CN101094660A - 新的质子泵抑制剂的改进释放小丸制剂 - Google Patents

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Abstract

一种包含酸敏感质子泵抑制剂(PPI)作为单一活性药物的口服固体药物剂型，该剂型以两种不同的脉冲释放PPI，一种为即释，一种为延释。将PPI制成小丸形式的芯材，小丸尤其用延释改进层和滞后时间控制层的组合包衣。小丸还用肠溶衣层包衣。本申请还涉及该剂型的制备方法以及该剂型在治疗胃肠道疾病中的用途。

Description

新的质子泵抑制剂的改进释放小丸制剂
发明领域
本发明涉及包含酸敏感质子泵抑制剂(包括质子泵抑制剂的组合)作为肠溶衣延释小丸中唯一活性药物的口服固体药物剂型，以及它们的制备方法和该剂型在药物治疗胃肠道疾病中的用途。
发明背景及现有技术
酸敏感H+，K+-ATP酶抑制剂(H+K+-ATPase inhibitor)，亦称胃质子泵抑制剂，是例如已知通用名称为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑和艾美拉唑的化合物。其中一些化合物记载于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB 2163747。
这些药物用于通过控制酸分泌途径中最后一步的胃酸分泌，来抑制哺乳动物(包括人)的胃酸分泌，从而减少基础胃酸分泌和不论刺激物的受激胃酸分泌。从更普遍的意义而言，它们可用于预防和治疗哺乳动物和人的胃酸相关疾病，包括例如反流性食管炎(refluxoesophagitis)、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)。此外，它们还可用于治疗诸如以下患者的其它需要胃酸抑制作用的胃肠道疾病：接受NSAID治疗的患者、非溃疡性消化不良的患者和表现胃食管反流病(GORD)症状的患者。它们还可用于重症监护情况下的患者、急性上胃肠道出血的患者，在手术前后防止胃酸吸入、预防术后恶心和呕吐(PONV)和治疗应激性溃疡。此外，它们还用于治疗睡眠障碍、牛皮癣以及治疗螺杆菌(Helicobacter)感染和与之相关的疾病。
包含质子泵抑制剂(下文亦称PPI)的肠溶衣制剂，以及在延迟期后递送PPI的制剂早已有报告。然而，目前可用的PPI制剂仍然存在某些不足之处和限制。在PPI治疗中，酸控制的功效在日间及饭后比夜间的大，这可能具有治疗效果。近期的一项美国研究表明，夜间胃灼热影响几乎80％罹患GERD的个体，导致这些患者中75％出现睡眠障碍。结果是许多患者的日间功能受损(Shaker等，AM JGastroentrol 2003；98(7)：1487-93)。此外，还有某些类型的患者，一旦需要日间治疗时，胃酸的抑制比常规的更强。有报告显示，将一剂40mg艾美拉唑分为20mg每日两剂，可显著改善夜间胃酸抑制。这种治疗方案提供快速和持续的酸抑制(Hammer等，AlimentaryPharmacol Ther 2004；19(19)：1105-10)。
现已开发出本发明要求保护的包含两个PPI释放部分的口服剂型，目的在于确保在整整24小时周期内有效的酸控制，从而免于每日两次给药的需要。这将有利于使用，并提供患者顺应性。这种改进释放制剂，与常规PPI制剂相比，还可在酸分泌抑制方面，尤其是在夜间，产生更好的功效。
EP 247983(AB Hssle)记载了奥美拉唑或奥美拉唑碱性盐的剂型，其中将活性成分与碱性反应化合物一起制成芯材，有一底衣层(subcoating layer)包裹在芯材表面，还有一肠溶衣层作为外层。该剂型将在通过胃部酸性环境后，在小肠内快速释放活性成分。
WO 9601623和WO 9601624(Astra AB)记载了奥美拉唑、艾美拉唑和其它质子泵抑制剂的压片剂型，其中将包肠溶衣层的小丸与片剂赋形剂一起压缩成复压片单位剂型(multiple unit tableted dosageform)。在这些压片制剂中必需的是，可以使肠溶衣层承受压片过程中的压力。
WO 9932093 A1(Astra AB)公开了包含H+，K+-ATP酶抑制剂的肠溶衣药物剂型。该制剂包含在至少两次连续脉冲中释放至少H+，K+-ATP酶抑制剂的两个部分。其中至少一个部分表现为延迟释放。提供延释脉冲的小丸或小片包含一层滞后时间控制层，它是含防水聚合物的半透膜，在所需时间后破裂。未见延释改进层(delay releasemodifying layer)和滞后时间控制层(lag time controlling layer)组合使用的公开内容，其中后者主要由高粘度水溶性聚合物组成。
US 5885616(Impax Pharmaceuticals Inc.)公开了单珠递药系统(single bead drug delivery system)，该系统可提供两步释放的活性药物以促使即时而又持续的药物递送。它没有公开包含高粘度水溶性聚合物作为唯一或必需聚合物的滞后时间控制层。它既未公开这种类型的PPI递送系统又未给出这种类型的PPI递送系统的启示。
WO 9819668(Sharmatek)涉及用于酸敏感药物如奥美拉唑的多室延释递药系统(multicompartment delayed release drug deliverysystem)。延释与提供耐胃酸行为(gastro-resistant behaviour)，以在胃肠道上段(proximal segment)(pH 5-6)递送奥美拉唑的延释肠溶屏障有关。这个肠溶屏障包含肠溶衣聚合物作为该层的材料。未见高粘度水溶性聚合物的公开内容。
EP 1194131 B1(Sanofi-Synthélabo)公开了产生至少定时脉冲的控释剂型。通过用包含一种或多种异丁烯酸铵共聚物(水不溶性聚合物)的包衣材料达到延迟释放。药物可为奥美拉唑。它没有公开包含高粘度水溶性聚合物作为唯一或必需聚合物的滞后时间控制层。它既没有公开根据本申请中本发明的任何延释改进层，也没有公开任何肠溶衣层。
WO 0158433(Eurand)公开了包含大量呈小珠、小丸或颗粒的多层包衣微粒的药物剂型例如胶囊剂。如果小珠不是即释小珠，它们则具有至少两层包衣膜屏障。其中一层由肠溶聚合物组成，而第二层膜屏障由水不溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物组成。此外，它们还具有任选的含酸中间膜。它没有公开包含高粘度水溶性聚合物作为唯一或必需聚合物的滞后时间控制层。它既未公开这种PPI的递送系统又未给出这种PPI的递送系统的启示。
WO 0124777(American Home Products)公开了每日用药一次的药物制剂，提供定相释药(phased release of a drug)或尤其是PPI例如吡帕拉唑(现称作艾美拉唑)的多相递送。药芯被包含可通透的水不溶性聚合物和至少50％(重量)助流剂的外层半透膜包裹。该剂型缺少肠溶衣。该专利申请没有公开包含高粘度水溶性聚合物作为唯一或必需聚合物的滞后时间控制层。
US 6749867 B(Robinson，J.R.和McGinity，J.W.)提供用于酸敏感药物或者尤其是奥美拉唑的定时释放剂型(time-release dosageform)，包括被惰性定时释放包衣(水溶性或水溶蚀性)包裹的含药芯，一般给药后0.5-5.0小时缓慢释放出来。该制剂无肠溶衣。
WO 2000078293 A1(AstraZeneca AB)提供奥美拉唑或其碱性盐、S-奥美拉唑或其碱性盐作为活性成分，与碱性添加剂和溶胀剂一起存在于药芯中的剂型。药芯用半透膜包衣，当膜破裂时，延迟释放才开始。所公开的用于半透膜的聚合物为水不溶性聚合物。该制剂无肠溶衣。
EP 1086 694 A2(Laboratorios Del Dr.Esteve，S.A.)提供小丸形式的酸敏感苯并咪唑的固体口服药物制剂。小丸有至少一个改进释放系统，通过包含惰性、非碱性、水不溶性聚合物(乙基纤维素)和惰性、非碱性、水溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素)组合的中间层，达到缓慢释放特性。该缓释小丸可以与速释小丸混合制成胶囊剂或片剂。
WO 2002053097 A2(Tap Pharmaceutical Products，Inc.USA)提供质子泵抑制剂的非肠溶衣载体，包括IA族金属的碳酸氢盐或碳酸盐。
上述这些制剂既没有公开有延释改进层和滞后时间控制层(后者包含高粘度水溶性聚合物)组合的剂型，也没有公开本专利申请所述溶出模式的剂型。
仍然需要一种包含酸敏感PPI的剂型，其中PPI制剂通过胃转运后保持完整，然后，在所需的另一段延迟时间后，PPI剂将与通过胃后不再有任何延迟时间便立即快速释放的PPI部分一道快速释放。
该制剂的一种生产方法是将它们制成多层小丸剂(layeredpellet)。与片剂相比，小丸剂在体内表现出有利的特性，例如有关胃肠通过特性，诸如胃内滞留时间较短，胃内变化较少。
多层小丸剂的制备方法包括最常见的流化床喷雾法的某些类型。该技术所遇到的问题是实际应用时，通常工艺时间太长，特别喷雾高粘度亲水聚合物溶液时。
发明简述
本发明一方面涉及包含作为单一活性药物的酸敏感质子泵抑制剂(PPI)的口服固体药物剂型，该剂型包含以延释脉冲释放PPI的小丸和以即释脉冲释放PPI的小丸两个PPI释放部分，其中将PPI制成小丸形式的芯材，提供延释脉冲的小丸在芯材表面具有以下特定顺序的各层：延释改进层、包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物的滞后时间控制层、任选的底衣层和外层肠溶衣层；其中该剂型由所述小丸与提供即释PPI的小丸部分一起组成，即释PPI小丸在芯材表面具有任选的底衣层和外层肠溶衣层。
按照本领域早已记载的方法，以即释肠溶衣小丸剂/片剂，或者片剂表面有快速溶出层(其即释部分的溶出仅受限于肠溶衣)，获得即释。按照下述方法及权利要求书中限定的方法获得延释。其它资料可以选自本发明的实施例。
在本发明的第二个方面，口服固体药物剂型包含作为单一活性药物的酸敏感质子泵抑制剂(PPI)，该剂型包含一定数量的具有两个PPI释放部分的小丸，每个小丸都提供延释脉冲和即释脉冲，其中将PPI制成小丸形式的芯材，具有延释的小丸在芯材表面具有以下特定顺序的各层：延释改进层、包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物的滞后时间控制层、随后是包含第二PPI部分的药层、任选的底衣层和外层肠溶衣层。
本发明的最终剂型包含作为第一种组分的即释部分(通过胃部酸性环境后立即释放PPI)和作为第二种组分的延释PPI部分，这部分首先通过胃部酸性环境，然后在另外一段滞后时间(释放可忽略不计)后释放，滞后时间范围为1-10小时。
出人意料地发现，本发明的剂型改进了溶出特征。这些特征是除了具有进一步的延迟(除肠溶衣导致的延迟)外，延迟脉冲的溶出明显区别于现有技术。已经发现这是延释改进层和滞后时间控制层组合后的特征。
一旦溶出开始，随着延迟脉冲溶出曲线斜率(steepness)增加，就可观察到这种区别更明显的溶出作用。
本发明的实施方案具有从延迟脉冲溶出的PPI，其中随时间推移，从10％PPI溶出至90％PPI溶出(延迟脉冲的PPI)之间，以平均每分钟释药的％，求出斜率。测定PPI的释放，可在测量后用例如作图法求出斜率。时间期限通常在约130分钟以内。见图1。按照“发明详述”小标题“定义”内容中所述的方法进行测定。
按照常规方法，将酸敏感质子泵抑制剂与药学上可接受的赋形剂一起制成丸芯。
丸芯用延释改进层包衣，然后包裹上滞后时间控制层。
这可通过本发明的另一个方面实现，即新发明的包滞后时间控制层的方法，其中该方法包括酸敏感质子泵抑制剂作为单一活性成分(用延释改进层包衣)的芯材，用高粘度水溶性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素，下文亦称HPMC，4000cps)的分散液包衣。用高粘度水溶性聚合物分散液在某些方面能获得工艺优势，例如以连续方式喷雾时，有可能使用较高的浓度，即与溶液相比浓度较高，也有可能使用较高的喷雾速度从而使工艺时间缩短。这简化了工艺过程，比起现有用于这种类型聚合物的喷雾技术，在工业上更具吸引力，也更经济。
本发明还避免了曾报告过的堵塞等问题，因此加入额外添加剂例如抗黏剂的需要得以降低。
用新方法获得的另一个优势是产品中酸敏感质子泵抑制剂的释放特征得到改进，该产品在包外层肠溶衣前，具有包于丸芯上的延释改进层和滞后时间控制包衣的组合。
本发明的第三个方面是利用滞后时间控制层中高粘度水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素(后者在下文亦称HEC)的碱性性质。这尤其得到稳定性优势。
可通过将肠溶衣延迟脉冲释放小丸与肠溶衣速释/即释小丸/小片混合(后者按照例如EP 247983、WO 9601623和WO 9601624中所述技术制备)，再装入胶囊中，或者与合适的压片赋形剂的混合物一起压制成片剂，或者用另外第二部分的PPI速释/溶出层包于滞后时间包衣芯上，然后用肠溶衣进行最终的包衣，任选在含PPI药层外包底衣，即获得双脉冲溶出。
用于本发明双脉冲实施方案的剂量范围为2-500mg，分为酸敏感质子泵抑制剂的即释部分和延释部分，适宜为例如等剂量(例如60mg+60mg)的组合，但是也可分为不同比例的剂量例如40mg+120mg。
对于单一延释脉冲制剂的实施方案，最终制剂中所含的剂量范围为1-400mg。
剂型便于使用，可提供节段性回肠炎(Crohn′s disease)、胃出血、溃疡性结肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病和上面提到的其它疾病的治疗方法。
附图简述
图1表示用于本申请的某些定义。还可参见实施例前“定义”部分的内容。
图2表示从实施例1的实施方案中得到的释放曲线图。
图3表示从实施例2的实施方案中得到的释放曲线图。
图4表示从实施例3的实施方案中得到的释放曲线图。
图5表示从实施例4的实施方案中得到的释放曲线图。
图6表示从实施例5的实施方案中得到的释放曲线图。
图7表示从实施例6的实施方案中得到的释放曲线图。
图8表示从实施例7的实施方案中得到的释放曲线图。
图9表示从实施例8的实施方案中得到的释放曲线图。
发明详述
本发明的剂型包含酸敏感质子泵抑制剂(下文亦称PPI)作为唯一活性药物。
在本发明一个具体的实施方案中，即释脉冲的PPI不同于延释脉冲的PPI。同样这种剂型仅包含PPI作为活性药物。
这些酸敏感的PPI药物为以下通式I的化合物、其碱性盐、其单对映体或一种对映体的碱性盐：
Figure A20058004574400131
其中
Het1为
或
Figure A20058004574400133
Het2为
Figure A20058004574400134
或
Figure A20058004574400141
或
Figure A20058004574400142
其中
苯并咪唑部分中的N是指任选被R6-R9取代的环碳原子之一可与无任何取代基的氮原子互换；
R1、R2和R3相同或不同，并且选自氢、烷基、烷氧基，其任选被以下基团取代：氟、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，并且选自氢、烷基和芳烷基；
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R6-R9相同或不同，并且选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、唑啉基和三氟烷基，或者相邻基团R6-R9形成可以进一步取代的环结构；
R10为氢，或者与R3一起形成亚烷基链，和
R11和R12相同或不同，并且选自氢、卤素或烷基。
上述定义中的烷基、烷氧基及其部分可以为C1-C9支链或直链，或者可以包含环烷基，例如环烷基烷基。
式I中特别引人注意的化合物的实例为：
Figure A20058004574400143
Figure A20058004574400151
Figure A20058004574400161
本发明用于口服药物制剂优选的化合物是奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐或奥美拉唑(-)-对映体的镁盐。后者，即奥美拉唑的(-)-对映体，被命名为艾美拉唑。
特别优选的是艾美拉唑的碱性盐，最特别优选的是艾美拉唑镁三水合物。
在本发明另一个实施方案中，替那拉唑或其单对映体或其盐，或者替那拉唑的盐，都是活性药物。
在本发明又一个具体的实施方案中，替那拉唑或其单对映体或其盐，或者替那拉唑的盐，都是一次脉冲中的活性药物，另一种PPI为另一次脉冲的活性药物。
剂量
用于本发明双脉冲实施方案的剂量范围为2-500mg，分为一个酸敏感PPI即释部分和一个酸敏感PPI延释部分，适于例如等剂量(例如60mg+60mg)的组合。
本发明还提供分为不同比例的剂量，如在一个具体实施方案中分成占总剂量比例为20％+80％的剂量，在第二个具体实施方案中占总剂量比例的30％+70％，甚至在第三个具体实施方案中比例为40％+60％，不排除在即释部分和延释部分间有任何其它可能的分配比。
对于单一延释脉冲制剂的实施方案，最终制剂中所含的剂量范围为1-400mg。优选剂量为2-200mg，最优选剂量为5-120mg。
芯材
根据常规方法，含酸敏感PPI的药芯是用活性药物任选与药学上可接受的赋形剂一起制成小丸形式的芯材。
芯材的赋形剂中，可能提及但不限于稀释剂/填充剂、pH调节添加剂、崩解剂、渗透剂、粘合剂等。
在一个优选的实施方案中，芯材不是酸性化合物。本发明的酸性化合物是当溶解或悬浮于纯净水中，浓度为10％(重量/重量)(室温，例如约20℃)时，得到pH 5以下的化合物，pH用配有玻璃电极或ISFET电极的pH计测定。
在芯材是通过铺层技术(layering technique)制备的情况下，晶种材料可选自但不限于水溶性颗粒如糖晶种(Sugar seeds(USP)，亦称空白丸芯(non-pareils))、盐晶体等，或者水不溶性颗粒如二氧化硅、玻璃或塑料颗粒、微晶纤维素(例如CelphereTM)等。合适的不溶性塑料材料的类型为药学上可接受的塑料例如聚丙烯或聚乙烯。用于晶种材料优选的塑料材料为聚丙烯。同样，活性药物本身的小颗粒也可用作晶种。
晶种大小的直径范围为0.01-2mm，优选范围为0.2-0.8mm。其它优选的范围为0.8-1.2mm，最优选的直径大小范围为1.0-1.2mm。晶种用例如活性物质的分散液/溶液/混悬液，与粘合剂一起在合适的包衣装置中喷雾，得到芯材，其晶种具有含活性药物的沉积层。
本发明另一个优选的实施方案是丸芯的直径在窄分布的范围内变化。优选小丸/小珠总体中发生的直径差异，使得总体的90％(重量)落在平均小丸直径+/-10％的范围内。这可通过控制原材料的大小、工艺参数和/或通过筛分实现。如果丸芯通过挤出滚圆法制备，所用制粒液体的量可能是影响小丸总体直径形成的一个因素。如果使用铺层法，原料晶种例如空白丸芯或二氧化硅晶种的大小及大小分布在直径方面尤为重要。
在本发明的一个实施方案中，使丸芯过筛(干燥后)，得到一批丸芯，其中95％通过3.0mm筛孔的筛，其中85％保留在0.2mm筛孔的筛内。
在本发明一个优选的实施方案中，使丸芯过筛(干燥后)，得到一批丸芯，其中95％通过2.0mm筛孔的筛，其中85％保留在0.5mm筛孔的筛内。
在本发明一个最优选的实施方案中，使丸芯过筛(干燥后)，得到一批丸芯，其中95％通过1.6mm筛孔的筛，其中85％保留在1.2mm筛孔的筛内。
延释改进层
通过在水溶性聚合物基层中掺入疏水化剂和滑石粉，使包于芯材表面并使含PPI的药芯与滞后时间控制层分隔开的延释改进层疏水化。
因此，延释改进层包含水溶性聚合物、滑石粉和例如可选自硬脂酸镁、山萮酸甘油酯和硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumarate)的疏水化剂。
延释改进层中的水溶性聚合物选用的是固体聚合物，根据欧洲药典(the European Pharmacopoeia)测定的粘度为180mPas(cps)以下。同样，这种聚合物的混合物也用于本发明。
同样重要的是，延释改进层不包括在其组合物中含游离酸性基团例如羧酸基团或磺酸基团的化合物，例如卡波姆或肠溶衣聚合物。因此，释放改进层不含具有一种或多种游离酸性基团的化合物。
可使用的水溶性聚合物的实例包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物等。
水溶性聚合物和滑石粉之比的范围为1∶1-1∶8(重量/重量)，优选范围为1∶2-1∶6(重量/重量)，最优选范围为1∶3-1∶4(重量/重量)。
水溶性聚合物和疏水化合物之比的范围为3∶1-5∶1(重量/重量)，优选3.5∶1-4.5∶1(重量/重量)。
如果延释改进层的水溶性聚合物选用的是羟丙基纤维素(下文亦称HPC)时，它具有羟丙基含量的范围为50-90％或更优选范围为60-81％，且5％浓度下测得的粘度为180mPas(cps)以下。例如该聚合物为得自Aqualon的Klucel LF。
用于本发明这一方面的羟丙基纤维素，作为延释改进层中的水溶性聚合物，不包括低取代的羟丙基纤维素，亦称L-HPC。
在本发明优选的实施方案中，疏水化剂选自硬脂酸镁、山萮酸甘油酯和硬脂富马酸钠或选自它们的混合物。
在本发明一个具体的实施方案中，水溶性聚合物为羟丙基纤维素，疏水化合物为硬脂酸镁。
在本发明的这个实施方案中，延释改进层仅由羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁三种赋形剂组成，从包衣过程中残留的微量溶剂/水忽略不计。
在该具体的实施方案中，HPC和滑石粉之比的范围为1∶1-1∶8(重量/重量)，优选范围为1∶2-1∶6(重量/重量)，最优选范围为1∶3-1∶4(重量/重量)。
此外，在同一具体实施方案中，HPC和硬脂酸镁之比的范围为3∶1-5∶1(重量/重量)，优选3.5∶1-4.5∶1(重量/重量)。
在本发明另一个具体实施方案中，水溶性聚合物为羟丙基纤维素，疏水化合物为硬脂富马酸钠。
滞后时间控制层
滞后时间控制层包含高粘度水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素4000作为必需成分。本文所用术语“水溶性聚合物”是指水溶性聚合物、水溶性共聚物或这些聚合物的混合物。至于本发明的“高粘度”是指表观粘度为100mPas(cps)至约150000mPas(cps)，根据作为第一选择的欧洲药典和作为第二选择的美国药典测定。就这两个药典所述的测定而言，欧洲药典的方法较为流行。
在本发明的选择性实施方案中，术语高粘度是指表观粘度为100mPas(cps)至约5000mPas(cps)，根据作为第一选择的欧洲药典和作为第二选择的美国药典测定。就这两个药典所述的测定而言，欧洲药典的方法较为流行。
必需成分，即高粘度水溶性聚合物，占形成滞后时间控制层成分的51-100％(重量/重量)，也就是说，蒸发雾化溶液/分散液/混悬液以后的任何溶剂或分散液/混悬液介质。优选必需成分占滞后时间控制层的70-100％(重量/重量)，更优选必需成分占滞后时间控制层的85-100％(重量/重量)。
在本发明一个选择性实施方案中，滞后时间控制层包含高粘度水溶性聚合物的混合物。
在本发明另一个选择性实施方案中，滞后时间控制层仅包含类型相同但粘度不同的高粘度水溶性聚合物，从包衣过程残留的微量溶剂/水忽略不计。
本发明优选的选择性实施方案中，滞后时间控制层包含碱性性质适中的一种或多种高粘度水溶性聚合物成分，例如碱性性质适中的HPMC或HEC。至于碱性性质适中的高粘度水溶性聚合物是指根据欧洲药典测定时，得到的pH介于7.0-9.0之间的性质。这一特征赋予该剂型稳定性的优势。
在本发明又一个选择性实施方案中，滞后时间控制层仅包含单一的高粘度水溶性聚合物，即必需成分占滞后时间控制层的100％(重量/重量)，从包衣过程中残留的溶剂/水忽略不计。至于这个方面的单一聚合物，是指单一聚合物产物，通常含有链长范围有限的聚合物，聚合物的链长分布在平均值左右。
通过测定体外溶出，选择包于延释改进层芯表面的滞后时间控制层的总量，达到所需要的滞后时间(用于延释脉冲)。
本发明的剂型有一部分PPI的滞后时间范围为1-10小时，优选1-8小时，或者最优选1-6小时。在一个选择性实施方案中，本发明的剂型有一部分PPI的滞后时间范围为2-10小时，优选2-8小时，或者最优选2-6小时。在又一个选择性实施方案中，本发明的剂型有一部分PPI的滞后时间范围为4-10小时，优选4-8小时，或者最优选4-6小时。
本领域技术人员清楚，可以通过滞后时间控制层中水溶性聚合物的含量和粘度来控制滞后时间，因此增加这两个变量导致滞后时间延长。技术人员还清楚并无意达到过长的滞后时间，即超过10-12小时的滞后时间，因为制剂随时间推移从人体内排泄，超过每日一次的治疗方案的益处受到质疑。本发明示例性的实施例给出用于滞后时间控制层应用的一些配方，如果需要时，本领域技术人员易加以改进。
一组优选的水溶性聚合物为纤维素衍生物，例如HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HEC(羟乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)和其它多糖例如果胶和果胶酸盐(例如果胶酸钙)、刺槐豆胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、罗望子胶、他拉胶(tara gum)、角叉菜聚糖、水溶性藻酸盐、普鲁兰多糖(pullulan)和合成聚合物例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronics)或其混合物。本发明所包括的HEC聚合物还包括当在1％溶液中测定时，粘度等级达到“高粘度”的上述规定粘度要求的聚合物。这种HEC等级的非限制性实例为得自Aqualon的具以下名称类型的Natrosol 250：HHX、HHR、H4R、HR、MHR、MR、KR和GR。
特别优选的高粘度水溶性聚合物为以下类型的聚合物：HPMC、聚环氧乙烷、HEC、黄原胶、瓜尔胶或其混合物。
最优选的高粘度水溶性聚合物为HPMC或HEC或其混合物。
可通过用于延释控制层的聚合物或混合聚合物的类型，以及聚合物或混合聚合物的量，调节滞后时间。还可用在这一层中混合聚合物成分间的比率调节滞后时间。
丸芯的任选第二含药层
作为本发明的一个选择性实施方案，将前述具有滞后时间控制层的小丸用PPI的分散液/溶液/混悬液与水溶性粘合剂和任选表面活性剂一起包衣，例如喷雾。在合适的包衣装置中进行包衣，得到沉积在滞后时间控制层上的第二含PPI药层的丸芯，当给予最终制剂时，得到即释脉冲。
肠溶衣层和分离层
在多层小丸表面包肠溶衣层之前，它们可任选包一层或多层水溶性或在水中快速崩解的包含药用赋形剂的底衣层，赋形剂任选包括碱性化合物例如pH缓冲化合物。该底衣层将多层小丸的组合物与外层肠溶衣层分隔开来。
可在合适的装置例如包衣锅、包衣制粒机、离心制粒机或流化床设备(包括Wurster型)中，于包衣过程中使用水和/或有机溶剂，通过包衣法或铺层法，包底衣层以及其它各层，例如滞后时间控制层。或者各层可应用粉末包衣技术进行涂层。
用于任选分离层的合适材料为药学上可接受的化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它化合物，单用或混合使用。底衣层中还可使用添加剂例如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗黏剂和抗静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉、pH缓冲物质，以及其它添加剂。
任选的底衣层包于多层小丸或小片上时，可构成不同的厚度。任选的底衣层的最大厚度通常仅受工艺条件限制。底衣层可用作扩散屏障，并可作为pH缓冲带发挥作用。任选的底衣层可改进活性物质的化学稳定性和/或剂型的物理性质。
最后，用合适的包衣技术，使具有滞后时间控制层和任选底衣层的丸芯被一层或多层肠溶衣层包裹。肠溶衣层材料可分散或溶于水或合适的有机溶剂中。作为肠溶衣层聚合物，可单用或联用一种或多种以下的聚合物：例如异丁烯酸共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其它合适的肠溶衣层聚合物的溶液或分散液。
肠溶衣层中也可包括添加剂，例如分散剂、着色剂、色素、其它聚合物(例如聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯)、抗黏剂和消泡剂。可加入其它化合物以增加膜层厚度，减少酸性胃液向酸敏感材料中扩散。肠溶衣层的厚度约至少10μm，优选大于20μm。所用肠溶衣层的最大厚度通常仅受工艺条件限制。
所使用的任何含聚合物层，尤其是肠溶衣层还可含有药学上可接受的增塑剂，以获得所需的机械性能。该增塑剂为例如但不限于三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、甘油单酯、聚山梨酯(polysorbate)或其它增塑剂。与所选聚合物、所选其它添加剂和所述聚合物的用量相比，优选使增塑剂的量在各配方中最优化。
在本发明的选择性实施方案中，肠溶衣小丸在肠溶衣层下，没有任选的含第二PPI部分的药层(当给药时提供即释脉冲)，该小丸与即释小丸或小片(大小合适，根据现有技术制备)相混合，制成胶囊剂、小药囊或多剂量小丸系统片剂(multiple unit pellets system tablet)。按此方式，可制备既提供PPI延释脉冲又提供PPI即释脉冲的最终制剂。
方法
对于第一个选择性的实施方案，根据以下主要方法制备本发明的最终制剂：
I)制备小丸形式的包含酸敏感质子泵抑制剂(PPI)作为唯一活性药物的芯材；
II)得自步骤I)的丸芯用延释改进层包衣；
III)得自步骤II)的包延释改进层丸芯用滞后时间控制层包衣，滞后时间控制层包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物；
IV)得自步骤III)的包滞后时间控制层小丸用外层肠溶衣包衣，在包肠溶衣层前，包任选的底衣层；
V)将得自步骤IV)的小丸产物与其它具有外层肠溶衣和任选底衣层、提供即释PPI的小丸一起，制成胶囊剂、小药囊或多剂量小丸系统片剂。
根据现有技术制备提供即释的小丸，也就是说，用肠溶衣层包于包含PPI的芯材上，在芯材与肠溶衣层之间包任选的底衣层。这些提供即释脉冲的小丸在本发明的一个实施方案中，为一种或多种小片的形式。
任选步骤IV)所得到的小丸产物，与具有外层肠溶衣层和任选底衣层、提供即释PPI的小丸一起，在装入胶囊、小药囊或压片前混合。
对于另一个选择性实施方案，根据以下方法制备最终制剂：
I)制备小丸形式的包含酸敏感质子泵抑制剂(PPI)作为唯一活性药物的芯材；
II)得自步骤I)的丸芯用延释改进层包衣；
III)得自步骤II)的包延释改进层丸芯用滞后时间控制层包衣，滞后时间控制层包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物；
IV)得自步骤III)的包滞后时间控制层小丸用包含第二PPI部分的药层包衣；
V)得自步骤IV)的小丸任选用任选的底衣层包衣；和
VI)得自步骤V)的小丸产物用外层肠溶衣包衣；
VII)将得自步骤VI)的肠溶衣小丸制成胶囊剂、小药囊或多剂小丸系统片剂。
就步骤II而言，对于上述两个选择性实施方案，当对步骤I)所得丸芯包衣时，特别有益的是使用提供延释改进层的组合物，除任何来自包衣步骤的溶剂/分散介质/悬浮介质残余物外，该延释改进层仅由羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁成分组成。
就步骤III而言，对于上述两个选择性实施方案，当对得自步骤II)的包延释改进层丸芯包衣时，特别有益的是使用由下述方法制备的高粘度水溶性聚合物的分散液：
a)将高粘度水溶性聚合物分散于非溶剂中；和
b)加入水性液体或水，形成水合形式的分散聚合物颗粒；
应该了解的是，无法通过首先将聚合物溶于含水液体中，然后使系统沉淀而获得该分散系统。
滞后时间
对实施方案进行设计，使延迟(第二)脉冲的滞后时间在1-10小时、优选1-8小时或最优选1-6小时范围内。
对一个选择性实施方案进行设计，使滞后时间在2-10小时、优选2-8小时或最优选2-6小时的范围内。
对又一个选择性实施方案进行设计，使滞后时间在4-10小时、优选4-8小时或最优选4-6小时的范围内。
在本发明优选的实施方案中，对实施方案进行设计，使滞后时间在1-10小时、优选1-8小时或最优选1-6小时的范围内，并具有至少0.6％/分钟(10-90)的斜率作为延释药物部分的特征，或者优选斜率为至少1.0％/分钟(10-90)。
或者，对优选的实施方案进行设计，使滞后时间在2-10小时、优选2-8小时或最优选2-6小时的范围内，并具有至少0.6％/分钟(10-90)的斜率作为延释药物部分的特征，或者优选斜率为至少1.0％/分钟(10-90)。
再者，对优选的实施方案进行设计，使滞后时间在4-10小时、优选4-8小时或最优选4-6小时的范围内，并具有至少0.6％/分钟(10-90)的斜率作为延释药物部分的特征，或者优选斜率为至少1.0％/分钟(1-90)。
最终剂型
在提供给患者之前，本发明的剂型最终呈胶囊剂、小药囊或者多剂量小丸系统片剂的形式。
最终剂型可包含小丸、其它类型小丸和小片的任意组合，分别提供延释脉冲和即释脉冲。本发明的延释脉冲源自小丸。包括以下组合：
“最终”剂型 包含
第一型小丸 第二型小丸     小片
胶囊剂 延释 即释
胶囊剂 延释     即释
胶囊剂 延释+即释
片剂(多剂量小丸系统) 延释 即释
片剂(多剂量小丸系统) 延释+即释
小药囊 延释 即释
小药囊 延释     即释
小药囊 延释+即释
定义
滞后时间/延迟时间：是指对于本发明，即使小丸/小片形式的肠溶衣芯暴露在pH 1.2的第一种溶出介质中2小时，然后再暴露在pH6.8的第二种溶出介质中之后，PPI的溶出在体外仍被延迟。
滞后时间定义为在(第二种)溶出介质中直到10％药物(延迟脉冲中的剂量)释放时所需要的时间。见图1说明。
按USP XXI，第1244页所述方法，用USP带桨的2号溶出设备，在37℃，100rpm下进行操作，用300ml 0.1N盐酸作为第一种溶出介质，然后用1000ml磷酸缓冲液pH 6.8作为第二种溶出介质，进行体外溶出度测定。在同一波长(302nm)下，用分光光度法测定释药量，所得吸光度以对照奥美拉唑样品吸光度的％表示。对于其它PPI，可调节波长至较适合的波长(本领域技术人员可以确定波长)。
斜率：随时间推移，以溶出10％活性药物到溶出90％活性药物(延释剂量的药物)之间的平均溶出速率求出斜率。测定药物释放，可在测量后用例如作图法求出斜率。
斜率定义为溶出量(80％)除于10-90％溶出间隔(延释剂量)所需要的时间(分钟)。这提供了斜率作为这一期间的平均速率，用％/分钟(10-90)表示。见图1说明。
本发明剂型的斜率大于或等于0.6％/分钟(10-90)。优选本发明剂型的斜率大于或等于1.0％/分钟(10-90)。
与滞后时间的时间期限结合使用的术语“可忽略释放”，是小于10％释药的释放。
通过以下非限制性实施例对本发明进行说明。
实施例1
延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序用各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→肠溶衣层。
活性药物(PPI)层的铺层混悬液
赋形剂                         用量(g)
艾美拉唑镁三水合物            250
聚山梨酯80(Polysorbate 80)    5.0
羟丙基甲基纤维素6cps          37.5
纯净水                        1170
活性药物铺层法的晶种
糖晶种(空白丸芯)1.0-1.18mm    250
通过以下方法制备铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素(下文亦称HPMC)和聚山梨酯80溶于水中，然后将艾美拉唑镁三水合物悬浮于其中。使混悬液在搅拌磨(Dyno-MillTM)中进行湿法微粉化步骤。
根据Wurster原理，在流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于糖晶种上，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
进气温度为80℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为12-19g/分钟，产生的排气温度约40℃。
然后，得自第一层包衣步骤的500g产物，用按下述方法配制的延释改进层溶液/混悬液包衣：
延释改进层溶液/混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     112.5
羟丙基纤维素(75-150cps)    30
硬脂酸镁                   7.5
纯净水                     1050
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为75℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-11g/分钟，产生的排气温度约45℃。
得自延释改进层包衣步骤的180g产物，然后通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋形剂                  用量(g)
HPMC 4000cps*          80
HPMC 6cps              11
EtOH 99.5％            1350
纯净水                 172
*根据欧洲药典测得pH为7.5
边搅拌边将高粘度HPMC粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入HPMC 6cps和水的溶液，得到含91g HPMC(聚合物)/1613g总重量，即浓度5.6％(重量/重量)的低粘度液体。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为40℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为14-16g/分钟，产生的排气温度约20℃。
得自滞后时间控制层包衣步骤的150g产物，然后通过使按下述方法配制的混悬液喷雾，用肠溶衣包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为65℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-10g/分钟，产生的排气温度约38℃。
测定所得产物样品的体外溶出度。图2表示所得的溶出曲线。
在USP带桨的2号溶出设备中进行溶出度测定，在100rpm下进行操作。溶出介质使用预暴露相(pre-exposure phase)300ml 0.1MHCl(37℃)2小时，然后将介质换为1000ml磷酸缓冲液pH6.8(37℃)。在预暴露介质中的时间未反映在曲线图中。302nm下，用UV光谱法测定艾美拉唑镁的释放量。释放曲线(吸收值曲线)的下降端相可能由溶出介质中一些艾美拉唑镁降解引起。
滞后时间的值估计介于2-2.5小时之间，斜率约1.0-1.1％/分钟(10-90)。
实施例2
延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序用各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→肠溶衣层。
根据实施例1得到延释改进层药芯。
得自延释改进层包衣步骤的180g产物，然后通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋剂                      用量(g)
HPMC 4000cps             120
HPMC 6cps                16.5
EtOH 99.5％              2025
纯净水                   258
边搅拌边将高粘度HPMC粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加HPMC 6cps和水的溶液，得到含136.5gHPMC(聚合物)/2419.5g总重量，即浓度5.6％(重量/重量)的低粘度液体。
根据Wurster原理，在流化床设备中进行包衣，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
得自滞后时间控制层包衣步骤的150g产物，然后通过使按下述方法配制的混悬液喷雾，用肠溶衣包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
首先，边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后，将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
测定所得产物样品的体外溶出度。图2表示所得的溶出曲线。
按实施例1进行溶出度测定。
滞后时间的值估计约2.5小时。斜率约1.0-1.1％/分钟(10-90)。
实施例3
延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序用各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→肠溶衣层。
根据实施例1得到延释改进层药芯。
得自延释改进层包衣步骤的180g产物，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋形剂                   用量(g)
HPMC 4000cps*           240
HPMC 6cps               33
EtOH 99.5％             4050
纯净水                  516
*根据欧洲药典测得pH为7.5
边搅拌边将高粘度HPMC粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加HPMC 6cps和水的溶液，得到包含273gHPMC(聚合物)/4839g总重量，即浓度5.6％(重量/重量)的低粘度液体。
根据Wurster原理，在流化床设备中进行包衣，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
得自滞后时间控制层包衣步骤的150g产物，然后通过使按下述方法配制的混悬液喷雾，用肠溶衣包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后，将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
测定所得产物样品的体外溶出度。图4表示所得的溶出曲线。
按实施例1进行溶出度测定。
滞后时间的值估计约4.5小时。斜率约0.6-0.7％/分钟(10-90)。
实施例4
呈即释脉冲和延释脉冲的艾美拉唑镁(40mg+40mg)胶囊剂
按以下顺序，将即释小丸和延释小丸(即具有本发明延释改进层和滞后时间控制层组合的小丸)相混合，再装入胶囊中，以制备双相脉冲释放胶囊剂的原理图：
制备延释小丸(本发明的滞后时间小丸)→与根据现有技术制备的即释小丸相混合→装入胶囊中。
成分     含量/胶囊
延释小丸(得自实施例1)即释小丸(得自Nexium胶囊)硬明胶胶囊(尺寸DBAA)     238mg171mg1粒
制得175粒胶囊剂。
测定所得产物样品的体外溶出度。图5表示所得的溶出曲线。
按实施例1进行溶出度测定。
延释部分滞后时间的值估计约2.5小时，斜率约1.3％/分钟(10-90)。
在研究中，将样品装入密封的HDPE瓶中，贮存于25℃和60％RH下，对稳定性能进行了研究。得到以下结果：
时间    降解产物含量*
0       0.2％
1年     0.2％
*通过HPLC测定，为降解产物总的峰面积与奥美拉唑峰面积之比。
实施例5
延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序用各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→底衣层→肠溶衣层。
活性药物层的铺层混悬液
赋形剂                         用量(g)
艾美拉唑镁三水合物            300
聚山梨酯80                    6.0
羟丙基甲基纤维素6cps          45
纯净水                        1404
活性药物铺层法的晶种
糖晶种(空白丸芯)1.0-1.18mm    300
按以下方法配制铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素和聚山梨酯80溶于水中，然后将艾美拉唑镁三水合物悬浮于其中。使混悬液在搅拌磨(Dyno-MillTM)中进行湿法微粉化步骤。
根据Wurster原理，在流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于糖晶种上，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
得自第一层包衣步骤的200g产物，然后用按下述方法配制的延释改进层溶液/混悬液包衣：
延释改进层溶液/混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     45
羟丙基纤维素(75-150cps)    12
硬脂酸镁                   3.0
纯净水                     420
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
滞后时间控制层经两次操作包于上述步骤的原料上，得到用240gHPMC 4000cps*(作为这一步骤唯一的聚合物)包衣的131g原料，其它方面类似于前面的实施例(即使用相同的溶剂组合)。
(*根据欧洲药典测得pH为7.5)。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
得自上述步骤的150g产物，然后用按下述方法配制的底衣混悬液包衣：
底衣混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     25
羟丙基纤维素(75-150cps)    6.7
硬脂酸镁                   1.7
纯净水                     234
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
得自包底衣步骤的150g产物，然后通过使按下述方法配制的混悬液喷雾，用肠溶衣包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
测定所得产物样品的体外溶出度(如实施例1)。图6表示所得的溶出曲线。
滞后时间的值估计约4小时。斜率约0.7％/分钟(10-90)。
在加速研究中进行稳定性能研究，将样品敞开贮存于40℃和75％RH下。得到以下结果：
                  降解产物含量*
时间
0                 0.2-0.3％
1月               0.2-0.3％
2月               0.67％
*通过HPLC测定，为降解产物总的峰面积与奥美拉唑峰面积之比。
另在25℃和60％RH下，将样品保存在密封的HDPE瓶中。得到以下结果：
时间    降解产物含量*
0       0.2-0.3％
1年     0.2-0.3％
2年     0.2-0.3％
*通过HPLC测定，为降解产物总的峰面积与奥美拉唑峰面积之比。
实施例6
延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序用各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→肠溶衣层。
活性药物(PPI)层的铺层混悬液
赋形剂                        用量(g)
艾美拉唑镁三水合物           250
聚山梨酯80                   5.0
羟丙基甲基纤维素6cps         37.5
纯净水                       1170
活性药物铺层法的晶种
糖晶种(空白丸芯)1.0-118mm    250
通过以下方法配制铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素和聚山梨酯80溶于水中，然后将艾美拉唑镁三水合物悬浮于其中。使混悬液在搅拌磨(Dyno-MillTM)中进行湿法微粉化步骤。
根据Wurster原理，在流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于糖晶种上，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
进气温度为80℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为12-19g/分钟，产生的排气温度约40℃。
得自第一层包衣步骤的150g产物，然后用按下述方法配制的延释改进层溶液包衣：
延释改进层溶液/混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     20.0
羟丙基纤维素(75-150cps)    9.0
硬脂富马酸钠(Pruv)       2.3
纯净水                     250
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂富马酸钠悬浮于其中。在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为75℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-11g/分钟，产生的排气温度约45℃。
得自延释改进层包衣步骤的173g产物，然后通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋形剂                   用量(g)
HPMC 4000cps            115.5
HPMC 6cps               15.9
EtOH 99.5％             1950
纯净水                  248
边搅拌边将高粘度HPMC粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入HPMC 6cps和水的溶液。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为40℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为14-16g/分钟，产生的排气温度约20℃。
得自滞后时间控制层包衣步骤的150g产物，然后通过使按下述方法配制的混悬液喷雾，用肠溶衣包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后，将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为65℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-10g/分钟，产生的排气温度约38℃。
测定所得产物样品的体外溶出度。图7表示所得的溶出曲线。
按实施例1所述进行溶出度测定。
滞后时间的值估计约2.5小时，斜率约1.0-1.1％/分钟(10-90)。
实施例7
准时分成两次脉冲的延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序将各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)(第一)层→延释改进层→滞后时间控制层→含活性药物(PPI)(第二)层→底衣层→肠溶衣层。
第一活性药物(PPI)层的铺层混悬液
赋形剂                   用量(g)
艾美拉唑镁三水合物            250
聚山梨酯80                    5.0
羟丙基甲基纤维素6cps          37.5
纯净水                        1170
活性药物铺层法的晶种
糖晶种(空白丸芯)1.0-1.18mm    250
按以下方法配制铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素(下文亦称HPMC)和聚山梨酯80溶于水中，然后将艾美拉唑镁三水合物悬浮于其中。使混悬液在搅拌磨(Dyno-MillTM)中进行湿法微粉化步骤。
根据Wurster原理，在流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于糖晶种上，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
进气温度为80℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为12-19g/分钟，产生的排气温度约40℃。
得自第一层包衣步骤的500g产物，然后用按下述方法配制的延释改进层溶液/混悬液包衣：
延释改进层溶液/混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     112.5
羟丙基纤维素(75-150cps)    30
硬脂酸镁                   7.5
纯净水                     1050
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为75℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-11g/分钟，产生的排气温度约45℃。
得自延释改进层包衣步骤的180g产物，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋形剂             用量(g)
HPMC 4000cps      120
HPMC 6cps         16.5
EtOH 99.5％       2025
纯净水            258
边搅拌边将高粘度HPMC粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入HPMC 6cps和水的溶液。根据Wurster原理，在流化床设备中进行包衣，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
然后，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用第二活性药物(PPI)层给按上述滞后时间控制层包衣步骤所得的200g产物包衣：
第二活性药物(PPI)层的铺层混悬液
赋形剂                   用量(g)
奥美拉唑粉(微粉化)      40
聚山梨酯80              0.8
羟丙基甲基纤维素6cps    6
纯净水                  187
通过以下方法制备铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素和聚山梨酯80溶于水中，然后将奥美拉唑粉悬浮于其中。
在相同的流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于在之前根据上述方法所得的小丸上。
进气温度为80℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为10-13g/分钟，产生的排气温度约40℃。
根据上述步骤，从第二活性药物层包衣步骤得到的200g产物，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用底衣层包衣：
底衣层混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     37.5
羟丙基纤维素(75-150cps)    10
硬脂酸镁                   2.5
纯净水                     350
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为75℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-11g/分钟，产生的排气温度约45℃。
从上述步骤得到的150g产物，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用肠溶衣层包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
首先，边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后，将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
测定所得产物样品的体外溶出度。图8表示所得的溶出曲线。
按实施例1测定溶出度。
第二脉冲滞后时间的值估计约3小时。斜率约1.4％/分钟(10-90)。
实施例8
延迟脉冲释放小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序将各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→肠溶衣层。
活性药物(PPI)层的铺层混悬液
赋形剂                         用量(g)
艾美拉唑镁三水合物            250
聚山梨酯80                    5.0
羟丙基甲基纤维素6cps          37.5
纯净水                        1170
活性药物铺层法的晶种
糖晶种(空白丸芯)1.0-1.18mm    250
通过以下方法配制铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素和聚山梨酯80溶于水中，然后将艾美拉唑镁三水合物悬浮于其中。使混悬液在搅拌磨(Dyno-MillTM)中进行湿法微粉化步骤。
根据Wurster原理，在流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于糖晶种上，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
进气温度为80℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度为12-19g/分钟，产生的排气温度约40℃。
得自第一层包衣步骤的500g产物，然后用按下述方法配制的延释改进层溶液/混悬液包衣：
延释改进层溶液/混悬液
赋形剂                      用量(g)
滑石粉                     112.5
羟丙基纤维素(75-150cps)    30
硬脂酸镁                   7.5
纯净水                     1050
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度为75℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度为6-11g/分钟，产生的排气温度约45℃。
得自延释改进层包衣步骤的200g产物，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋形剂                                             用量(g)
羟乙基纤维素(Natrosol 250 HHX)，过筛＜100μm    90
HPMC 6cps                                         13.5
EtOH 99.5％                                       900
纯净水                                            212
边搅拌边将羟乙基纤维素粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入HPMC 6cps和水的溶液。
根据Wurster原理，在流化床设备中进行包衣，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
从上述步骤得到的150g产物，通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用肠溶衣层包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
首先，边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后，将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
测定所得产物样品的体外溶出度。图9表示所得的溶出曲线。
按实施例1测定溶出度。
第二脉冲滞后时间的值估计约2小时。斜率约1.2％/分钟(10-90)。
实施例9
延迟脉冲释放兰索拉唑小丸
组合物中给出的所有含量皆为加入量，产量未经校正。
按以下顺序将各层包于晶种上以制备延迟脉冲释放小丸的原理图：
含活性药物(PPI)层→延释改进层→滞后时间控制层→肠溶衣层。
活性药物(PPI)层的铺层混悬液
赋形剂                         用量(g)
兰索拉唑                      250
聚山梨酯80                    5.0
羟丙基甲基纤维素6cps          37.5
纯净水                        1170
活性药物铺层法的晶种
糖晶种(空白丸芯)1.0-1.18mm    250
按以下方法配制铺层混悬液：
将羟丙基甲基纤维素和聚山梨酯80溶于水中，然后将兰索拉唑悬浮于其中。使混悬液在搅拌磨(Dyno-MillTM)中进行湿法微粉化步骤。
根据Wurster原理，在流化床设备中，将配制的铺层混悬液喷雾包于糖晶种上，液体喷嘴孔直径为0.8mm。
进气温度设定为80℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度至12-19g/分钟。
得自第一层包衣步骤的500g产物，然后用按下述方法配制的延释改进层溶液/混悬液包衣：
延释改进层溶液/混悬液
赋形剂                     用量(g)
滑石粉                     112.5
羟丙基纤维素(75-150cps)    30
硬脂酸镁                   7.5
纯净水                     1050
将羟丙基纤维素溶于水中。然后，将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于其中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度设定为75℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度至6-11g/分钟。
得自延释改进层包衣步骤的180g产物，然后通过使按下述方法配制的溶液/混悬液喷雾，用滞后时间控制层包衣：
滞后时间控制层的溶液/混悬液
赋形剂               用量(g)
HPMC 4000cps        80
HPMC 6cps           11
EtOH 99.5％         1350
纯净水              172
边搅拌边将高粘度HPMC粉悬浮于乙醇(非溶剂)中。在连续搅拌的情况下，逐渐加HPMC 6cps和水的溶液。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度设定为40℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.5巴，雾化器气流2.5Nm3/小时，喷雾速度至14-16g/分钟。
得自滞后时间控制层包衣步骤的150g产物，然后通过使按下述方法配制的混悬液喷雾，用肠溶衣包衣：
肠溶衣混悬液
赋形剂                            用量(g)
C型异丁烯酸共聚物，30％分散体    100
滑石粉                           6
柠檬酸三乙酯                     3
纯净水                           126
边搅拌边将柠檬酸三乙酯溶于水中。在连续搅拌的情况下，逐渐加入聚合物分散液，最后，将滑石粉悬浮于分散液中。
在与前述步骤相同的包衣设备中进行包衣。
进气温度设定为65℃，流化气流40m3/小时，雾化器气压2.8巴，雾化器气流2.8Nm3/小时，喷雾速度至6-10g/分钟。

Claims (23)

1.一种口服固体药物剂型，所述剂型包含作为活性药物的酸敏感质子泵抑制剂(PPI)，所述剂型包含以延释脉冲释放PPI的小丸和以即释脉冲释放PPI的小丸两个PPI释放部分，其特征在于将PPI制成小丸形式的芯材，提供延释脉冲的小丸在芯材表面具有以下特定顺序的各层：
-延释改进层，包含水溶性聚合物、滑石粉和疏水化剂；
-滞后时间控制层，包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物；
-任选的底衣层；和
-外层肠溶衣层；
提供即释脉冲的小丸在芯材表面具有以下各层：
-任选的底衣层；和
-外层肠溶衣层。
2.一种口服固体药物剂型，所述剂型包含作为活性药物的酸敏感质子泵抑制剂(PPI)，所述剂型包含一定数量的有两个PPI释放部分的小丸，每个小丸都提供延释脉冲和即释脉冲，其特征在于将PPI制成小丸形式的芯材，小丸在芯材表面具有以下特定顺序的各层：
-延释改进层，包含水溶性聚合物、滑石粉和疏水化剂；
-滞后时间控制层，包含必需成分的高粘度水溶性聚合物；
-包含第二部分PPI的药层；
-任选的底衣层；和
-外层肠溶衣层。
3.权利要求1或2的口服药物剂型，其特征在于最终剂型是胶囊剂。
4.权利要求1或2的口服药物剂型，其特征在于最终剂型是小药囊。
5.权利要求1、3或4中任一项的口服药物剂型，其特征在于所述提供即释脉冲的小丸是一种或多种小片的形式，所述最终剂型包含具有延释脉冲的小丸和具有即释脉冲的小片。
6.权利要求1-5中任一项的口服药物剂型，其中所述酸敏感质子泵抑制剂是艾美拉唑的碱性盐。
7.权利要求1-5中任一项的口服药物剂型，其中所述酸敏感质子泵抑制剂是艾美拉唑镁。
8.权利要求1-5中任一项的口服药物剂型，其中所述酸敏感质子泵抑制剂是奥美拉唑镁。
9.权利要求1-8中任一项的口服药物剂型，所述口服药物剂型具有延迟(第二)脉冲的滞后时间范围介于1-10小时之间。
10.权利要求9的口服药物剂型，所述口服药物剂型的滞后时间范围介于2-8小时之间。
11.权利要求1-10中任一项的口服药物剂型，其中除包衣过程的任何残余物外，所述滞后时间控制层仅包含高粘度水溶性聚合物作为唯一成分。
12.权利要求1-11中任一项的口服药物剂型，其中所述滞后时间控制层的必需成分是高粘度羟丙基甲基纤维素或高粘度羟乙基纤维素。
13.权利要求12的口服药物剂型，其中根据欧洲药典测定时，测得所述高粘度羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素的pH介于7.0-9.0之间。
14.权利要求1-13中任一项的口服药物剂型，其中所述延释改进层包含水溶性聚合物、滑石粉和选自硬脂酸镁、山萮酸甘油酯和硬脂富马酸钠的疏水化剂。
15.权利要求1-14中任一项的口服药物剂型，其中所述延释改进层仅由羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁组成，羟丙基纤维素的羟丙基含量范围为50-90％，粘度180cps以下。
16.一种制备权利要求1的口服药物剂型的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
I)制备小丸形式的包含酸敏感质子泵抑制剂(PPI)作为活性药物的芯材；
II)得自步骤I)的丸芯用延释改进层包衣；
III)得自步骤II)的包延释改进层丸芯用滞后时间控制层包衣，滞后时间控制层包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物；
IV)得自步骤III)的包滞后时间控制层小丸用外层肠溶衣包衣，在包肠溶衣层前，包任选的底衣层；和
V)将得自步骤IV)的小丸产物与其它具有外层肠溶衣和任选底衣层、提供即释PPI的小丸一起，制成胶囊剂、小药囊或多剂量小丸系统片剂。
17.一种制备权利要求2的口服药物剂型的方法，其特征在于该方法包括以下步骤；
I)制备小丸形式的包含酸敏感质子泵抑制剂(PPI)作为活性药物的芯材；
II)得自步骤I)的丸芯用延释改进层包衣；
III)得自步骤II)的包延释改进层丸芯用滞后时间控制层包衣，滞后时间控制层包含作为必需成分的高粘度水溶性聚合物；
IV)得自步骤III)的包滞后时间控制层小丸用包含第二PPI部分的药层包衣；
V)得自步骤IV)的小丸任选用任选的底衣层包衣；和
VI)得自步骤V)的小丸产物用外层肠溶衣包衣；
VII)将得自步骤VI)的肠溶衣小丸制成胶囊剂、小药囊或多剂量小丸系统片剂。
18.权利要求16的方法，其中，步骤V)中提供即释脉冲的小丸是一种或多种形式的小片，所述剂型包含具有延释脉冲的小丸和具有即释脉冲的小片。
19.权利要求16或17的方法，其中步骤III)，得自步骤II)的包延释改进层丸芯用滞后时间控制层包衣，是通过使用所述高粘度水溶性聚合物分散液进行的，所述高粘度水溶性聚合物分散液按以下方法配制：
a)将高粘度水溶性聚合物分散在非溶剂中；和
b)加入水性液体或水，形成水合形式的分散聚合物颗粒。
20.权利要求16-19中任一项的方法，其中步骤II所得到的延释改进层，除包衣过程中任何溶剂/分散介质/悬浮介质残余物以外，仅由羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁成分组成。
21.权利要求16-20中任一项的方法，其中所得产物的滞后时间范围为1-10小时。
22.一种改进胃酸分泌抑制的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求1-15中任一项所限定的口服药物剂型。
23.权利要求1-15中任一项的药物剂型在治疗胃肠道疾病中的用途。
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