LU85237A1

LU85237A1 - Nouveaux derives de l'ethanol,leur preparation et leur utilisation comme fongicides

Info

Publication number: LU85237A1
Application number: LU85237A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1984-11-14
Also published as: AU2525384A; IE57003B1; NL8400529A; CH658654A5; PH22915A; CA1232278A; KE3832A; DE3406993A1; DK149684A; EG16963A; DK149684D0; DE3406993C2; IL71126A0; SE8401177D0; FR2542000A1; ZA841606B; IT1199079B; UA7048A1; ATA71684A; AT387219B

Description

V

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'éthanol, en prticulier des α-aryl- ou aralkyl-a-(cycloalkyl-alkyl)-lH-azole-l-éthanols, leur préparation et leur utilisation comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes et 5 pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et 11 animal.

La demande de brevet britannique 2 064 520 A décrit des a-phényl-a-(cyc1oalkyl-alkyl)-lH-l,2,4-triazole-l-éthanols dont le reste cycloalkyle est en C3-C8 et le reste alkyle en C1-C3, exerçant 10 une activité fongicide. D'après cette demande, les groupes cyclo-alkyl-alkyle signifient de préférence des groupes (cycloalkyl en ; C3-C6)-méthyle; comme exemples spécifiques, la demande cite les radicaux cyclohexylméthyle et cyclopentylméthyle.

La Demanderesse a maintenant trouvé que les α-aryl- ou 15 aralkyl-a-(cycloalkyl-alkyl)-lH-azole-l-éthanols, dans lesquels le reste alkyle reliant le groupe cycloalkyle au groupe éthanol est substitué ou ramifié sur l'atome de carbone adjacent au groupe C(0H), possèdent de façon surprenante des propriétés fongicides et pharmacologiques particulièrement intéressantes, spécialement 20 lorsque le groupe cycloalkyle signifie un groupe cyclopropyle.

La présente invention a donc pour objet de nouveaux a-[aryl(alkylène)m-]-a-[R4-(CHR3)n-C(Ri)(R2)-]-lH-l,2,4,-triazole-et -lH-imidazole-l-éthanols, dans lesquels

Rl représente un groupe alkyle en C1-C5 non substitué ou substitué 25 par de l'halogène, par alcoxy en C1-C5, phényl-(alcoxy en C1-C3), phénoxy, alkylthio en C1-C5, phényl-(alkylthi0 en C1-C3)» ou phénylthi0, les groupes phényle éventuels pouvant être substitués par de l'halogène, par alkyle en C1-C5, alkyle en C1-C5 substitué par de l'halogène, alcoxy en C1-C5 ~ 30 ou alcoxy en (4-C5 substitué par de l’halogène; ou bien Ri représente un groupe alcényle en C2-C5 ou alcynyle en 4 C2-C5, non substitués ou substitués par de l'halogène, 2 ou bien Rj représente un groupe cycloalkyle non substitué ou substitué par alkyle en CX-C5, ou bien Ri représente un groupe phényle portant éventuellement des substituants choisis parmi les halogènes et les groupes 5 alkyle en C1-C5, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou ont Tune des significations données pour R]_,

Rl et R2 pouvant être liés ensemble pour former un groupe cycloalkyle en C3-C7, 10 m signifie 0 ou 1, n signifie 0, 1 ou 2, et R4 représente un groupe cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par alkyle en C1-C5, et les éthers et esters de ces éthanol s. Ces composés seront 15 désignés dans la présente description, "les composés de Vin- * vention".

Le groupe aryle du reste a[aryl(alkylène)m-] des composés * de l'invention est avantageusement un groupe hydrocarboné aromatique, par exemple un groupe naphtyle, de préférence un groupe 20 phényle, non substitué ou substitué, ou un cycle hétéroaromatique lié par un de ses atomes de carbone cycliques, par exemple un cycle à 5 ou 6 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, de préférence un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, non substitué ou substitué.

25 Comme exemples de groupes aCaryl(alkylène)m-] appropriés on peut citer les groupes phényle, benzyle et a-(alkyl en C1-C5)-benzyle, dans lesquels le noyau phényle est non substitué ou porte un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, N02> les groupes alkyle en C1-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5 et 30 alcoxy en C1-C5 non substitués ou halogénés, et les groupes phényle et phénoxy non substitués ou substitués. Comme autres exemples de groupes α-aryle appropriés, on peut citer les groupes hétéro-aromatiques tels Hue le groupe 3-pyridyle et les groupes 2-thiényle et 2-furyle non substitués ou monosubstitués par un halogène ou 3 par un groupe alkyle inférieur, par exemple les groupes 5-chloro-2-thiényle et 5-tert.butyl-2-furyle.

„ Le groupe a-[aryl(alkylène)m-3 est de préférence un groupe phényle, benzyle ou a(alkyl en Ci-Cß)t>enzyle substitués dans 5 le noyau phényle par R5, Rß et R7, R5 et Rß représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en (4-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5 ou alcoxy en C1-C5 non substitués ou halogènes, un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou 10 substitués, ou un groupe NO2 et R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un halogène.

Tout groupe alkyle en C1-C5 contient de préférence de 1 a 4 atomes de carbone, plus préférablement de 1 a 2, en particulier 1 atome de carbone. Tout groupe cycloalkyle est de préférence un 15 groupe a 3 ou 5 chaînons, en particulier a 3 chaînons. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

Lorsque R^ signifie un groupe alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, il s'agit de préférence de -CH2-CH=CH2 ou de -CH2-C-CH; comme exemples de dérivés halogénés de ces groupes, on 20 peut citer spécialement les groupes monohalogénés, tels que -CH2-OCCI et -CH2-C=CBr.

Lorsque R5 et Rß signifient un groupe alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, il s'agit de préférence de -CH=CH2 ou -CSCH; comme exemples de dérivés halogénés de ces groupes, on peut citer en 25 particulier leurs dérivés monohalogénés tels que -CC1=CH2. Comme exemples de substituants appropriés R5 et Rß du noyau phényle on peut citer CH3, Cl, Br, I, CH3O, CßHß, CF3O et C2H5, en particulier CH3, CßHß et spécialement Cl. En général, les substituants sont situés de préférence en position 2,4 (par exemple 2,4-di-Cl), plus 30 préférablement en position 4 (monosubstitution).

4 f*7 représente de préférence l'hydrogène, n signifie de préférence 0 ou 1.

Lorsque le groupe hydroxy des composés de l'invention est éthérifié, ces éthers sont par exemple des éthers alkyliques en 5 C1-C5, alcényliques en C3-C5, alcynyliques en C3-C5 ou aralkyliques tels que les éthers méthyliques, allyliques, propargyliques ou benzyliques; lorsque ce groupe hydroxy est estérifié, ces esters sont par exemple des dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, tels que les acétates.

10 Les composés de l'invention contiennent 1 ou plusieurs centres de chiralité. De tels composés sont généralement obtenus sous forme de mélanges de racémiques, de diastéréoisomères et/ou d'isomères cis/trans. Cependant, ces mélanges peuvent, si nécessaire, être séparés complètement ou partiellement en composés 15 individuels ou en mélanges désirés d'isomères, selon les méthodes connues.

Une classe de composés préférés comprend ceux correspondant a la formule I

20 ï-N

OH JS

'CH2 - (I) CR1R2 ? (cHR3)n-R4 25 J n dans laquelle

Rl, R2, R3, R4, R5, Rß, R7, m et n ont les significations données plus haut, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, et 30 Y représente CH ou N, et leurs éthers et esters.

Les composés de l'invention peuvent se présenter sous 5 forme de base libre, de sel, ou de complex métallique. Par sel, on entend un sel d'addition d'acide avec un acide organique ou minéral tel que le chlorhydrate, ou un alcoolate, par exemple l'alcoolate de sodium. Le complexe métallique est, par exemple un complexe avec un 5 métal du groupe Ib, lia, Ilb, VIb, VIIb ou VIII du tableau périodique, tel que le cuivre et le zinc, ou avec un anion tel qu'un chlorure, sulfate et nitrate.

Les composés de l'invention sont obtenus en faisant réagir un composé de formule II

10 U un

M

15 dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe tri alkylsi 1yle et Y est tel que défini plus haut, avec un 2-Laryl(alkylène)m-]-2-CR4-(CHR3)n-C(Ri)(R2)-]-oxiranne, dans lequel Ri, R2, R3, R4, m et n sont tels que définis plus haut, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et, si 20 nécessaire, en étherifiant ou en estérifiant ensuite les composés éthanoliques ainsi obtenus.

Les composés de formule I sont ainsi obtenus en faisant réagir un composé de formule II avec un composé de formule III

N) 25 / |CRlR2‘(CHR3)n-R4 (Rg-CH)m (m)

cS

30 *5 R6 dans laquelle R]_, Rg, R3, R4, R5, Rß, R7, Rs, m et n sont tels que définis plus haut, ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et, si nécessaire, en éthérifiant ou en estérifiant les composés éthanoliques ainsi obtenus.

6 . Le procédé de l'invention peut être effectué sous des conditions analogues a celles connues pour la préparation des azole-l-éthanols, par réaction d'un azole avec un oxiranne.

Lorsque M dans la formule II signifie H, la réaction avec 5 1'oxiranne est effectuée de préférence en présence d'une base.

Lorsque M dans la formule II est un métal, il s'agit de préférence d'un métal alcalin, par exemple Na. Lorsque M dans la formule II est un groupe trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle, la réaction est effectuée avantageusement en présence d'une base telle que NaH. 10 Le procédé de l'invention est avantageusement effectué dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple dans du diméthylformamide. Une température de réaction appropriée est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel; la température est avantageusement 15 supérieure a la température ambiante, par exemple entre 70 et 110°C.

L'expression "dérivés fonctionnels réactifs" utilisée en rapport avec les 2-[aryl(alkylene)m-3-2~[R4-(CHR3)n-C(Ri)(R2)-3-oxirannes définis plus haut, tels que les composés de formule III, englobe tout dérivé de 1'oxiranne qui, par réaction avec un azole de 20 formule II, forme les composés éthanoliques de l'invention. Divers types de ces dérivés réactifs sont connus de l'homme de l'art; comme exemple approprié, on peut citer les halohydrines correspondantes dans lesquelles l'halogène est par exemple Cl ou Br.

Les conditions sous lesquelles les composés de formule II 25 peuvent réagir avec les dérivés fonctionnels réactifs des 2-[aryl-(alkylène)m-]-2-[R4-(CHR3)n-C(Rl)(R2)-]-oxirannes définis plus haut, sont aussi connues en soi. La réaction du composé de formule II avec 1'halohydrine du composé de formule III, peut être effectuée sous les conditions indiquées pour la réaction avec les oxirannes; 30 cependant, on opère avantageusement en présence d'un équivalent supplémentaire d'une base.

7 ; Les esters et éthers des composés éthanoliques de l'invention peuvent être obtenus selon les méthodes connues d'estérification et d'éthérification, à partir des composés éthanoliques correspondants.

5 Les composés de l'invention peuvent être obtenus sous forme de base libre, de sel (sel d'addition d'acide ou alcoolate) ou de complexe métallique. Les sels et les complexes métalliques peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles a partir de la forme libre correspondante, et vice versa.

10 Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et être purifiés selon les méthodes connues en soi.

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des 15 procédés analogues aux procédés connus ou a ceux décrits dans la présente demande.

Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier des propriétés antifongiques, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement 20 des infections fongiques chez l'homme et l'animal. Cette activité antifongique a été mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en série sur diverses familles et espèces de mycètes, tels que levures, moisissures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,05 et environ 50 25 pg/ml, et aussi par des essais in vivo, par exemple systémiques, par administration par voie orale a des doses comprises entre environ 3 et 100 mg/kg à des souris a qui Ton a transmis une infection intra-vaginale avec Candida albicans.

Grâce a ces propriétés, les composés de l'invention 30 peuvent être utilisés comme antifongiques. Pour cette utilisation, la dose administrée dépendra naturellement du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. Toutefois, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés de l'invention sont administrés ‘a une dose quotidienne comprise 8 entre environ 1 et 100 mg/kg, avantageusement en doses fractionnées - 2 a 4 fois par jour, ou sous une forme a libération retardée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne correspondante sera comprise entre 70 et 2000 mg de substance active; les doses 5 unitaires appropriées pour une administration par voie orale comprennent par exemple entre 17,5 et 1000 mg de substance active.

Les composés de l'invention peuvent être préparés et utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels ou de complexes métalliques, acceptables du point de vue pharmaceutique ou 10 vétérinaire. D'une manière générale, les sels ont le même ordre d'activité que les bases libres. Comme exemples d'acides pouvant être utilisés pour la préparation des sels d'addition d'acides on peut citer l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, fumarique et naphtalène-l,5-disulfonique.

15 L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme de base libre ou de sels ou de complexes métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme antifongiques. L'invention concerne également un médicament 20 contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme de base libre ou de sel ou de complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques ou 25 vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou diluants inertes acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositions font également partie de la présente invention. Les composés de l'invention peuvent être 30 administrés par voie interne sous forme de comprimés ou de capsules, ou être appliqués localement sous forme de pommades ou de crèmes, ou être administrés encore sous une forme appropriée pour la voie 9 : parentérale. Les concentrations de substance active varieront naturellement en fonction du composé utilisé, du traitement désiré et du mode d'administration choisi. En général, des résultats satisfaisants sont toutefois obtenus par exemple par application 5 topique à des concentrations comprises entre 0,05 et 5%, en particulier entre 0,1 et 1% en poids.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés d'une manière analogue à celle connue pour l'utilisation de composés connus tels que le kétoconazole. Les composés de formule I ayant une 10 ou plusieurs des caractéristiques suivantes présentent une action pharmacologique particulièrement intéressante.

- Y signifie N

- m signifie 0 - n signifie 0 15 - Ri signifie CH3 - R2 signifie H ou CH3 - R4 signifie un groupe cyclopropyle - R5 est en position 4 - Rß signifie H ou 2-C1 20 La dose quotidienne appropriée pour un composé donné de l'invention dépendra de divers facteurs, c'est-a-dire de son activité relative. Ceci a par exemple été établi pour le 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-3-méthyl-l-(lH-l,2,4,-triazole-l-yl) butane-2-ol dans le modèle de candidose vaginale chez la souris, la 25 guérison étant apparue après administration par voie orale de 4 x 50 mg et même de 4 x 5 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés à des doses analogues à celles généralement utilisées pour le kétoconazole.

Les composés de l'invention sous forme libre ou sous 30 forme de sels (sels d'addition d'acides ou alcoolates) ou de complexes métalliques acceptables en agriculture, sont aussi utiles 10 . comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes.

Leur effet fongicide avantageux a été mis en évidence dans des essais in vivo à des concentrations comprises entre environ 0,0008 et 0,05¾ contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des 5 haricots a rame, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le géranium, les gueules-de-loup, contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et contre d'autres oidiums (E. Graminis f.sp. tritici, E. Graminis f.sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) sur le blé, 10 l'orge, les pommes et la vigne. D'autres effets intéressants ont été observés entre autres dans des essais in vitro contre Ustilago maydis a des concentrations comprises entre environ 0,8 et 200 ppm et in vivo contre Rhizoctonia solani à des concentrations comprises entre environ 10 et 160 ppm (calculées par volume de substrat).

15 Attendu que ces essais indiquent aussi une bonne tolérance des plantes et une bonne action systémique, les composés de l'invention conviennent pour le traitement des plantes, des semences et du sol pour combattre les champignons phytopathogènes tels que les Basidiomycetes, Ascomycètes et Deuteromycetes, en particulier les 20 Basidiomycetes de Tordre des Uredinales (rouilles) tels que

Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp, les Ascomycètes de Tordre des Erysiphales (oidiums) tels que Erysiphe spp, Podosphaera spp, et Uncinula spp, et les Ascomycètes de Tordre des Pleosporales tels que Venturia spp, ainsi que Phoma, Rhizoctonia, Helminthosporium, 25 Pyricularia, Pellicularia (=Corticium), Thielaviopsis et Stereum spp. Divers composés de l'invention, par exemple le composé de l'exemple 1 ci-après, assurent également une bonne protection contre le botrytis.

La quantité de composé de l'invention a appliquer 30 dépendra de divers facteurs tels que le composé utilisé, le type de traitement (plantes, sol, semences), le mode de traitement (par exemple bassinage, arrosage, pulvérisation, poudrage, traitement des semences), l'objectif du traitement (prophylactique ou thérapeutique), le type de mycètes a combattre et du temps 35 d'application.

11

En général, des résultats satisfaisants sont obtenus par ; application des composés de l'invention a des doses comprises entre environ 0,005 et 2,0, de préférence entre environ 0,01 et 1 kg/ha, dans le cas d'un traitement pour plantes ou sol; par exemple entre 5 0,04 et 0,125 kg de matière active (m.a.) par hectare pour les plantes cultivées telles que les céréales, ou a des concentrations de 1 à 5 g de m.a. par hl pour les plantes cultivées telles que les fruits, la vigne et les légumes (a un volume d'application de 300 à 1000 litres/ha, en fonction de la taille ou du volume des feuilles 10 des plantes cultivées, ce qui équivaut a une dose d'environ 10-50 g/ha). Le traitement peut, si nécessaire, être répété, par exemple à intervalles de 8 à 30 jours.

Lorsque les composés de l'invention sont utilisés pour traiter les semences, des résultats satisfaisants sont en général 15 obtenus en utilisant les composés a des doses comprises entre environ 0,05 et 0,5, de préférence entre environ 0,1 et 0,3 g/kg de semences.

L'expression sol, telle qu'utilisée dans la présente description, désigne tout milieu habituel de culture, naturel ou 20 artificiel.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés sur un grand nombre de plantes cultivées, telles que soja, café, plantes ornementales (telles que géraniums, roses), légumes (par exemple petits pois, concombres, céleris, tomates et haricots), betterave a 25 sucre, canne a sucre, coton, lin, maïs, vigne, fruits a pépins et à noyaux (tels que pommes, poires et prunes), et conviennent particulièrement pour les céréales (telles que blé, avoine, orge, riz), spécialement le blé, et les pommes.

Les composés de l'invention particulièrement appropriés 30 pour une utilisation en agriculture sont les composés de formule I ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:

- Y signifie N

- m signifie 0

- R8 signifie H

12 - n signifie Ο - Ri signifie CH3 - R2 signifie H ou CH3 - R4 signifie un groupe cylopropyle 5 - R5 est en position 4 - Rß signifie H ou 2-C1.

La présente invention a aussi pour objet des compositions fongicides comprenant, comme matière active, un composé de T invention sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe 10 métallique acceptable en agriculture, en association avec un diluant acceptable en agriculture. Ces compositions peuvent être obtenues selon les méthodes habituelles, par exemple en mélangeant un composé de l'invention avec un diluant et éventuellement avec d'autres ingrédients tels que des agents tensio-actifs.

15 L'expression diluant telle qu'utilisée ici désigne une matière liquide ou solide acceptable en agriculture qui peut être ajoutée a la matière active respectivement pour la transformer en une forme plus simple ou applicable plus facilement, ou pour la diluer afin d'obtenir une puissance désirable ou utilisable. Comme 20 exemples de tels diluants on peut citer le talc, le kaolin, la terre de diatomées, le xylène ou l'eau.

Les formulations utilisées sous forme de spray, tels que les concentrés dispersables dans l'eau ou les poudres mouillables, peuvent contenir des agents tensio-actifs tels que des agents 25 mouillants ou dispersants, par exemple le produit de condensation du formaldéhyde avec un naphtalènesulfonate, un alkylarylsulfonate, un ligninesulfonate, un sulfate d'alcool gras, un alkylphênol éthoxylé et un alcool gras éthoxylé.

En général, ces formulations contiennent de 0,01 à 90% en 30 poids de matière active, de 0 a 20% d'agent tensio-actif acceptable pour un fongicide et de 10 a 99,99% d'un ou de plusieurs diluants.

13 = Les formes concentrées, par exemple les concentrés émulsionnables, contiennent en général d'environ 2 a 90%, de préférence entre 5 et 70% en poids de matière active. Les formes d'application contiennent en général de 0,0005 à 10% en poids d'un composé de l'invention 5 comme matière active. Les suspensions pour pulvérisation habituelles peuvent, par exemple, contenir de 0,0005 a 0,05, de préférence de 0,001 à 0,02%, par exemple 0,001, 0,002 ou 0,005% en poids de matière active.

En plus des diluants et agents tensio-actifs habituels, 10 les compositions de l'invention peuvent contenir d'autres additifs ayant des effets spécifiques, par exemple des stabilisants, des désactivants (pour les formulations solides sur des supports à surface active), des agents pour améliorer l'adhésion aux plantes, des inhibiteurs de corrosion, des agents anti-mousse et des 15 colorants. En outre, d'autres fongicides exerçant une activité fongicide similaire ou complémentaire, par exemple le soufre, le chlorothalonile, les dithiocarbamates tels que le mancozèbe, le manèbe, le zinèbe, le propinèbe, les trichlorométhane-sulfényl-phtalimides et analogues tels que le captane, le captafol et le 20 folpel, les benzimidazoles tels que le bénomyle, ou autres matières à action bénéfique, telles que les insecticides, peuvent être présentes dans les formulations.

Les exemples suivants illustrent la préparation de formulations fongicides pour le traitement des plantes (les parties 25 s'entendent en poids): a) Poudre mouillabié

On mélange 10 parties d'un composé de l'invention avec 4 parties de silice fine synthétique, 3 parties de laurylsulfate de sodium, 7 parties de ligninesulfonate de sodium, 66 parties de 30 kaolin finement divisé et 10 parties de terre de diatomées et on broie jusqu'à une dimension moyenne des particules d'environ 5 microns. On obtient une poudre mouillable que Ton peut diluer dans l'eau avant l'emploi sous forme d'une bouillie qui 14 peut être appliquée par pulvérisation foliaire ainsi que par arrosage des racines.

b) Granulés

On pulvérise 0,5 partie d'un liant (agent tensio-actif 5 non ionique) sur 94,5 parties de sable de quartz dans un mélangeur à tambour et on mélange le tout a fond. On ajoute alors 5 parties d'un composé de l'invention et on continue de mélanger à fond pour obtenir un granulé dont la dimension des particules est comprise entre 0,3 et 0,7 mm. Les granulés peuvent être appliqués par 10 incorporation dans le sol adjacent aux plantes devant être traitées.

c) Concentré émulsionnable

On mélange 10 parties d'un composé de l'invention avec 10 parties d'un agent émulsifiant et 80 parties d'isopropanol. On dilue le concentré avec de l'eau jusqu'à Ta concentration désirée.

15 d) Traitement des semences

On mélange 45 parties d'un composé de l'invention avec 1,5 partie d'éther décaglycolique du diamylphénol, 2 parties d'huile a broches, 51 parties de talc fin et 0,5 partie du colorant rhodamine B. On broie le mélange dans un broyeur contraplex 20 fonctionnant a 10000 tours par minute jusqu'à ce que la dimension moyenne des particules soit inférieure à 20 microns. La poudre sèche résultante a une bonne adhérence et peut être appliquée aux semences, par exemple en la mélangeant pendant 2 à 5 minutes dans un récipient tournant lentement.

25 Les exemples qui suivent décrivent la préparation des composés de l'invention; les températures sont indiquées en degrés Celsius. Les valeurs Rf sont sur gel de silice.

PRODUITS FINALS

Exemple 1: 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4,-triazole-30 l-yl)-butane-2-ol

Etape 1

On dissout 7,6 g de 1-(4-chlorophényl)-2-cyclopropyl-propanone-1 dans 120 ml de toluène sec, on ajoute ce mélange à la 15 température ambiante a 28,6 g de méthylsulfate de dodécyl-diméthyl-sulfonium et on agite la suspension pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 6,3 g de KOH pulvérisée et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures a 35e. On refroidit le mélange réactionnel, on le 5 verse sur de la glace, et, après addition d'un peu de diméthyl- formamide, on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave 3 fois les extraits organiques avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on sèche les extraits sur MgS04 et on les évapore sous vide. On obtient un résidu huileux contenant du 10 2-(4-chlorophényl)-2-(l-cyclopropyléthyl)oxiranne et du sulfure de dodécyle et de méthyle et du dodécène-1 comme produits secondaires. Etape 2

On ajoute goutte à goutte à 90° l'oxiranne brut obtenu à l'étape 1 a un mélange de 4,2 g de 1,2,4,-triazole et de 15,4 g de 15 K2CO3 dans 80 ml de diméthylformamide (DMF) sec et on agite le t mélange pendant 2 heures a 90“. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on les sèche sur MgSÛ4 et on 20 élimine le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle, ce qui donne un sirop huileux incolore (mélange de diastéréoisomères) qui cri stallise lentement. Après recristallisation du produit dans un mélange hexane/CH2Cl2, on obtient le composé du titre sous forme 25 d'un mélange de diastéréoisomères (cristaux incolores dont le point de fusion est de 100-101°).

Les valeurs Rf par chromatographie en couche mince (sur plaque de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme phase mobile) sont les suivantes: 30 Diastéréoisomère A : valeur Rf 0,30

Diastéréoisomère B : valeur Rf 0,38 16

Après chromatographie répétée sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange éther/acétone (99:1) et éther diéthylique/acétate d'éthyle (99:1 a 90:10) et cristallisation subséquente dans un mélange hexane/CH2Cl2» on sépare le mélange de diastérêoisomères en 5 diastérêoisomères purs:

Exemple IA : diastéréoisomère A : F = 109-110°

Exemple IB : " B : F = 125-127°

Exemple IC

On concentre a un volume de 5 ml un mélange de 2,0 g de 10 monohydrate d'acide p-toluènesulfonique dans 50 ml de toluène. On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation et à la température ambiante une solution de 2,9 g de 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl- 1- (lH-l,2,4-triazole-l-yl)-butane-2-ol (mélange de diastéréo-isomères) dans 35 ml de toluène anhydre. On laisse reposer le 15 mélange réactionnel jusqu'à cristallisation. Après addition de 20 ml d'éther diéthylique, on agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche à 60° sous vide poussé. F = 170-171°.

En procédant de manière analogue à celle décrite à 20 l'exemple IC, on obtient les sels suivants du mélange de diastérêoisomères du composé du titre de l'exemple 1.

Exemple 1D : hydrogénooxalate F = 180-182°

Exemple 1E : chlorhydrate, F = 190-200°

Exemple 2: 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-3-méthyl-l-(1H-1,2,4-25 tri azole-l-yl)-butane-2-ol

En procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 1 (étapes 1 et 2), on fait réagir la l-(4-chlorophényl)- 2- cyclopropyl-2-méthyl-propane-l-one. On effectue la purification du composé du titre par cristallisation dans l'hexane, ce qui donne des 30 cristaux incolores. F = 88-90° (racémique du composé du titre). Exemple 3

En procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 1 (étape 2), on obtient les composés suivants de formule I

17 (tableaux A et B ci-après) par réaction d'un azole avec l'oxiranne approprié.

Tableau a (m»o)

5 EX· R1 R2 <CHR3>n R4 R5 ,R6,R7 Y F

3.1 CHj-CSCH H - Cyclo- 4-C1 N

propyle

2 " CH3 - " 11 N

3 " Cyclo- - " " N

propyle 10 4 Cyclo- H - « i. « 84_36o propyle 5 " « " CH 171,5-173,5°

6 " CH3 - " " N

7 " " - " “ CH

8 C2Hg H N

15 9 CH3 H - 11 4-CH3S N

10 CHj H - .... CH

11 CH3 H - " 4-CH3 N

12 CH3 CH3 - " " N

13 CH3 CH3 - “ “ CH

14 CH3 CH3 - " 4-CH30 N

20 15 ch3 ch3 - " " CH

16 CH3 H - “ 2,4-dTCl N 113.1170

17 CH3 H - '· " CH

18 CH3 CH3 - " 2,4-diCl N 141-142°

19 CH3 H - " 2-CH3-4-CH3S N

20 CH3 H - " 4-CH2=CH N

25 21 CH3 CH3 - " " CH

22 CH3 CH3 - " " N

23 CH3 H - " 4-HC=C N

24 CH3 CH3 - N

25 CH3 CH3 - " 11 CH

26 CH3 H - “ 4-CH2=CCl N

30 27 CH3 CH3 - N

28 CH3 CH3 - " " CH

18

Tableau A

Ex. R] &2 ^CHR3^n R4 R5.Rg.R7. Y F

3.29 2-CH,-cyclo- H - 2-CH3-cyclo- 4-C1 N

propyle propyle

5 3.30 " CH3 - " N

3.31 " H " CH

3.32 CH.-CsC-Br - C,H, " N

3.33 - CH/ - V . N

3.34 CH2-CSC-J CH3 - " N

1Q 3.35 CH2-S-CH3 CH3 - " N

3.36 " CH3 CH2 " 2,6-dlCl N

3.37 " CH3 CH2 " 2,6-diCH3 N

3.38 " C3H5 CH2 " 2,6-diCH3 N

3.39 " CH3 CH2 " 4-Cl-2,6-diCH3 N

3.40 CH2-0-CH3 CH3 - “ ' 2,4-diCl N

15 3.41 CH3 H - CsH9<*> 4-C1 H

3.42 CH3 H - ceH]] 4-C1 N

3.43 CH3 CH3 CH2 :3Hg 4-C1 N

3.44 CH3 H - C3H5 4-C1 CH 95-96°(4) 3.45 CH, H - C,H, 4-C1 CH 147-148° J JS (5) 20 0) C3H5=Cyclopropyle; (2) CgHg«Cyc 1 opentyle; (3) CgH^Cyclohexyfe; (4) mélange de diastéréoisomëres; (5) diastéréoisonière A.

Tableau b (n»o; R4*Cyclopropy1e;m = 1)

Ex. R^ R2 (CHRg ^ ^5’,IR5’^7 Y

3.46 CH3 H CH2 4-C1 N

25 3.47 CH3 CH3 CH2 4-C1 N

3.48 C3Hg H CH2 4-C1 N

3.49 CH3 H CH(î-C3H7) 4-C1 N

a 19

Exemple 4: Z-(4-chlorophényl)-2-(1-cyclopropyl-cyclopropyl)-1-(1H-: l,2,4-triazole-l-yl)-éthane-2-ol

Etape 1

Sous atmosphère d'azote on agite une suspension de 5,1 g 5 de NaH à 80% dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On ajoute ensuite goutte a goutte à la température ambiante 13,3 g de diméthylsulfoxyde (DMSO) et ensuite, en l'espace de 20 minutes, 13,5 g de (4-chloro-phényl)-(l-cyclopropyl-cyclopropyl)-cétone dans 50 ml de THF anhydre. A la suspension verte résultante on ajoute par 10 portions 15,0 g de iodure de triméthylsulfonium. On agite la suspension pendant 16 heures à la température ambiante et pendant 3 heures à 50°, et ensuite on la refroidit a 0-5°. On ajoute ensuite goutte à goutte de l'eau et, après la réaction exothermique, on extrait le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique. On lave 15 la phase organique 3 fois avec de l'eau et 1 fois avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on la sèche sur MgS04 et on l'évapore sous y vide a 60°. Le résidu se compose essentiellement du 2-(4-chloro-phényl)-2-(1-cyclopropyl-cyclopropyl)-oxiranne.

Etape 2 20 En procédant de manière analogue a l'exemple 1, étape 2, on fait réagir l'oxiranne brut de l'étape 1 avec le 1,2,4-triazole. On obtient le composé du titre à l'état pur après chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans un mélange hexane/CH2Cl2.

F = 110-112° (racémique).

25 Exemple 5: 2-(4-chlorophényl)-3-cyc1opropyl-2-méthoxy-3-méthyl-l-(lH-l,2,4-triazole-l-yl)-butane A une suspension de 0,8 g de NaH à 80% dans 25 ml de DMF on ajoute goutte a goutte, a la température ambiante, une solution de 7,64 g de 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-3-méthyl-l-(lH-30 l,2,4-triazole-l-yl)-butane-2-ol dans 50 ml de DMF et on agite 20 le mélange réactionnel a 40e pendant 30 minutes. On ajoute ensuite à * 50° 3,76 g de CH3I, on agite le mélange pendant 18 heures a 20°, on le verse ensuite dans 1 litre d'eau et on l'extrait avec du CH2C12-On lave les phase organiques avec de l'eau, on les sèche sur MgS04 5 et on les concentre dans un évaporateur rotatif. On obtient ensuite le composé du titre par chromatographie du résidu sur gel de silice (phase mobile: éther di éthyli que/tri éthylami ne 10:2), sous forme de cristaux blancs. F = 87-89°.

Exemple 6: 2-(4-ch1orophényl)-3-cycloprop.yl-2-an.ylox,y-3-méth.yl-l-10 ( 1H-1,2,4-triazole-l-.y1)-butane

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 5, en utilisant du bromure d'allyle a la place du CH3I et en agitant le mélange réactionnel pendant 18 heures à 70° au lieu de 20°. F = 58-60° (cristaux 15 blancs).

Exemple 7: 2-(4-chlorophényl)-3-c,ycloprop,yl-2-benzyloxy-3-méthyl-l-(1H-1,2,4-triazo1e-l-,yl)-butane

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, en utilisant du bromure 20 de benzyle a la place du bromure d'allyle. F = 130-132° (cristaux blancs).

Exemple 8: 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-2-acétoxy-3-méthyl-l-(lH-l,2,4-triazole-l-yl)-butane

On obtient le composé du titre en procédant de manière 25 analogue a celle décrite à l'exemple 5, en utilisant du chlorure d'acétyle (au lieu du CH3I) et en agitant le mélange réactionnel pendant 24 heures à 70°. Il cristallise dans de l'éther diéthylique: F = 117-119° (cristaux jaunes).

PRODUITS INTERMEDIAIRES

30 Exemple 9: l-(4-chlorophényl)-2-c.yc1opropyl-propanone-l

Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 15 g de (4-chlorophényl)-(cyclopropylméthyl)-cétone dissous dans 80 ml de DMF anhydre à une une suspension de 2,6 g de NaH à 80% dans 30 ml de 21 DMF, et on agite le mélange pendant 2 heures à une température comprise entre 25 et 35°. On ajoute ensuite goutte a goutte en l'espace de 15 minutes, a la température ambiante et sous refroidissement, 15,3 g de CH3I, on agite le mélange pendant 15 5 minutes à une température comprise entre 25 et 30e et, après addition d'eau froide, on le reprend dans de l'éther. On lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on les sèche sur MgS04 et on les évapore, ce qui donne le composé du titre à l'état brut que Ton purifie par 10 chromatographie sur gel de silice dans un mélange hexane/acétate * d'éthyle (98:2).

On obtient la (4-chlorophényl)-(cyclopropylméthyl)-cétone par oxydation de l'alcool correspondant avec 003 dans une solution aqueuse de H2$04/acétone.

15 Exemple 10: l-(4-chlorophén.yl)-2-cycloprop.y1-2-méthyl-propanone-l t On procède de manière analogue a celle décrite a l'exemple 9, mais on utilise 2,4 équivalents de NaH et 3 équivalents de CH3I par équivalent de (4-<nlorophényl)-(cyclopropylméthyl)-cétone. On chromatographie le composé du titre sur gel de silice 20 avec, comme éluant, un mélange de fraction d'hexane et d'acétate d'éthyle (99:1),ng° - 1,5390.

Exemple 11: (4-chlorophényl)-(l-cyclopropy1-cyc1opropy1)-cétone

Sous atmosphère d'azote, on agite une suspension de 4 g de NaH a 80% dans 40 ml de THF anhydre. On ajoute ensuite goutte a 25 goutte sous reflux modéré et en l'espace de 40 minutes, 23,3 g de (4-chlorophényl)-(cyclopropylméthyl)-cétone dans 250 ml de THF anhydre. On ajoute ensuite lentement à 20°, 15,8 ml de phényl-vinylsulfoxyde a l'aide d'une seringue (réaction exothermique) et on agite le mélange pendant 2 heures 1/2 a une température comprise 30 entre 20 et 30°. On cyclise ensuite le produit intermédiaire résultant (sulfoxyde) en composé du titre sous agitation pendant 18 heures au refux. On refroidit le mélange réactionnel a 0-5°, on ajoute ensuite goutte à goutte 200 ml d'eau et on extrait le 22 mélange avec de l'éther diéthylique. On lave 3 fois la phase * organique avec de l'eau et 1 fois avec une solution aqueuse saturée = de NaCl, on la sèche sur MgSÛ4 et on l'évapore sous vide à 60°. On obtient le composé du titre a l'état pur par chromatographie du 5 résidu sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange 20 hexane/acétate d'éthyle (99:1); nQ = 1,5605.

On peut aussi opérer selon le procédé de l'exemple 11 en remplaçant le phénylvinylsulfoxyde par exemple par de la phényl-vinylsulfone ou par un sel de diméthylvinylsulfonium.

10 Exemple 12 • On peut également obtenir le composé du titre de l'exemple 9 a partir du cyanure de 4-chloro-benzyle par réaction avec la cyclopropyl-méthyl-cétone en présence de NaH, réduction du l-(4-chlorophényl)-l-cyano-2-cyclopropyl-propène-l résultant en 15 l-(4-chlorophényl)-l-cyano-2-cyclopropyl-propane avec Mg/CI^OH/ NH4CI, puis oxydation avec O2 dudit composé cyano sous des conditions alcalines en présence d'un catalyseur de transfert de phase. En fonction de la situation (prix, environnement etc.) on peut préférer le procédé de cet exemple.

20 Activité biologique/utilisation comme fongicide 1. Résultats des essais en serre

Les résultats suivants des essais (effectués selon la méthode décrite dans la demande de brevet britannique 2064520A) illustrent l'activité fongicide particulièrement intéressante des 25 composés de l'invention. Le composé de référence est Va-cyclo-hexyl-méthyl-a-(p-méthylphényl)-1H-1,2,4-triazole-l-éthanol (Ex. 21-22 de la demande de brevet britannique 2064520A). Les résultats sont exprimés en CE 90, c'est-à-dire la concentration permettant une protection à 90¾ contre les infections fongiques après 30 pulvérisation.

!» 23 „ . , Produit de compose de 2 3.16 3.I8 référence l'exemple _______I_____ . Mycètes/plantes cultivées

Erysiphe/concoiiiores 5 8 1 <-1 38

Erysiphe/plé 345 3 >900

Podosphaera/pomnes ^ 55 3 126

Uncinula/raisins 4 6 15 2 46

Uromyces/ haricots ^ ^ ^ ^ ^ ^ Septoria/'blé 39 32 77 36 >900 * mélangé de diastéréoisomères 2. Résultats des essais en plein champs

On a aussi mis en évidence l'activité fongicide du 15 composé de l'exemple 1 dans des essais en plein champs: 62 g de matière active par hectare ont assuré une protection de plus de 90¾ contre T oïdium et de 90% contre des infestations de rouilles dans les céréales, et 2,6 g de m.a./hl ont assuré une protection de 99% contre T oïdium dans la vigne.

20 D'autres essais ont démontré que l'activité fongicide du composé de l'exemple 1, est - équivalente ou meilleure que celle du propiconazole contre 1'oïdium dans les céréales et les concombres et contre les rouilles dans les céréales et le café, 25 - équivalente à meilleure que celle du fénarimole contre 1'oïdium dans les pommes et les raisins, et contre Venturia dans les pommes, ' - meilleure que celle du triadiméfon, notamment contre les rouilles dans le café.

Claims

24 : REVENDICATIONS 1, - Les α-[3Γγ1(3ΐ^1§ηθ),^α-^-(0Μ3)η-0(^)^2)-]-1Η-1,2,4-triazole- et IH-imidazole-1-éthanols, dans lesquels Rl représente un groupe alkyle en C1-C5 non substitué ou substitué 5 par de l'halogène, par alcoxy en C1-C5, phényl -(alcoxy en C1-C3), phénoxy, alkylthio en C1-C5, phényl-(alkylthio en CI-C3), ou phénylthio, les groupes phényle éventuels pouvant être substitués par de l'halogène, par alkyle en C1-C5, alkyle en C1-C5 substitué par de l'halogène, alcoxy en C1-C5 10 ou alcoxy en C1-C5 substitué par de l'halogène; ou bien Ri représente un groupe alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, non substitués ou substitués par de l'halogène, ou bien Ri représente un groupe cycloalkyle non substitué ou substitué par alkyle en C1-C5, > 15 ou bien Ri représente un groupe phényle portant éventuellement des substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou ont l'une des significations données pour Ri, 2o Rl et R2 pouvant être liés ensemble pour former un groupe cycloalkyle en C3-C7, m signifie 0 ou 1, n signifie 0, 1 ou 2, et R4 représente un groupe cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou 25 substitué par alkyle en C1-C5, et les éthers et esters de ces composés, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide,d'alcoo-late ou de complexe métallique.
2. Les dérivés de l'éthanol répondant à la formule I n N 30 Γ~!ΐ Rc T ?H /4λ ch2 - ?<CHRaU l. CR,R2 :^R7 (!) (CHR3)n-R4 25 ; dans laquelle R , R2> R3> R4, m et n ont les significations données à la revendication 1, R5 et Rß représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, 5 l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en (4-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5 ou alcoxy en C1-C5 non substitués ou halogènes, un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, ou un groupe N02> R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un halogène, 10 Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en et Y représente CH ou N, et les éthers et esters de ces composés, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide,d'un alcoolate ou d'un complexe métallique. 15 3.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, caracté risé en ce que signifie un groupe cyclopropyle.
4. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que m signifie 0 et n signifie 0 ou 1.
5. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en 20 ce que Y signifie N.
6. Le 2-(4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-1-(lH-1,2,4-tri azole-1-yl)-butane-2-ol.
7. Le 2-(4-chlorophënyl)-3-cyclopropyl-3-méthyl-l-(1H-1,2, 4^-triazole-l-yl)-butane-2-ol. 25 8.- Un procédé de préparation d'un composé selon Tune quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II ü—If ‘ Y. jl
30 XN (II) M 26 dans laquelle M signifie H, un métal ou un groupe trialkylsilyle et Y a la signification donnée à la revendication 2, avec un
2-Caryl(alkylène)m-]-2-[R4-(CHR3)n-C(R1)(R2)-]-oxiranne dans lequel
5. R^, R3> R4» m et n ont les significations données à la revendication 1, ou avec un dérivé fonctionnel réactif d'un tel oxiranne, et, si nécessaire, on êthërifie ou estérifie le composé éthano-lique ainsi obtenu, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous * 10 forme d'un sel d'addition d'acide,d'un alcoolate ou d'un complexe métallique. Λ
9. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable en agriculture, pour l'utilisation comme - 15 fongicide pour combattre les champignons phytopathogènes.
10. Une composition fongicide pour le traitement des plantes, caractérisée en ce qu'elle contient, comme matière active,un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 7 , sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique 20 acceptable en agriculture, en association avec un diluant acceptable en agriculture.
11. Un procédé pour combattre les champignons phytopathogènes, caractérisé en ce qu'on applique sur le lieu de culture une quantité efficace d'un composé fongicide selon l'une 25 quelconque des revendications 1 a 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable en agriculture.
12. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, 30 pour l'utilisation comme médicament.
13. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable du point de vue 35 pharmaceutique ou vétérinaire. 27 = 14. Une composition pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable du point de vue 5 pharmaceutique ou vétérinaire, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. * * Λ