회 (2캅셀씩) 복용하여야 한다. 또한, 미국특허 제4,968,508호(상품명 : 시클러, 미국 릴리사)에서 개시한 바와 같이 장용성 고분자와 위용성 고분자를 서방성 기제로 사용한 매트릭스형 정제로서 위장관의 pH에 관계없이 일정한 속도로 약물이 방출하도록 설계한 제제로 역시 1일 2회 복용하여야 한다.
그러나, 미국특허 제4,713,247호 및 미국특허 제4,968,508호에서 개시한 서방성 제제는 모두 1일 2회를 복용하는 제제로서 가장 이상적인 투여방법인 1일 1회투여(once-a-day appilication)로 서방화시킬 수 없는 문제점을 가지고 있다. 즉, 상기종래의 서방성 제제는 단지 일정한 속도로만 약물(세파클러)을 방출하도록 설계되어있기 때문에 1일 1회투여 형태로 서방화시키기 위하여는 다량의 세파클러를 사용할 수밖에 없으며, 이는 초기의 혈중농도를 과도하게 증가시켜 부작용이 발생할 우려가 있다.
이에, 본 발명자는 1일 1회만 투여함에도 불구하고 지속적으로 혈중농도를유지시킬 수 있는 새로운 세파클러함유 서방성 제제를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 정제 총중량에 대하여 세파클러 30 - 90 중량%, 팽윤성고분자 5 - 60 중량%, 탄산수소나트륨 1- 10 중량%를 포함하여 세파클러함유 서방성 정제를 제조하여 투여하였을 때, 1일 2회투여제제 뿐 아니라 1일 1회투여도 가능한 서방성 제제를 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명에 따른 정제는 경구투여후 위액과 접촉하여 반응함으로써 기포를 발생시키게 되어 제제의 밀도가 위액의 비중보다 작게되어 위액중에 부유된 후 팽윤성고분자의 팽윤으로 정제 내부의 세파클러가 서서히 방출되도록 설계된 서방성 제제이며, 팽윤성고분자 및 탄산수소나트륨의 함량을 조절함으로써 주약인 세파클러의 방출속도를 조절할 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 정제 총중량에 대하여 세파클러 30 - 90 중량%, 팽윤성고분자 5- 60 중량%, 탄산수소나트륨 1- 10 중량%를 포함하는 세파클러함유 서방성 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 정제의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 정제에 주약으로 사용된 세파클러는 정제 총중량에 대하여30 - 90 중량%가 바람직하고, 제제의 크기를 고려할 때 60%이상 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 정제에 함유된 탄산수소나트륨은 기포발생제로서 정제 총중량에 대하여 1 - 10 중량%로 사용하는 것이 바람직하고 1 - 5 중량%로 사용하는것이 더욱 바람직하다. 탄산수소나트륨의 함량이 너무 많을 경우 기포량의 발생이많기 때문에 위에 자극을 줄 수 있고, 정제가 붕해되거나 서방성을 상실할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 정제는 기포발생보조제로 구연산, 주석산, 사과산등과 같은 유기산을 포함시켜 음식물의 섭취로 인한 일시적인 위내 pH상승으로 인하여 발생할 수 있는 문제점을 방지할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 기포발생완충제로서 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 포함시켜 과도한 기포발생에 따른 붕해발생을 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 정제에 함유되는 팽윤성고분자로는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 나트륨등이 바람직하며, 이중 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 카복시메틸셀룰로스 나트륨이 가장 바람직하다. 본 발명에 따른 정제에 함유되는 팽윤성고분자의 함량은 정제 총중량에 대하여 5 - 60 중량%가 바람직하며, 팽윤성고분자의 함량을 조절함으로써 효과적으로 주약인 세파클러의 방출속도를 변화시킬 수 있다. 즉, 팽윤성고분자의 함량이 높을수록 세파클러의 방출속도는 지연되며, 함량이 낮을수록 세파클러의 방출속도는 빠르게 된다.
본 발명에 따른 정제는 약제학분야에서 공지되어 사용가능한 부형제를 함유하여 제제화할 수 있다. 본 발명에 따른 정제에 포함될 수 있는 부형제로는 미세결정성 셀룰로오스, 팩틴, 알긴산 나트륨, 키토산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트 트리멜리테이트, 젤라틴, 백당, 락토스, 만니톨, 에틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 천연 또는 완전 합성 또는 부분 합성된 친수성 고무등이 있다.
본 발명은 상기 성분들이 포함된 서방성 정제의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 서방성 정제의 제조방법은 통상의 습식과립법에 따라 상기 성분을 혼합하여 과립을 제조한 후, 공지의 활택제와 혼합하여 타정하여 제조할 수도 있으나, 초기부유시간을 최소화하여 부유상태에서 세파클러를 서서히 방출시키기 위하여는 세파클러 및 부형제를 일부의 팽윤성고분자와 탄산수소나트륨과 혼합하여 과립을 제조한 다음, 나머지 팽윤성고분자 및 탄산수소나트륨을 활택제와 함께 과립과 다시 혼합·타정하여 제조하는 것이 바람직하다. 여기서 활택제로는 약제학분야에서 공지되어 사용가능한 활택제, 예를들면, 스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 에어로질TM등을 사용할 수 있다. 또한, 과립내에 포함되는 기포발생제(탄산수소나트륨)는 총함량중 10∼90 중량%가 바람직하고, 50%이상으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 제조방법에 있어서, 기포발생보조제 및 기포발생완충제를 포함하여 서방성 정제를 제조할 경우, 구연산, 주석산, 사과산등의 기포발생보조제는 과립제조시 혼합하는 것이 바람직하며, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘등의 기포발생완충제는 과립제조시 및 타정시로 나누어 혼합하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 제조한 본 발명에 따른 정제는 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이 세파클러의 방출속도를 임의로 조절할 수 있어, 1일 2회투여 정제 뿐 아니라 1일 1회투여도 가능하도록 설계할 수 있다.
실시예 1
세파클러 400g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 1Og, 구연산 1Og, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 1Og, 에 어로질 2g를 혼합한 후 70%에탄올 용액 140 ㎖로 제립한 다음, 40℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(14호 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 60g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 5g, 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 30g과 혼합한 다음, 40호 메쉬체로 통과시킨 에어로질 1g, 마그네슘 스테아레이트 3g을 다시 혼합한후 압축 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여후 약 10초 이내에 바로 부유하여 6시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
또한, 상기에서 제조한 정제를 37℃의 조건하에서 0.l N 염산시액 900㎖을사용하여 대한약전 용출시험 제2법에 따라 시험하였을 때 그 결과는 다음 표1과 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
15 분 18.03 %
30 분 25.58 %
60 분 37.17 %
120 분 59.52 %
240 분 91.24 %
480 분 100.0 %
실시예 2
세파클러 393g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 1Og, 구연산 1Og, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 1Og을 혼합한 후 70% 에탄올 용액 140 ㎖로 제립한 다음, 40℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(16 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 80g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 5g, 및 미세결정셀룰로오스 25g과 혼합한 다음, 30호 메시체로 통과시킨 마그네슘 스테아레이트 6g을 다시 혼합한 후 압축타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여직후 바로 부유하여 6시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
상기에서 제조한 정제를 실시예1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였을 때, 그 결과는 다음 표2와 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
15 분 8.61 %
30 분 14.30 %
60 분 23.95 %
120 분 41.93 %
240 분 71.29 %
360 분 94.96 %
실시예 3
세파클러 393g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 1Og, 구연산 1Og을 혼합한 후, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 10g을 95% 에탄올 용액 120 ㎖에 용해시킨 용액으로 제립한 다음, 40℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(16 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 70g, 탄산칼슘 15g, 탄산수소나트륨 15g, 및 미세결정 셀룰로오스 31g과 혼합한 다음, 40호 메시체로 통과시킨 에어로질 3g 및 마그네슘 스테아레이트 3g을 다시 혼합한 후 압축타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여후 약 30초 이내에 부유하여 6시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
상기에서 제조한 정제를 실시예1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였을 때, 그 결과는 다음 표3과 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
15 분 15.44 %
30 분 22.37 %
60 분 35.13 %
120 분 60.35 %
240 분 90.40 %
360 분 100.0 %
실시예 4
세파클러 400g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 1Og, 구연산 1Og, 에어로질 1g를 혼합한 후, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 10g을 95%에탄올 용액 120 ㎖에 용해시킨 용액으로 제립한 다음, 40℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(16호 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 70g, 탄산칼슘20g, 탄산수소나트륨 5g, 및 미세결정 셀룰로오스 40g과 혼합한 다음, 30호 메쉬체로 통과시킨 에어로질 2g, 마그네슘 스테아레이트 3g을 다시 혼합한후 압축 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여후 약 30초 이내에 부유하여 5시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
상기에서 제조한 정제를 실시예1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였을 때, 그 결과는 다음 표4와 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
15 분 4.33 %
30 분 10.58 %
60 분 25.93 %
120 분 52.33 %
240 분 100.0 %
실시예 5
세파클러 393g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 110g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 5g, 구연산 10g을 혼합한 후, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트10g을 70% 에탄올 용액 160g에 용해시킨 용액으로 제립한 다음, 35℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(16 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10g, 탄산수소나트륨 2g, 및 미세결정 셀룰로오스 43g과 혼합한 다음, 40호 메시체로 통과시킨 에어로질 3g 및 마그네슘 스테아레이트 6g을 다시 혼합한 후 압축타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여후 약 30초 이내에 부유하여 10시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
상기에서 제조한 정제를 실시예1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였을 때, 그 결과는 다음 표5와 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
15 분 3.29 %
30 분 6.53 %
60 분 12.93 %
120 분 24.67 %
240 분 47.50 %
360 분 64.23 %
480 분 88.56 %
600 분 100.0 %
실시예 6
세파클러 393g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 1Og, 구연산 1Og을 혼합한 후, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 10g을 95% 에탄올 용액 140 ㎖에 용해시킨 용액으로 제립한 다음, 40℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(16 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 60g, 탄산수소나트륨 10g, 탄산칼슘 20g 및 미세결정 셀룰로오스 31g과 혼합한 다음, 30호 메시체로 통과시킨 에어로질 3g 및 마그네슘 스테아레이트 3g을 다시 혼합한 후 압축타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여후 약 30초 이내에 부유하여 6시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
상기에서 제조한 정제를 실시예1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였을 때, 그 결과는 다음 표6과 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
15 분 6.30 %
30 분 13.34 %
60 분 26.08 %
120 분 49.02 %
240 분 80.09 %
360 분 100.0 %
실시예 7
세파클러 393g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 200g, 탄산칼슘 20g, 탄산수소나트륨 1Og, 구연산 1Og을 혼합한 후, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 10g을 70% 에탄올 용액 160g에 용해시킨 용액으로 제립한 다음, 35℃에서 수분함량이 3% 이하가 될 때까지 건조하여 건조과립을 제조한 후 정립(16 mesh)하였다. 정립한 건조과립을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20g, 탄산수소나트륨 2g, 및 미세결정 셀룰로오스 43g과 혼합한 다음, 40호 메시체로 통과시킨 에어로질 3g 및 마그네슘 스테아레이트 6g을 다시 혼합한 후 압축타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제를 인공위액에 넣었을 때 투여후 약 30초 이내에 부유하여 10시간 이상을 액의 상층부에 떠 있었다.
상기에서 제조한 정제를 실시예1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였을 때, 그 결과는 다음 표7와 같다.
용 출 시 간 누 적 용 출 율 (%)
30 분 2.2 %
1 시간 5.3 %
2 시간 10.5 %
5 시간 23.7 %
12 시간 50.3 %
18 시간 75.1 %
24 시간 100 %
시험예 1
12시간 단식시킨 비글견에 실시예 4에서 제조한 정제(세파클러 375㎎)와 세파클러캅셀 375㎎ (대웅릴리)을 200㎖의 정제수와 같이 복용시킨 후 투여전, 투여후 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 마다 1.5㎖의 혈액을 채취하여 3000 r.p.m으로 원심분리하고, 메탄올로 추출하여 고속 액체크로마토그래피로 세파클러의 농도를 분석하였으며, 그 결과는 제1도와 같다.
제1도에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따라 설계한 정제로부터 세파클러의 용출패턴이 전형적인 서방성 정제의 패턴을 나타내고 있다.
상기의 식별자가 없습니다.
제1도는 세파클러캅셀 375 ㎎(대응릴리)과 본 발명에 따른 서방성 정제(세파클러 375㎎)을 각각 비글견에 투여시 혈중 세파클러의 농도변화를 나타낸 것이다.
□ : 세파클러캅셀 375 mg (대응릴리)투여시 혈중농도변화
◆ : 본 발명에 따른 정제(세파클러 375mg) 투여시 혈중농도변화
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Claims (6)

1. 정제 총중량에 대하여 세파클러 30 - 90 중량%, 팽윤성고분자 5 - 60 중량%, 탄산수소나트륨 1- 10 중량%를 포함하는 세파클러함유 서방성 정제.
2. 제1항에 있어서, 기포발생보조제로서 구연산, 주석산, 및 사과산으로 구성된 군으로부터 선택된 것 및 기포발생완충제로서 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 더욱 포함하는 세파클러함유 서방성 정제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 팽윤성고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스, 하드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 알긴산 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 세파클러함유 서방성 정제.
4. 세파클러 및 부형제를 일부의 팽윤성고분자와 탄산수소나트륨과 혼합하여 과립을 제조한 다음, 나머지량의 팽윤성고분자 및 탄산수소나트륨과 함께 혼합하여 타정하는 것을 특징으로 하는 세파클러함유 서방성 정제의 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 구연산, 주석산, 및 사과산으로 구성된 군으로부터 선택된 기포발생보조제를 더욱 포함하여 상기 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는 세파클러함유 서방성 정제의 제조방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 일부의 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 더욱 포함하여 상기 과립을 제조한 다음, 나머지량의 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 더욱 포함하여 타정하는 것을 특징으로 하는 세파클러함유 서방성 정제의 제조방법.
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