TWI657082B - 羧甲基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種新穎化合物，其具有NK1受體拮抗作用，與阿瑞吡坦相比CYP3A4之抑制作用得到減弱，對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防或治療較為有用。即，本發明係關於一種下述式(I)所表示之羧甲基哌啶衍生物、或其藥理學上容許之鹽。式中，環A為苯環等，環B為吡啶環等，R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2及R3為氫原子或甲基，n表示0至5之整數。

Description

羧甲基哌啶衍生物
本發明係關於一種作為醫藥品較有用之羧甲基哌啶衍生物。
進而詳細而言，本發明係關於一種具有P物質/神經激肽1(NK1)受體拮抗作用而作為伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐(CINV)等之預防或治療劑較有用的羧甲基哌啶衍生物或其藥理學上容許之鹽。
CINV係藉由存在於延髓外側網狀體之嘔吐中樞受到刺激而表現。NK1受體存在於延髓之最後區及孤束核，認為NK1受體與嘔吐強烈相關。藉由投予抗惡性腫瘤劑，自存在於消化道之腸親鉻(EC)細胞之血清素分泌亢進，血清素經由消化道之5-羥色胺3(5-HT3，5-Hydroxytryptamine3)受體而直接刺激嘔吐中樞。又，藉由血清素經由存在於第四腦室最後區之化學感受器觸發帶(CTZ，chemoreceptor trigger zone)而刺激嘔吐中樞，而表現噁心及嘔吐。P物質與血清素同樣存在於消化道之EC細胞內，且藉由投予抗惡性腫瘤劑而被促進分泌。近年來，明瞭P物質係經由存在於CTZ之NK1受體而誘發嘔吐，或者藉由與中樞神經系統之NK1受體結合而誘發嘔吐，NK1受體作為止吐劑之開發目標而備受關注(非專利文獻1)。
阿瑞吡坦(Aprepitant)係被批准為針對伴隨抗惡性腫瘤 劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防劑的世界首個選擇性NK1受體拮抗劑。認為阿瑞吡坦之作用機制係選擇性地抑制作為CINV之誘發路徑之一的P物質與中樞神經系統NK1受體之結合，而預防CINV。阿瑞吡坦係作為CINV之預防劑而被銷售(非專利文獻2)。
已知阿瑞吡坦係藉由細胞色素P450(CYP)3A4而代謝。又，亦已知阿瑞吡坦具有對CYP3A4之劑量依存性抑制作用、CYP3A4之誘導作用及CYP2C9之誘導作用。因此，阿瑞吡坦有與抑制或誘導CYP3A4之藥劑、或藉由CYP3A4或CYP2C9而代謝之藥劑引起藥物間相互作用的可能性。例如有如下報告：存在因阿瑞吡坦之CYP3A4抑制作用而抑制地塞米松之代謝之情形，地塞米松於與阿瑞吡坦併用之情形時必須調整劑量(非專利文獻3)。因此，於使用阿瑞吡坦時，必須充分注意基於阿瑞吡坦之CYP3A4抑制作用之藥物間相互作用。
根據上述，業界期待於CINV之預防或治療中藥物間相互作用較少之新穎之NK1受體拮抗劑。
已知有卡索吡坦(Casopitant)、奈妥吡坦(Netupitant)、依洛吡坦(Ezlopitant)、羅拉吡坦(Rolapitant)、維替吡坦(Vestipitant)及沃伏吡坦(Vofopitant)等具有NK1受體拮抗作用之化合物。然而，報告有卡索吡坦具有對CYP3A4之抑制作用及由此所引起之藥物間相互作用(非專利文獻4)。卡索吡坦於美國及歐洲作為針對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防劑而實施了臨床試驗，但於申請後開發被中止。奈妥吡坦作為針對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防劑而正在開發，但報告有其具有對CYP3A4之抑制作用及由此所引起之藥物間相互作用(非專利文獻5)。依洛吡坦於美國作為針對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防劑而實施了臨床試 驗，但其開發被中止。沃伏吡坦於歐洲作為針對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防劑而實施了臨床試驗，但其開發被中止。於上述化合物中，結果開發中止之之化合物較多。該等均未實現市售。
專利文獻1~16中記載有主張具有NK1受體拮抗作用之吡啶衍生物。又，專利文獻17及18中記載有吡啶衍生物之前驅藥。然而，上述文獻中並未記載本案發明之羧甲基哌啶衍生物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第6,479,483號說明書
專利文獻2：美國專利第6,770,637號說明書
專利文獻3：美國專利第7,939,533號說明書
專利文獻4：歐洲專利第1,103,545號說明書
專利文獻5：美國專利第7,211,579號說明書
專利文獻6：美國專利申請案公開第2006/0030600號說明書
專利文獻7：美國專利第6,576,762號說明書
專利文獻8：美國專利第6,225,316號說明書
專利文獻9：美國專利第7,683,056號說明書
專利文獻10：美國專利第8,344,005號說明書
專利文獻11：國際公開第2011/054773號
專利文獻12：美國專利申請案公開第2007/0071813號說明書
專利文獻13：美國專利申請案公開第2003/0083345號說明書
專利文獻14：美國專利申請案公開第2003/0004157號說明書
專利文獻15：美國專利第6,849,624號說明書
專利文獻16：美國專利第6,297,375號說明書
專利文獻17：美國專利第6,593,472號說明書
專利文獻18：美國專利第8,426,450號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1：P. J. Hesketh等人，「European Journal of Cancer」，2003年，第39卷，p.1074-1080
非專利文獻2：Toni M. Dando等人，「Drugs」，2004年，第64卷，第7號，p.777-794
非專利文獻3：Jacqueline B. McCrea等人，「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」，2003年，第74卷，第1號，p.17-24
非專利文獻4：Stefano Zamuner等人，「British Journal of Clinical Pharmacology」，2010年，第70卷，第4號，p.537-546
非專利文獻5：Corinna Lanzarotti等人，「Support Care Cancer」，2013年，第21卷，第10號，p.2783-2791
本發明之課題在於提供一種新穎化合物，其具有NK1受體拮抗作用，與阿瑞吡坦相比CYP3A4之抑制作用得到減弱，對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防或治療較為有用。較佳為本發明之課題在於提供一種中樞轉移性及藥效之持續性優異之上述化合物。
本發明係關於下述式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽。
即，本發明係關於下述[1]~[12]等。
[1]一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以式(I)表示：
[式中，環A為式：
所表示之基；環B為式：
所表示之基；(其中，標記(＊)之鍵為與式：[化4]
之鍵結部位；標記(＊＊)之鍵為與環A之鍵結部位；標記(＊＊＊)之鍵表示與式：
之鍵結部位)；R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2及R3分別獨立為氫原子或甲基；n為0、1、2、3、4或5]。
[2]如上述[1]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以式(Ia)表示：
[式中，環A、R1、及n為與上述[1]相同之含義；環Bb為式：[化7]
所表示之基；(式中，標記(＊)之鍵為與式：
之鍵結部位；(＊＊)及(＊＊＊)為與上述[1]相同之含義)]。
[3]如上述[2]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以式(Ib)表示：
[式中，環A及環Bb為與上述[2]相同之含義；(其中，標記(＊)之鍵為與式：
之鍵結部位； (＊＊)及(＊＊＊)為與上述[2]相同之含義)；R1a、R1b、R1c、R1d及R1e分別獨立為氫原子、甲基或甲氧基]。
[4]如上述[1]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，環B係以下述式表示：
(式中，(＊)、(＊＊)及(＊＊＊)為與上述[1]相同之含義)。
[5]如上述[4]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為甲基，且n為0或1。
[6]如上述[2]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以下述式表示：
[7]如上述[2]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以下述式表示：[化13]
[8]如上述[2]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以下述式表示：
[9]如上述[2]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以下述式表示：
[10]如上述[1]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以下述式表示： [化16]
[11]一種醫藥組成物，其含有如上述[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
[12]如上述[11]記載之醫藥組成物，其係用於預防伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之醫藥組成物。
本發明之化合物具有優異之NK1受體拮抗作用。又，本發明之化合物之CYP3A4之抑制作用與阿瑞吡坦相比得到減弱。進而，本發明之較佳之化合物之中樞轉移性及藥效之持續性優異。因此，本發明之化合物或其藥理學上容許之鹽作為伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防或治療劑較為有用。
圖1表示試驗例6之對順鉑誘發急性及遲發性嘔吐反應之作用。圖中，柱狀圖自左起分別表示急性期(Acute)之對照群組(Control)、實施例1之化合物3mg/kg靜脈內投予群組(Ex.No 1，3mg/kg，iv)、及實施例1之化合物1mg/kg經口投予群組(Ex.No 1，1mg/kg，po)之值、以及遲發期(Delayed)之對照群組、實施例1之化合物3mg/kg靜脈內投予群組、及實施例1之化合物1mg/kg經口投予群組之值。縱軸表示乾嘔及嘔吐之表現次數(Retches+Vomites)(對照群組5例之平均值+標 準誤差、靜脈內投予群組5例之平均值+標準誤差、及經口投予群組2例之平均值)。
於本發明中，各用語只要未特別預先說明則具有以下之含義。
所謂「C1-6烷基」係指碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基。所謂「C1-6烷氧基」係指碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
於本發明之式(I)所表示之化合物中，R1表示哌啶環上之取代基。
以下，更詳細地說明本發明。
於本發明之式(I)所表示之化合物中存在1個或1個以上之不對稱碳原子之情形時，本發明亦包含各個不對稱碳原子為R配置之化合物、各個不對稱碳原子為S配置之化合物及該等之任意組合之化合物。又，該等之外消旋化合物、外消旋混合物、單一之對映體及非對映體混合物亦包含於本發明之範圍中。於本發明之式(I)所表示之化合物中存在順反異構物之情形時，本發明亦包含其順反異構物之任一者。
於本發明中，立體化學之決定亦可藉由該技術領域中所周知之方法而進行(例如參照「特論NMR立體化學」(講談社)，2012年發行，59頁)。
本發明之式(I)所表示之化合物亦可視需要按照常法而製成其藥理學上容許之鹽。作為此種鹽，可列舉酸加成鹽或與鹼之鹽。
作為酸加成鹽，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽。
作為與鹼之鹽，可列舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等與無機鹼之鹽；與N-甲基-D-還原葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、三乙胺、哌啶、啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸、膽鹼等有機鹼之鹽。
於本發明中，藥理學上容許之鹽中亦包含與水或乙醇等作為醫藥品而容許之溶劑之溶劑合物。
於本發明之式(I)所表示之化合物之一實施樣態中，n為0、1或2。
本發明之式(I)所表示之化合物例如可按照以下方法或依據其之方法、或文獻記載之方法或依據其之方法進行製造。
[流程1]
式中之L1及L2分別獨立為氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基等脫離基，PG1為保護基，環A、環B、R1、R2、R3及n具有與上述相同之含義。
步驟1(Process 1)
亦可於惰性溶劑中、鹼及鈀觸媒存在下使化合物(2)與化合物(3)進行偶合反應，而製造化合物(4)。
步驟2(Process 2)
亦可於惰性溶劑中、鹼存在下使化合物(4)與化合物(5)進行縮合反應，藉此製造化合物(6)。
步驟3(Process 3)
亦可於惰性溶劑中、鹼存在下或不存在下使化合物(6)與化合物(7)進行反應而脫保護，藉此製造化合物(I)。作為惰性溶劑，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、該等之混合溶劑。作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氟化鉀、氟化銫、三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯。反應溫度通常為0℃至回流溫度。反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘~7天。上述反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)進行。於使用微波反應裝置進行反應之情形時，可於壓力範圍：1~30bar、輸出區域：1~400W、反應溫度：室溫~300℃、 反應時間：1分鐘~1天之條件下進行反應，但根據所使用之原料物質、溶劑、及機種等而異。
[流程2]
式中之PG1、PG2為保護基，R1、R2及n具有與上述相同之含義。
步驟4(Process 4)
亦可於惰性溶劑中、鹼存在下使化合物(9)與化合物(8)進行烯烴化反應而製造化合物(10)。作為惰性溶劑，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、該等之混合溶劑。作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘~7天。反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)進行。
步驟5(Process 5)
亦可藉由接觸還原法等使化合物(10)還原烯烴而脫保護，藉此製造化合物(7a)。接觸還原法例如可藉由於氫氣環境下、於溶劑中對化合物(10)使用觸媒而進行。作為可使用之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸。作為觸媒，例如可列舉：鈀碳粉末、銠碳粉末、鉑碳粉末、經釩摻雜之鉑碳粉末。反應溫度通常為室溫至回流溫度。反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘~7天。
上述所示之流程係用以製造本發明之式(I)所表示之化合物或其製造中間物之方法之例示。上述流程可進行各種改變而成為從業者可容易理解之流程。
於上述所示之流程中，於根據官能基之種類而需要保護基之情形時，亦可按照常法將導入及脫離之操作適當組合而實施。
本發明之式(I)所表示之化合物及其製造中間物亦可視需要藉由作為該技術領域之從業者所周知之單離及純化手段的溶劑萃取、晶析、再結晶、層析法、製備高效液相層析法等進行單離及純化。
本發明之化合物由於具有優異之NK1受體拮抗作用，故而亦可用作介存NK1受體之各種疾病之預防或治療劑。例如本發明之化合物作為止吐劑較為有用，尤其是作為伴隨抗惡性腫瘤劑(例如順鉑)投予所產生之消化系統症狀(例如噁心及嘔吐)之預防劑較為有用。本發明之較佳化合物不僅對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之急性期之噁心及嘔吐有用，亦對伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之遲發期之噁心及嘔吐有用。
又，作為一實施樣態，本發明之化合物由於具有優異之NK1受體拮抗作用，故而亦可用作例如術後之噁心及嘔吐(PONV)、伴 隨放射線療法所產生之噁心及嘔吐、嗎啡誘發嘔吐、或暈動病之預防劑、或精神分裂症、社交焦慮症、焦慮及抑鬱症、酒精依賴症、急躁性腸症候群、潰瘍性結腸炎、咳嗽、哮喘、異位性皮膚炎、牛皮癬、瘙癢症、疼痛、偏頭痛、耳鳴、攝護腺增生、膀胱過動症、或尿失禁之治療劑。
本發明之醫藥組成物可根據用法而使用各種劑型者。作為此種劑型，例如可列舉：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑，可經口投予或非經口投予。
本發明之醫藥組成物係使用式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽、及至少1種醫藥品添加物而製備。該等醫藥組成物亦可藉由如下方式製備：根據其劑型藉由製劑學上公知之方法與適宜之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解助劑等醫藥品添加物適當進行混合、稀釋或溶解。
於將本發明之醫藥組成物用於預防或治療之情形時，作為其有效成分之本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽之投予量係根據患者之年齡、性別、體重、疾病及治療之程度等而適當決定。關於對成人之投予量，於經口投予之情形時，例如亦可於1~1000mg/天、0.1~500mg/天、0.1~100mg/天、或0.1~50mg/天之範圍內決定，亦可將1天之投予量分為1次、2次、3次或4次而投予。又，於非經口投予之情形時，例如亦可於1~1000mg/天、0.1~500mg/天、0.1~100mg/天、或0.1~50mg/天之範圍內決定，亦可將1天之投予量分為1次、2次、3次或4次而投予。
於將本發明之醫藥組成物用作伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防用醫藥組成物之情形時，亦可於投予抗惡性腫瘤劑前投予本藥而使用。例如於化學療法中，亦可於抗惡性腫瘤劑之即將投予前~1小時30分鐘前投予本藥，第2天以後於上午投予而使用。
作為一實施樣態，本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽亦可與除NK1受體拮抗劑以外之其他藥劑組合而使用。作為可組合而使用之其他藥劑，例如可列舉：皮質類固醇、及5-HT3受體拮抗型止吐劑。
於將本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽與其他藥劑組合而使用之情形時，可以一併含有該等有效成分之製劑之形式投予，或者以將該等有效成分之各者分別製劑化而成之製劑之形式投予。於分別製劑化之情形時，可將該等製劑分別投予或同時投予。又，本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽之投予亦可根據組合使用之其他藥劑之投予量而適當減量。
[實施例]
利用以下之參考例、實施例及試驗例進而詳細地說明本發明之內容，但本發明並不限定於此內容。
[參考例1] (3-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯
於冰浴冷卻下於氫化鈉(含有率60%，0.17g)之四氫呋喃(5mL)懸浮液中添加膦醯基乙酸三乙酯(1.04g)，並於室溫下攪拌1小時。於室溫下於反應混合物中添加3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.50g) 之四氫呋喃(5mL)溶液，並於50℃下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得4-乙氧基羰基亞甲基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.65g)。於室溫下於所獲得之化合物(0.65g)之乙醇(12mL)溶液中添加10%鈀-碳(250mg，濕)，並於氫氣環境下在室溫下攪拌18小時。利用乙酸乙酯將反應混合物稀釋，並於室溫下攪拌15分鐘。對反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，而獲得4-乙氧基羰基甲基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.64g)。於室溫下於所獲得之化合物(0.64g)之乙酸乙酯(10mL)溶液中添加4mol/L鹽酸(乙酸乙酯溶液，10mL)，並於室溫下攪拌39小時。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，並利用二氯甲烷-異丙醇(二氯甲烷：異丙醇=3：1)混合溶劑萃取2次。收集有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.39g)。
[參考例2及3]
藉由與參考例1相同之方法，使用對應之原料而合成參考例2及3之化合物。
[參考例4] (6-氯-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
於氬氣環境下，於-78℃下向(6-氯吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0g)及N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(7.7g)之二乙醚(120mL)溶液中滴 加正丁基鋰溶液(2.65mol/L正己烷溶液，25mL)。於-10℃下將該混合物攪拌2小時後，於-78℃下滴加碘(11.4g)之二乙醚(40mL)溶液。於室溫下將該混合物攪拌一天。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用二乙醚進行萃取。將有機層利用10%焦亞硫酸鈉水溶液、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑；正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(2.59g)。
[參考例5] (6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於冰浴冷卻下於(6-氯-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.59g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中添加氫化鈉(含有率60%，0.32g)，並於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下於該混合物中添加碘甲烷(2.60g)，並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(2.66g)。
[參考例6] (6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基胺
於冰浴冷卻下於(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(2.66g)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加三氟乙酸(8.23g)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸鈉水溶液， 利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(1.89g)。
[參考例7] [6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基胺
於室溫下於(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基胺(1.89g)及4-氟-2-甲基苯基硼酸(1.30g)之1,2-二甲氧基乙烷(20mL)-水(20mL)混合溶液中添加乙酸鈀(II)(0.16g)、三苯基膦(0.37g)及碳酸鈉(3.73g)，並於90℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(1.56g)。
[參考例8] (6-氯-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)甲基胺
於室溫下於(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基胺(0.70g)及2-甲基苯基硼酸(0.42g)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)-水(10mL)混合溶液中添加乙酸鈀(II)(0.058g)、三苯基膦(0.14g)及碳酸鈉(1.38g)，並於90℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.54g)。
[參考例9] 2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺
於室溫下於2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(0.66g)之二氯甲烷溶液(10mL)中添加草醯氯(0.56g)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，並於該溫度下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，而獲得殘渣。於氬氣環境下，於冰浴冷卻下向[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基胺(0.50g)之四氫呋喃(10mL)溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(0.500mol/L甲苯溶液，5.0mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下於反應混合物中滴加上述殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液，並於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加1.0mol/L碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(1.03g)。
[參考例10] 2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基異丁基醯胺
於室溫下於2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(0.77g)之二氯甲烷溶液(12mL)中添加草醯氯(0.65g)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，並於該溫度下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，而獲得殘渣。於氬氣環境下，於冰浴冷卻下向(6-氯-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)甲基胺(0.54g)之四氫呋喃(12mL)溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(0.500mol/L甲苯溶液，6.0mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下，於反應 混合物中滴加上述殘渣之四氫呋喃(6mL)溶液，並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加1.0mol/L碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(1.0g)。
[參考例11] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.79g)、哌啶-4-基乙酸乙酯(0.38g)及碳酸鉀(0.41g)之二甲基亞碸(4.5mL)懸浮液於180℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)對所獲得之粗產物進行純化。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)對所獲得之純化物進行純化，而獲得標題化合物(0.38g)。
[參考例12] (5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-鄰甲苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基吡啶 -3-基)-N-甲基異丁基醯胺(0.50g)、哌啶-4-基乙酸乙酯(0.25g)及碳酸鉀(0.27g)之二甲基亞碸(3.0mL)懸浮液於180℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.35g)。
[參考例13] 5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.05g)及(3,3-二甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.094g)之1-甲基-2-吡咯啶酮(0.5mL)溶液於180℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.043g)。
[參考例14] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.05g)及(3-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.087g)之1-甲基-2-吡咯啶酮(0.5mL)溶液於180℃下攪拌1小時。 將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.040g)。
[參考例15] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.05g)及(3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.094g)之1-甲基-2-吡咯啶酮(0.5mL)溶液於180℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~60/40)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.025g)。
[參考例16] 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸乙酯
於氬氣環境下，於-78℃下向二異丙基醯胺鋰(1.09mol/L四氫呋喃-正己烷溶液，30.0mL)之四氫呋喃(40mL)溶液中滴加異丁酸乙酯(3.48g)之四氫呋喃(20mL)溶液，並於該溫度下攪拌1小時。於-78℃下於反應混合物中添加4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(5.83g)之四氫呋喃(50mL)溶液，並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無 水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=90/10~10/90)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-4-羥基脈啶-1-羧酸苄酯(6.13g)。於室溫下於所獲得之化合物(6.13g)之甲苯(100mL)溶液中添加氫氧化(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽(5.00g)，並於90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水、水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(5.85g)。於氫氣環境下，將所獲得之化合物(5.85g)與Pearlman觸媒(0.600g)之甲醇(65mL)-乙酸乙酯(65mL)混合物於室溫下攪拌整夜。對反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮而獲得標題化合物(3.18g)。
[參考例17] 2-哌啶-4-基丙酸乙酯
於冰浴冷卻下於氫化鈉(含有率60%，0.78g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)懸浮液中添加2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯(4.44g)，並於該溫度下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下於反應混合物中添加4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(3.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得4-(1-乙氧基羰基亞乙基)哌啶-1- 羧酸苄酯(4.60g)。於氫氣環境下，將所獲得之化合物(4.60g)與10%鈀-碳(500mg，濕)之甲醇(50mL)混合物於室溫下攪拌2小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而獲得標題化合物(2.85g)。
[參考例18] (4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯
於室溫下於4-羥基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.67g)與三乙胺(0.44g)之二氯甲烷(15mL)溶液中添加甲磺醯氯(0.40g)，並於該溫度下攪拌3小時。將反應混合物利用水、飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得4-甲磺醯氧基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.85g)。於室溫下於所獲得之化合物(0.85g)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中添加氰化鈉(0.27g)，並於50℃下攪拌5小時，於80℃下攪拌13小時。於反應混合物中添加氰化鈉(0.22g)及碘化鈉(0.02g)，並於120℃下攪拌8小時。於反應混合物中添加氰化鉀(0.72g)，並於140℃下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，並利用正己烷-乙酸乙酯(1/4)混合液進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=80/20~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得4-氰基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.53g)。將所獲得之化合物(0.53g)與濃鹽酸(12mL)之混合物於110℃下攪拌47小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水(24mL)、氫氧化鈉水溶液(2.0mol/L，45mL)及二碳酸二第三丁酯(0.51g)，並於室溫下攪拌21小時。將溶劑於減壓下濃縮，於殘渣中添加水、鹽酸(2.0mol/L，3mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾 燥，於減壓下蒸餾去除而獲得4-羧甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.34g)。於室溫下於所獲得之化合物(0.34g)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加碳酸鉀(0.27g)及碘乙烷(0.41g)，並於該溫度下攪拌22小時。於反應混合物中添加水，並利用二乙醚進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷-乙酸乙酯=100/0~60/40)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得4-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.28g)。於室溫下於所獲得之化合物(0.28g)之1,4-二烷(5mL)溶液中添加氯化氫(4.0mol/L之1,4-二烷溶液，5.0mL)，並於該溫度下攪拌26小時。將溶劑於減壓下濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，並利用二氯甲烷-異丙醇(3/1)混合液萃取2次。利用無水硫酸鈉使所合併之有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(0.17g)。
[參考例19] 6-氯-3-硝基吡啶-2-甲腈
於室溫下於2,6-二氯-3-硝基吡啶(2.50g)之N-甲基吡咯啶酮(25mL)溶液中添加氰化銅(I)(2.32g)，並於180℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水，對混合物進行矽藻土過濾。將濾液利用飽和鹽水清洗，利用乙酸乙酯再萃取水層。將所合併之有機層利用水、飽和鹽水清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.90g)。
[參考例20] 3-胺基-6-氯吡啶-2-甲腈
於室溫下於6-氯-3-硝基吡啶-2-甲腈(0.32g)及濃鹽酸(1.2mL)之乙醇(3.6mL)溶液中添加鐵粉(0.34g)，並加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水而設為鹼性。添加乙酸乙酯後，對混合物進行矽藻土過濾，並利用乙酸乙酯萃取濾液。將有機層利用水、飽和鹽水清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(0.24g)。
[參考例21] 3-胺基-4-溴-6-氯吡啶-2-甲腈
於室溫下於3-胺基-6-氯吡啶-2-甲腈(0.24g)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.37g)，並於該溫度下攪拌整夜。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基矽烷化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=75/25~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.30g)。
[參考例22] 3-胺基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-甲腈
於微波照射下將3-胺基-4-溴-6-氯吡啶-2-甲腈(0.15g)、4-氟-2-甲基苯基硼酸(0.08g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.07g)、碳酸鈉(0.20g)、1,2-二甲氧基乙烷(3.2mL)及水(0.8mL)之混合物於100℃下攪拌1小時。 將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水、飽和鹽水清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由膠基丙基矽烷化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.14g)。
[參考例23] 2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]異丁基醯胺
於室溫下於2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(0.31g)之二氯甲烷溶液(2.6mL)中添加草醯氯(0.26g)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，並於該溫度下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，而獲得殘渣。於冰浴冷卻下於3-胺基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-甲腈(0.14g)之四氫呋喃(5mL)溶液中滴加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉溶液(1.0mol/L四氫呋喃溶液，1.1mL)，並於該溫度下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下於反應混合物中滴加上述殘渣之四氫呋喃(2.0mL)溶液，並於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基矽烷化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=85/15~40/60)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.21g)。
[參考例24] 2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3- 基]-N-甲基異丁基醯胺
於冰浴冷卻下於2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]異丁基醯胺(0.21g)之N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)溶液中添加氫化鈉(含有率60%，0.018g)，並於該溫度下攪拌5分鐘。於冰浴冷卻下於反應混合物中添加碘甲烷(0.11g)，並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.09g)。
[參考例25] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.03g)、哌啶-4-基乙酸乙酯(0.05g)及碳酸鉀(0.02g)之二甲基亞碸(1.0mL)懸浮液於100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基矽烷化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=80/20~20/80)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.02g)。
[參考例26] 2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲 基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]-2-甲基丙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.15g)、2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸乙酯(0.28g)及N-甲基吡咯啶酮(1.5mL)之混合物於190℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.14g)。
[參考例27] 2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.48g)、2-哌啶-4-基丙酸乙酯(0.83g)及碳酸鉀(0.25g)之N-甲基吡咯啶酮(3.6mL)懸浮液於190℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.51g)。
[參考例28及參考例29] N-[4-[(S)-2-((S)-4-苄基-2-氧代唑啶-3-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基]-2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁基醯胺(參考例28)、及N-[4-[(R)-2-((S)-4-苄基-2-氧 代唑啶-3-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基]-2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁基醯胺(參考例29)
於微波照射下將2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸乙酯(0.50g)、氫氧化鈉水溶液(1.0mol/L，2.0mL)、四氫呋喃(2mL)及甲醇(6mL)之混合物於140℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(1.0mol/L，3.0mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸(0.42g)。於氬氣環境下，於-78℃下向(S)-4-苄基唑啶-2-酮(0.06g)之四氫呋喃(4mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.65mol/L正己烷溶液，0.12mL)，並於該溫度下攪拌30分鐘，而獲得(S)-4-苄基唑啶-2-酮之鋰溶液。於氬氣環境下，於冰浴冷卻下向2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸(0.20g)及三乙胺(0.04g)之二乙醚(4mL)溶液中添加三甲基乙醯氯(0.04g)，並於該溫度下攪拌1小時。於-78℃下於反應混合物中滴加上述鋰溶液，並於冰浴冷卻下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~10/90)對所獲得之粗產物進行純化。藉由矽膠管 柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)對所獲得之粗產物進行純化。藉由製備薄層層析法(矽膠厚0.5mm，溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得參考例28之化合物(0.09g)及參考例29之化合物(0.09g)。於上述層析法中，高極性側之化合物為參考例28之化合物，低極性側之化合物為參考例29之化合物。
[參考例30] 2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.06g)、2-哌啶-4-基丙酸乙酯(0.10g)及碳酸鉀(0.03g)之二甲基亞碸(1.0mL)懸浮液於180℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基矽烷化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~65/35)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.05g)。
[參考例31] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.05g)、(4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙 酯(0.09g)及N-甲基吡咯啶酮(0.5mL)之混合物於190℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.03g)。
[參考例32] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯
於微波照射下將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁基醯胺(0.06g)、(4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.09g)及碳酸鉀(0.03g)之二甲基亞碸(1.0mL)懸浮液於180℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除。藉由胺基丙基矽烷化矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~65/35)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.06g)。
[實施例1] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.38g)之四氫呋喃(6mL)-甲醇(6mL)-水(2mL)混合液中添加氫氧化鋰 一水合物(0.12g)，並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸(1.5mL)進行中和，將該混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.37g)。
[實施例2] (5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-鄰甲苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙酸
於室溫下於(5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-鄰甲苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.30g)之四氫呋喃(4mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.084g)，並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸(1.1mL)進行中和，將該混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.29g)。
[實施例3] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.043g)之四氫呋喃(1mL)-乙醇(0.5mL)-水(0.5mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.012g)，並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸(0.14mL)進行中和，於該混合物中添加水，利 用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.033g)。
[實施例4] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.040g)之四氫呋喃(1mL)-乙醇(0.5mL)-水(0.5mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.011g)，並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸(0.13mL)進行中和，於該混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.035g)。
[實施例5] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.025g)之四氫呋喃(1mL)-乙醇(0.5mL)-水(0.5mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.006g)，並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸(0.075mL)進行中和，於該混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.021g)。
[實施例6] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.02g)之四氫呋喃(0.30mL)-甲醇(0.15mL)-水(0.15mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.007g)，並於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.02g)。
[實施例7] 2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]-2-甲基丙酸
於微波照射下將2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(0.14g)、氫氧化鈉水溶液(1.0mol/L，0.60mL)、四氫呋喃(0.6mL)及甲醇(1.8mL)之混合物於140℃下攪拌4.5小時。於反應混合物中添加氫氧化鈉水溶液(2.0mol/L，0.50mL)，並於微波照射下於140℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(1.0mol/L，2.0mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.11g)。
[實施例8] 2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸
於室溫下於2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸乙酯(0.03g)之四氫呋喃(0.4mL)-甲醇(0.2mL)-水(0.2mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.008g)，並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中添加乙酸進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/90/10)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.02g)。
[實施例9] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.03g)、四氫呋喃(0.375mL)、甲醇(0.375mL)及水(0.15mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(0.02g)，並於室溫下攪拌3小時，於50℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(2.0mol/L，0.2mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.025g)。
[實施例10] [5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸
於室溫下於[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙酸乙酯(0.06g)、四氫呋喃(0.50mL)、甲醇(0.25mL)及水(0.25mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(0.02g)，並於室溫下攪拌1小時，於50℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=20/80/0~0/100/0~0/90/10)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.03g)。
[實施例11] (S)-2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸
於冰浴冷卻下於N-[4-[(S)-2-((S)-4-苄基-2-氧代唑啶-3-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基]-2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁基醯胺(0.08g)之四氫呋喃(1.5mL)-水(0.5mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.008g)及過氧化氫水(30%，0.06mL)，並於該溫度下攪拌整夜。於反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液(10%，0.75mL)，並攪拌30分鐘。將溶劑於減壓下濃縮，於殘渣中添加鹽酸(1.0mol/L)而設為酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利 用乙酸乙酯再萃取水層，將所合併之有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~10/90)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.014g)。
[實施例12] (R)-2-[5'-{[2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯基]甲基胺基}-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]丙酸
於冰浴冷卻下於N-[4-[(R)-2-((S)-4-苄基-2-氧代唑啶-3-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4'-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基]-2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁基醯胺(0.04g)之四氫呋喃(0.75mL)-水(0.25mL)混合液中添加氫氧化鋰一水合物(0.004g)及過氧化氫水(30%，0.03mL)，並於該溫度下攪拌7小時。於反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液(10%，0.375mL)，並攪拌30分鐘。將溶劑於減壓下濃縮，於殘渣中添加鹽酸(1.0mol/L)而設為酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用乙酸乙酯再萃取水層，將所合併之有機層利用飽和鹽水清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10~10/90)對所獲得之粗產物進行純化，而獲得標題化合物(0.004g)。
將上述參考例1~32之化學結構式、以及實施例1~12之化學結構式、及物性值示於表1~7。關於表中之縮寫，Ref.Mo.表示參考例編號，Ex.No.表示實施例編號，Str.表示化學結構式，Physical data表示物性值，1H-NMR表示氫核核磁共振譜，DMSO-d6表示二甲基亞碸-d6，CDCl3表示氯仿-d1。又，MS表示質譜分析，ESI_APCI表示藉由電灑離子化法-大氣壓化學離子化法之多離子化法進行測定。
[試驗例1] 對人類NK1受體之親和性 (1)人類NK1受體表現載體之製備
將源自人類成人正常組織之腦互補脫氧核糖核酸(cDNA，complementary deoxyribonucleic acid)(BioChain)作為模板，使用序列編號1所示之前置引子、序列編號2所示之反置引子，藉由聚合酶鏈鎖反應(PCR，Polymerase Chain Reaction)酶PrimeSTAR Max DNA聚合酶或PrimeSTAR GXL DNA聚合酶(註冊商標，TAKARA BIO)而實施PCR。使用Zero Blunt PCR選殖試劑套組(註冊商標，Life Technologies)將擴增產物組入至質體(pCR-BluntII-TOPO(註冊商標)，Life Technologies)中。藉由常法，使用組入有擴增產物之質體使大腸桿菌(One Shot TOP10勝任細胞，Life Technologies)轉形。將該大腸桿菌於含有50μg/mL之康黴素之LB瓊脂培養基中培養1天。於培養後，選擇菌落，並於含有50μg/mL之康黴素之LB培養基中進行培養。於培養後，使用Quantum Prep質體微量純化套組(Bio-Rad)將質體純化。利用限制酶XhoI及HindIII(New England Biolabs)使該質體雙重消化約2小時後，進行1%瓊脂糖電泳，並使用TaKaRa RICOCHIP(TAKARA BIO)將經切斷之片段回收、純化。另外亦由藉由載體(pcDNA3.1(-)(註冊商標)，Life Technologies)而轉形之大腸桿菌純化質體，並利用限制酶XhoI及HindIII(New England Biolabs)使其雙重消化約2小時後，進行1%瓊脂糖電泳，使用TaKaRa RICOCHIP(TAKARA BIO)將經切斷之載體回收、純化。使用DNA接合試劑套組<Mighty Mix>(TAKARA BIO)使自pCR-Blunt-II切斷之片段與經限制酶處理之pcDNA3.1(-)載體進行接 合反應。使用接合後之質體，藉由常法使大腸桿菌(One Shot TOP10勝任細胞，Life Technologies)轉形。將該大腸桿菌於含有50μg/mL之安比西林之溶菌肉湯(LB，lysogeny broth)瓊脂培養基中培養1天。於培養後，選擇菌落，並於含有50μg/mL之安比西林之LB培養基中進行培養，其後，使用Quantum Prep質體微量純化套組(Bio-Rad)將質體純化。編碼所獲得之質體之蛋白質之鹼基序列(序列編號3)與公知之資料庫(NCBI)中所登錄之人類速激肽受體1(TACR1，NK1R)之鹼基序列(NM_001058.3)完全一致。因此，確認所選殖之基因序列為人類NK1受體之鹼基序列，所轉譯之胺基酸序列為人類NK1受體。將插入有序列編號3所示之鹼基序列之pcDNA3.1(-)(註冊商標)作為人類NK1受體表現質體。
(2)人類NK1受體表現細胞之製備 (2-1)293T細胞之培養
293T細胞(理化學研究所)係使用添加有抗生素青黴素-鏈黴素溶液(Race Technologies，最終濃度：以青黴素計為100U/mL，鏈黴素100μg/mL)及胎牛血清(最終濃度：10%)之杜爾伯科改良伊格爾培養基(D-MEM，Dulbecco's Modified Eagle Medium)之液體培養基(低葡萄糖，含有L-麩醯胺，和光純藥工業)，於5%CO2氣體條件之培養箱內於37℃下進行培養。
(2-2)293T細胞之繼代
利用磷酸鹽緩衝液(PBS，Phosphate Buffered Saline，和光純藥工業)清洗幾乎達到融合之細胞，利用0.05%胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA，ethylenediaminetetraacetic acid)(Race Technologies)將其剝離， 並懸浮於上述液體培養基中。將懸浮之細胞以散佈度成為1：10之方式利用上述液體培養基進行稀釋並培養。
(2-3)人類NK1受體表現細胞之準備
利用PBS清洗達到融合之細胞，利用0.05%胰蛋白酶-EDTA(Race Technologies)將其剝離，並懸浮於添加有胎牛血清(最終濃度：10%)之D-MEM液體培養基(低葡萄糖，含有L-麩醯胺，和光純藥工業)中。將懸浮之細胞利用上述液體培養基進行稀釋，以細胞數5×104個/孔、液體培養基量為100μL/孔之方式製備並接種至塗佈有聚D-離胺酸之96孔微板(BD Biocoat(註冊商標)，Nippon Becton Dickinson)之各孔。於接種後，將該細胞於5%CO2氣體條件之培養箱內於37℃下培養約4~5小時，而製成人類NK1受體表現質體導入用細胞。
(2-4)人類NK1受體表現質體向293T細胞之導入
為了導入人類NK1受體表現質體，使用脂染胺2000(註冊商標，Life Technologies)。將人類NK1受體表現質體以成為0.2μg/25μL/孔之方式利用Opti-MEM(註冊商標)I低血清培養基(Life Technologies)進行稀釋。同時，將脂染胺2000(註冊商標，Life Technologies)以成為0.4μL/25μL/孔之方式利用Opti-MEM(註冊商標)I低血清培養基(Life Technologies)進行稀釋，並於室溫下培養5分鐘。5分鐘後，為了形成人類NK1受體表現質體/脂染胺2000之複合體，將經稀釋之人類NK1受體表現質體與經稀釋之脂染胺2000混合，並於室溫下培養20~25分鐘。於培養後，將複合體液以50μL/孔添加至上述人類NK1受體表現質體導入用細胞，並於5%CO2氣體條件之培養箱內於37℃下培養約48小時。將該培養48小時後之細胞作為人類NK1受體表現細胞並用於各種分析。
(3)人類NK1受體結合親和性之測定 (3-1)自人類NK1受體表現細胞之膜組分之製備
於175cm2培養燒瓶(Nippon Becton Dickinson)內製作人類NK1受體表現細胞。人類NK1受體表現質體與脂染胺2000之複合體形成反應係根據上述2-4中記載之方法藉由培養面積之比率計算進行規模放大而實施。利用膜組分製備用緩衝液(50mM三羥甲基胺基甲烷(和光純藥工業)、120mM氯化鈉(和光純藥工業)、5mM氯化鉀(和光純藥工業)、1mM乙二胺四乙酸(Sigma)、0.002mg/mL胰凝乳蛋白酶抑制劑(PEPTIDE INSTITUTE)、0.04mg/桿菌肽(和光純藥工業)、0.005mg/mL膦醯二肽(PEPTIDE INSTITUTE)、0.5mM苯基甲基磺醯氟(和光純藥工業)，pH值7.4)回收人類NK1受體表現細胞，利用1,880g進行10分鐘離心分離，並使細胞沈渣懸浮於膜組分製備用緩衝液中。進行1次凍結融解後，使用Dounce型均質機(於冰浴冷卻下，1000rpm，20次)使細胞破碎。對破碎之細胞懸浮液以20,000rpm進行10分鐘離心分離，捨棄上清液而獲得細胞沈渣。使細胞沈渣再懸浮於膜組分製備用緩衝液中之後，使用Dounce型均質機(於冰浴冷卻下，1000rpm，30次)使其破碎，對細胞懸浮液以20,000rpm進行10分鐘離心分離，捨棄上清液而獲得細胞沈渣。再次重複相同之破碎與離心分離操作，而獲得最終細胞沈渣。使最終細胞沈渣懸浮於受體結合試驗用緩衝液(50mM三羥甲基胺基甲烷(和光純藥工業)、3mM氯化錳(和光純藥工業)、0.002mg/mL胰凝乳蛋白酶抑制劑(PEPTIDE INSTITUTE)、0.04mg/桿菌肽(和光純藥工業)、0.02%牛血清白蛋白(Sigma)，pH值7.4)中，並使用二辛可寧酸(BCA，bicinchoninic acid)蛋白質分析套組(Pierce)測定蛋白質濃度。
(3-2)受體結合試驗
對96孔分析板(Greiner)以22.5μL/孔分注上述受體結合試驗用緩衝液，以2.5μL/孔(最終濃度：1nM~100nM)添加利用100%二甲基亞碸(DMSO)製備為80倍濃度之試驗化合物DMSO溶液並進行混合。放射性標記配位子係使用125I-P物質(Substance P，[125I]Tyr8-，PerkinElmer)。將125I-P物質以成為125pmol/25μL/孔之方式利用受體結合試驗用緩衝液進行稀釋，將其添加至96孔分析板並進行混合。將由人類NK1受體表現細胞所製備之膜組分以成為8~10μg/孔之方式利用受體結合試驗用緩衝液進行稀釋，使其均勻地懸浮直至可順利地通過27G之注射針，並以150μL/孔添加至96孔分析板，一面於室溫下振盪60分鐘一面進行培養。利用經0.3%聚伸乙亞胺預處理之MultiScreen 96孔濾板(Millipore)將反應液抽吸過濾，並利用清洗液(50mM三羥甲基胺基甲烷、0.02%牛血清白蛋白，pH值7.4)清洗4次，藉此結束反應。以60℃使微板底部乾燥後，以100μL/孔分注Micro-Scint 20(PerkinElmer)，利用TopSeal A(PerkinElmer)將板上部栓緊，並振盪5~10分鐘，其後，利用TopCount NXT(註冊商標)(PerkinElmer)測定放射活性。各孔之放射活性係藉由減去添加10μM之阿瑞吡坦時之放射活性(非特異性結合)而算出。算出125I-P物質之結合率%=(試驗化合物添加群組之放射活性)/(介質添加群組之放射活性)×100，使用解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software)對結合率%相對於試驗化合物濃度之曲線進行直線近似，算出50%抑制濃度IC50。將該等結果示於表8。表中，Ex.No.表示實施例編號，IC50(nM)表示50%抑制濃度。
(4)結果
[表8]
如表8所示，明確本發明之化合物對人類NK1受體顯示較高之結合親和性。
[試驗例2] 對人類NK1受體之抑制作用 (1)人類NK1受體表現細胞之製備
藉由與試驗例1之2-3及2-4相同之方法進行製作。
(2)細胞內鈣濃度上升抑制作用之研究
利用清洗液(20mM羥乙基哌乙磺酸(HEPES，hydroxyethyl piperazineethanesulfonic acid)/漢克平衡鹽溶液(HBSS，Hank's Balanced Salt Solution)pH值7.3)以300μL/孔清洗人類NK1受體表現細胞。將螢光鈣指示劑(Fluo-4 Direct鈣分析套組，Life Technologies，含有0.42mM丙磺舒及含有0.1%牛血清白蛋白：藉由該製品操作說明而製備)以150μL/孔添加至各孔，並於37℃下於培養箱內培養30分鐘。其後，以2.5μL/孔(最終濃度：0.1、1、10μM)添加利用100%二甲基亞碸(DMSO)製備為80倍濃度之試驗化合物DMSO溶液並進行混合，其後，進而於37℃下於培養箱內培養30分鐘。30分鐘後迅速測定細胞內鈣濃度。 細胞內鈣濃度係使用FDSS(註冊商標)7000(Hamamatsu Photonics)作為螢光訊號而測定。螢光訊號係自讀取開始10秒後以50μL/孔(最終濃度：0.1或1μM)自動添加利用分析緩衝液(20mM HEPES/漢克平衡鹽溶液(HBSS)pH值7.3，含有0.1%牛血清白蛋白)製備為0.4μM或4μM的P物質(PEPTIDE INSTITUTE)溶液，並測定至120秒為止。將添加有介質(DMSO)之群組之螢光訊號設為100%，將添加P物質前之螢光訊號設為0%，藉由下式而算出添加各試驗化合物時之細胞內鈣濃度%。
細胞內鈣濃度%=(試驗化合物添加群組之螢光訊號)/(介質添加群組之螢光訊號)×100
將該細胞內鈣濃度%設為P物質之促效劑活性之殘留活性(SPRR，Substance P-Response Remaining)。將該等結果示於表9。表中，Ex.No.表示實施例編號，SPRR(%)表示P物質濃度為1μM、化合物濃度為0.1μM時之結果。
(3)結果
如表9所示，明確本發明之化合物顯示人類NK1受體拮抗作用。
[試驗例3] 對CYP3A4之抑制作用
製備評價濃度之1000倍濃度之試驗化合物之二甲基亞碸(DMSO)溶液，並將其稀釋而製備反應溶液。於包含1nM~20μM試驗化合物、3.2mM氯化鎂、0.2pmol人類CYP3A4(BD Biosciences)、0.5mM還原型菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸(NADPH)、及3μM螢光素-乙酸異丙烯酯(IPA，isopropenyl acetate)(Promega)的磷酸鉀緩衝液(pH值7.4)中於37℃下培養10分鐘，藉此進行酶反應。以反應液量為50μL/孔進行。30分鐘預培養群組係於添加作為基質之螢光素-IPA溶液(12.5μL/孔)前，於37℃下培養30分鐘。於酶反應結束時，添加50μL/孔之螢光素檢測試劑(Promega)並於室溫下放置20分鐘，其後，利用infinite M1000(TECAN)測定發光強度。算出相對於未添加試驗化合物群組之酶活性(%)，使用解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software)製作劑量反應曲線，並算出顯示50%之抑制之化合物濃度IC50。作為比較例，以同樣之方式對作為NK1受體拮抗劑之阿瑞吡坦進行試驗。
將利用上述測定方法對試驗化合物之30分鐘預培養群組之IC50值進行測定所得之結果示於表10。表中，Ex.No.表示實施例編號，IC50(μM)表示50%抑制濃度。
明確本發明之化合物之CYP3A4之抑制活性與阿瑞吡坦相比得到減弱。因此，期待本發明之化合物與阿瑞吡坦相比基於CYP3A4抑制作用之藥物間相互作用較少。
[試驗例4] 對叩足(Foot Tapping)之作用 (1)對叩足之作用
利用異氟醚將雄性沙鼠(Japan SLC)麻醉後，自頸靜脈投予試驗化合物0.3mg/kg。4小時後，於異氟醚麻醉下，於頭部前囟之側方1mm、4.5mm深部向腦室內投予作為NK1受體促效劑之GR73632(5pmol/5μl)。於投予後，將沙鼠移至觀察籠中，測定正向反射恢復後5分鐘之引起叩足之時間。試驗化合物之叩足之抑制率(%)係藉由下式而算出。
叩足之抑制率(%)={1-(試驗化合物投予之叩足時間)/(溶劑投予之叩足時間)}×100
(2)藥物濃度之測定
於叩足結束後，迅速於醚麻醉下開腹，自腹部大靜脈採血，同時摘出腦。藉由使用液體層析質譜分析(LC/MS)之定量分析，測定血漿中及腦內之試驗化合物濃度。
(3)結果
將利用上述試驗方法測定對叩足之作用所得之結果示於表11。表中，Ex.No.表示實施例編號，Inhibition(%)表示叩足之抑制率，Conc.(nM)表示腦內藥物濃度。
本發明之化合物顯示中樞轉移性，於體內(in vivo)亦表現出優異之NK1受體拮抗作用。
[試驗例5] 鼬藥物動態試驗 (1)試驗方法
試驗化合物溶液係溶解於介質(50%N,N-二甲基甲醯胺(和光純藥工業)、30%丙二醇(和光純藥工業)、4%2-羥基丙基-β-環糊精(和光純藥工業))中而製備。於異氟醚麻醉下自頸靜脈對雄性鼬(Marshall BioResources Japan)之靜脈內投予試驗化合物0.3mg/kg。於經口投予之情形時，於清醒下經口投予試驗化合物1mg/kg。於試驗化合物投予後，自前臂橈側皮靜脈隨時間經過進行採血，並藉由使用液體層析質譜分析(LC/MS)之定量分析而測定血漿中之試驗化合物濃度。
(2)結果
將利用上述試驗方法實施鼬藥物動態試驗之結果示於表12及表13。表中，Ex.Mo.表示實施例編號，CLtot及Vss分別表示基於靜脈內投予時之血漿中濃度之全身清除率及穩定狀態分佈容積，Cmax、AUC及BA分別表示經口投予時之最高血漿中試驗化合物濃度、血漿中試 驗化合物濃度-時間曲線下面積及生物利用率。
如表12及表13所示，本發明之化合物顯示優異之藥物動態。
[試驗例6] 對順鉑誘發急性及遲發性嘔吐反應之作用 (1)試驗方法 (1-1)靜脈投予試驗
試驗化合物溶液係溶解於介質(50%N,N-二甲基甲醯胺(和光純藥工業)、30%丙二醇(和光純藥工業)、及4%2-羥基丙基-β-環糊精(和光純藥工業)之混合物)中而製備。於對照群組中，僅投予介質。於異氟醚麻醉下自頸靜脈對雄性鼬(Marshall BioResources Japan)之靜脈內投予試驗化合物3mg/kg。自投藥起1小時後向腹腔內投予加溫至40-50℃之順鉑5mg/kg。自順鉑剛投予後至72小時後觀察鼬，並計測乾嘔(無胃內容物之排出之腹部之週期性收縮)及嘔吐之表現次數。
(1-2)經口投予試驗
試驗化合物溶液係溶解於介質(1%N-甲基-2-吡咯啶酮、0.5%Tween 80、20%聚乙二醇400、78.5%生理鹽水)中而製備。於對照群組中，僅投予溶劑。對雄性鼬(Marshall BioResources Japan)經口投予試驗化合物。經口投予係每24小時投予1mg/kg進行共計3次。自最初之試驗化合物經口投予起1小時後向腹腔內投予加溫至40-50℃之順鉑5 mg/kg。自順鉑剛投予後至72小時後觀察鼬，並計測乾嘔(無胃內容物之排出之腹部之週期性收縮)及嘔吐之表現次數。
(2)結果
將結果示於圖1。於對照群組中，於急性期(至順鉑投予後24小時為止)及遲發期(順鉑投予後24小時以後至72小時為止)確認到乾嘔及嘔吐之表現次數之增加。於實施例1之化合物靜脈內投予群組及經口投予群組中，於急性期及遲發期確認到乾嘔及嘔吐之表現次數之抑制。明確本發明之化合物顯示優異之藥效持續性、以及對順鉑誘發急性及遲發性嘔吐反應之抑制作用。
[試驗例7] 對hERG電流之評價 (1)試驗方法
製備評價濃度(10μM)之1000倍濃度之試驗化合物之二甲基亞碸(DMSO)溶液，並將其稀釋而製備最終應用濃度之溶液。hERG電流之測定係將接種有表現出hERG通道之人胚腎(HEK，human embryonic kidney)293細胞之覆蓋玻璃放置於灌注槽上並使灌注液流動，藉由使用膜片鉗系統之全細胞法而進行。對藉由資料獲取解析軟體pCLAMP9(Axon Instruments,Inc.)之脈衝協定(保持電位：-80mV，去極化脈衝：+20mV：1.9秒，再極化脈衝：-50mV：2秒，以15秒間隔進行刺激)所產生之源自hERG通道之電流變化進行測定。將測定條件設為流速：約1.5mL/min，溫度：約33℃。對試驗化合物即將應用前及剛應用10分鐘後之各2個波形進行解析，並進行統計解析。將試 驗化合物應用前之值設為100%，求出與該值相比之變化率。
(2)結果
利用上述方法進行試驗化合物之對hERG電流之評價(將結果示於表14)。表中，Ex.No.表示實施例編號，結果係以平均值±標準誤差來表示。
如表14所示，對於hERG電流，本發明之化合物與介質對照(0.1%DMSO)相比未顯示出統計學上有意義之變動。
(產業上之可利用性)
本發明之化合物或其藥理學上容許之鹽由於具有優異之NK1受體拮抗作用，故而作為伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之預防或治療劑較為有用。
序列表自由內容
<序列表1>
序列編號1係用於使序列編號3之DNA擴增之前置引子之序列。
<序列表2>
序列編號2係用於使序列編號3之DNA擴增之反置引子之序列。
<序列表3>
序列編號3係以表現人類速激肽受體1之方式使用序列編號1及2之引子而擴增之蛋白質表現部位之DNA序列。
<110> Kissei藥品工業股份有限公司
<120> 羧甲基哌啶衍生物
<130> JP-A1414-TW
<150> JP2013-231773
<151> 2013/11/08
<160> 3
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 前置引子
<400> 1
<210> 2
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反置引子
<400> 2
<210> 3
<211> 1224
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3

Claims (12)

  1. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以式(I)表示：
    Figure TWI657082B_C0001
    [式中，環A為式：
    Figure TWI657082B_C0002
    所表示之基；環B為式：
    Figure TWI657082B_C0003
    所表示之基；(其中，標記(＊)之鍵為與式：
    Figure TWI657082B_C0004
    之鍵結部位；標記(＊＊)之鍵為與環A之鍵結部位；標記(＊＊＊)之鍵表示與式：[化5]
    Figure TWI657082B_C0005
    之鍵結部位)；R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2及R3分別獨立為氫原子或甲基；n為0、1、2、3、4或5]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以式(Ia)表示：
    Figure TWI657082B_C0006
    [式中，環A、R1、及n為與申請專利範圍第1項相同之含義；環Bb為式：
    Figure TWI657082B_C0007
    所表示之基；(式中，標記(＊)之鍵為與式：
    Figure TWI657082B_C0008
    之鍵結部位；(＊＊)及(＊＊＊)為與申請專利範圍第1項相同之含義)]。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係以式(Ib)表示：
    Figure TWI657082B_C0009
    [式中，環A及環Bb為與申請專利範圍第2項相同之含義；(其中，標記(＊)之鍵為與式：
    Figure TWI657082B_C0010
    之鍵結部位；(＊＊)及(＊＊＊)為與申請專利範圍第2項相同之含義)；R1a、R1b、R1c、R1d及R1e分別獨立為氫原子、甲基或甲氧基]。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，環B係以下述式表示：
    Figure TWI657082B_C0011
    (式中，(＊)、(＊＊)及(＊＊＊)為與申請專利範圍第1項相同之含義)。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為甲基，且n為0或1。
  6. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示：
    Figure TWI657082B_C0012
  7. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示：
    Figure TWI657082B_C0013
  8. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示：
    Figure TWI657082B_C0014
  9. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示：[化15]
    Figure TWI657082B_C0015
  10. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示：
    Figure TWI657082B_C0016
  11. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於預防伴隨抗惡性腫瘤劑投予所產生之噁心及嘔吐之醫藥組成物。
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