NL8400529A

NL8400529A - Nieuwe azoolverbindingen.

Info

Publication number: NL8400529A
Application number: NL8400529A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-02-20
Publication date: 1984-10-01
Also published as: ES530203A0; IE57003B1; JPH06756B2; EG16963A; FI81784C; ZA841606B; IE840508L; DK149684D0; GR82344B; GB2136423B; GB8405226D0; US4664696A; PT78192A; BR8400958A; AU571490B2; MY8700767A; KE3832A; AU2525384A; DZ613A1; IT1199079B

Description

i * - 1 -

A

Nieuwe azoolverbindingen.

De uitvinding heeft betrekking· op o(,o(~ 5 digesubstitueerde-IH-azool-1-ethanolen, meer in het bijzonder op o^-aryl- of aralkyl- D<-(cycloalkyl-alkyl)-1H-azool-1-ethane len.

De Britse octrooiaanvrage 2.064.520A beschrijft 0ir-fenyl-0<'“(C2_g cycloalkyl-C^^ alkyl)-lH-t ,2,4-10 triazoo1-1-ethanolen met fungicide werking. Volgens deze aanvrage is cycloalkyl-alkyl bij voorkeur cycloalkyl- methyl, waarbij met name voorbeelden worden gegeven met θ(~ cyclohexylmethyl en o^-cyclopentylmethyl.

Er werd nu gevonden, dat o^-aryl- of aral-15 kyl- (cycloalkyl-alkyl)-1H-azool-1-ethanolen, waarin de alkylrest, die de cycloalkylgroep aan de ethanolgroep verbindt^ aan het koolstofatoom naast de C(Oïï)groep gesubstitueerd of vertakt is, verrassend gunstige fungicide en farmakologische eigenschappen hebben, vooral wanneer zijn cycloalkyl cyclo-20 propyl is.

De uitvinding geeft nieuwe 0(-/ aryl(alky-leen)m J- b(-f_ CR^R^- (CHR^) n~R^_/-1H-1,2,4-triazool- en -1H-imidazoo1-1-ethanolen, waarin alkyl, die al of niet met halogeen, 25 S-5 alk°xy, fenyl-C^_2 a^0XV» fenoxy, alkylthio, fenyl-C^^ alkylthio of fenylthio gesubstitueerd is, waarbij eventuele fenylgroepen met C^_- alkyl, halogeen, halogeen-C^alkyl, 30 alkoxy of halogeen-C^ alkoxy gesubsti tueerd kunnen zijn, voorstelt, of alkenyl of (^2-5 alkinyl, die al of niet met halogeen gesubstitueerd is, voorstelt, of 35 cycloalkyl, die al of niet met alkyl 8400529 < ί - 2 - gesubstitueerd is, voorstelt, of fenyl, die al of niet met halogeen en/of alkyl gesubstitueerd is, en , onafhankelijk van elkaar, H of 5 · een der betekenissen van R^ voorstellen, waarbij R^ en R^ samen een C^y cyclo-alkylgroep kunnen vormen, m 0 of 1 is, n 0, 1 of 2 is, en 10 R^ cycloalkyl, die al of niet met alkyl gesubstitueerd is, voorstelt, en ethers en esters van deze ethanolen (hierna verbindingen van de uitvinding) en heeft ook betrekking op hun gebruik.

15 Het arylgedeelte in de tf-/ aryl (alkyleen)^ 7 rest van de verbindingen van de uitvinding kan goed een aromatische koolwaterstof zijn (bijvoorbeeld naftyl, bij voorkeur fenyl), die al of niet gesubstitueerd is, of een heteroaroma-tische ring, die gebonden is via een van zijn ringkoolstof-20 atomen (bijvoorbeeld een 5- of 6-ledige ring met 1 of 2 hetero-atomen in de vorm van 0, N of S, bij voorkeur furyl, thienyl of pyridyl), die al of niet gesubstitueerd is.

Voorbeelden van geschikte 0(-/ aryl(alky-leen)m_y~groepen, zijn fenyl, benzyl en OC-C.^ alkylbenzyl, 25 die ongesubstitueerd zijn of aan de fenylrest mono- of veelvoudig gesubstitueerd zijn met NO^ en/of met alky\L> ^ alkenyl, ^2-5 alkinyl of ^1-5 al^oxy> die ongesubstitueerd of gehalogeneerd zl^nhn/of met fenyl of fenoxy, die al of • · niet gesubstitueerd21''11* Andere voorbeelden van geschikte $ζ-30 arylgroepen zijn de heteroaromatische 3-pyridylgroep en 2-thienyl en 2-furyl, die ongesubstitueerd zijn of monogesub-stitueerd zijn met halogeen of lagere alkyl (bijvoorbeeld 5-Cl-2-thienyl en 5-t-butyl-2-furyl).

De o(-l_ aryl(alkyleen)m_/-groep is bij 35 voorkeur fenyl, benzyl en alkylben^yl, die aan de 84 0.0 5 2 9 « * - 3 - fenylrest gesubstitueerd is met Rg, Rg en. R^, waarbij

Rg en Rg, onafhankelijk van elkaar, H, halogeen of alkyl, alkenyl, alkinyl of alkoxy, die onge- 5 substitueerd of gehalogeneerd zijn, fenyl of fenoxy, al of niet gesubstitueerd, of N(>2 voorstellen en R^ H, alkyl of halogeen is.

Elke alkylrest (substituent of deel 10 daarvan) van de verbindingen van de uitvinding bevat bij voor keur 1 tot 4, liever 1 of 2 en liefst 1 koolstofatoom.

Een cycloalkylgroep in de verbindingen van de uitvinding is bij voorkeur 3- tot 5-ledig, in het bijzonder 3-ledig.

15 Een halogeen in de verbindingen van de uitvinding is F, Cl, Br of I.

Voorkeursvoorbeelden van ^-5 alkenyl- en C2-5 nylgroepen voor R^ zijn CH^-CÏÏ^CH^ en CHj-CSCH en geschikte voorbeelden van halogeenderivaten daarvan zijn in het bijzon-20 der monöhalogeengroepen, zoals CR^-C^Cl en CH^-C^CBr.

alkenyl- en ^2-5 alkinylgroepen, die voor Rg en Rg de voorkeur verdienen, zijn CH=CH2 en C=CH en geschikte voorbeelden van halogeenderivaten daarvan zijn met name monohalogeenderivaten daarvan, zoals CC1=CR^.

25 Voorbeelden van gunstige fenylsubstituenten

Rg en Rg zijn CHg, Cl, Br, I, CH^O, CgHg, CF^O en voora·^ CHg, Cgïïg en in het bijzonder Cl. In het algemeen bevinden de fenylsubstituenten zich bij voorkeur in 2,4-positie (bijvoorbeeld 2,4-di-Cl), liefst in 4-positie (monosubstitutie).

30 R^ is bij voorkeur H.

n is bij voorkeur 0 of 1.

Wanneer de hydroxylgroep van de verbindingen van de uitvinding veretherd is, zijn dergelijke ethers bijvoorbeeld C^__g alkyl-, C^_g alkenyl-, ^3-5 alkinyl- of 35 aralkylethers, zoals methyl-, allyl-, propargyl- of benzyl- 8400523 t ► - 4 - ethers en wanneer een dergelijke hydroxylgroep veresterd is, zijn de esters bijvoorbeeld esters van alifatische carbon-zuren, zoals het acetaat.

De verbindingen van de uitvinding bevatten 5 een of meer chiraalcentra. Dergelijke verbindingen worden in het algemeen verkregen in de vorm van racemische, diastereo-mere en/of cis/transmengsels. Dergelijke mengsels kunnen echter, desgewenst, hetzij volledig, hetzij gedeeltelijk worden gescheiden in de individuele verbindingen of gewenste isomeer-10 mengsels, volgens in de techniek bekende methoden.

Een voorkeursgroep verbindingen van de uitvinding heeft de formule 1, waarin R.j, ^4» ®-5> ^6» ^7> m en n boven genoemde betekenis hebben, 15 Rg H of a-lkyl is en Y CH of N is en ethers en esters daarvan.

De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen in vrije basevorm, in zoutvorm, als zuuradditiezout 20 met een organisch of anorganisch zout, zoals hydrochloride, of als alkoholaat, bijvoorbeeld als Na-ethanolaat en in metaal-complexvorm, bijvoorbeeld met een metaal uit de groepen Ib,

Ha, lib, VIb, Vllb en VIII van het Periodiek Systeem, zoals koper en zink en met anionen, zoals chloride, sulfaat en ni-25 traat.

De verbindingen van de uitvinding worden bereid door reaktie van een verbinding met de formule 2, waarin M R, een metaal of een trialkylsilylgroep 30 is en Y bovengenoemde betekenis heeft, met een 2-/ aryl(alkyleen) 7-2-/ CR,R-(CHR0) R, 7oxiran-verbinding, waarin R^, R^, R^, R^, m en n bovengenoemde betekenis hebben, of met een reaktief funktioneel derivaat daarvan, 35 desgewenst gevolgd door verethering of verestering van de aldus 8400529 • * - 5 - verkregen ethanoIverbinding.

Dienovereenkomstig worden de verbindingen met de formule 1 verkregen door reaktie van een verbinding • met de formule 2 met een verbinding met de formule 3, waarin 5 , R^, R^j R^, R^, Ry, ^8’ m en n bovengenoemde beteke nis hebben of een funktioneel derivaat daarvan, desgewenst gevolgd door verethering of verestering van de aldus verkregen ethanoIverbinding.

De werkwijze van de uitvinding kan worden 10 uitgevoerd onder analoge omstandigheden als bekend zijn voor de bereiding van azool-1-ethanolen door reaktie van een azool met een oxiran.

Wanneer M in de formule 2 H is, kan de reaktie met de oxiranverbinding goed worden uitgevoerd in 15 aanwezigheid van een base.

Als ït in de formule 2 een metaal is, is dit bij voorkeur een alkalimetaal, bijvoorbeeld Ka.

Als M in de formule 2 trialkylsilyl is, bijvoorbeeld trimethylsilyl, kan men de reaktie handzaam uit-20 voeren in aanwezigheid van een base, zoals NaH.

De werkwijze van de uitvinding wordt handzaam uitgevoerd in een oplosmiddel, dat onder de reaktieomstan-digheden inert is, bijvoorbeeld in dimethylformamide. Een geschikte reaktie temperatuur ligt tussen kamertemperatuur en 25 terugvloeitemperatuur van het reaktiemengsel en als M in de formule 2 trialkylsilyl is, ligt de temperatuur handzaam hoger dan kamertemperatuur, bijvoorbeeld tussen 70 en 90°C.

De in verband met de bovengenoemde 2-/ aryl-(alkyleen) /-2-/ CR.R0-(CHR0) R, /-oxiranen, zoals de ver30 bindingen met de formule 3, gébruikte uitdrukking "reaktief funktioneel derivaat" heeft betrekking op elk oxiranderivaat, dat door reaktie met een azool met de formule 2, leidt tot een ethanoIverbinding van de uitvinding. Een aantal voorbeelden van dergelijke reaktieve derivaten is bekend en een ge-35 schikt voorbeeld daarvan zijn de overeenkomstige halogeen- 8400329 - 6 - \ ί hydrinen (waarin het halogeen bijvoorbeeld Cl of Br is).

De omstandigheden, waaronder men de verbindingen met de formule 2 kan laten reageren met de reaktie-ve funktionele derivaten van de boven gedefinieerde 2-/ aryl-5 (alkyleen)m_/-2-/ CR^R2~(CHR^)nR^_7-oxiranen zijn ook op zichzelf bekend. De reaktie van een verbinding met de formule 2 met een halogeenhydrinederivaat van een verbinding met de formule 3 kan worden uitgevoerd onder de omstandigheden, die voor de reaktie met de oxiranverbindingen beschreven zijn, 10 maar handzaam in aanwezigheid van een extra equivalent van een base.

Ester- en etherderivaten van de ethanol-verbindingen van de uitvinding kunnen,, uitgaande van de overeenkomstige ethanolen volgens de bekende veresterings- of 15 veretheringswijzen worden verkregen.

De verbindingen van de uitvinding worden verkregen in vrije basevorm of in zout (zuuradditiezout of alkoholaat)- of metaalcomplexvorm. De zouten of metaalcom-plexen kunnen op gebruikelijke wijze uit de overeenkomstige 20 vrije vorm en vice versa worden verkregen.

De verbindingen van de uitvinding kunnen uit het reaktiemengsel gewonnen en gezuiverd worden op op zichzelf bekende wijzen.

Voor zover de bereiding van dë uitgangs-25 stoffen niet wordt beschreven zijn deze bekend of kunnen de uitgangsstoffen volgens, respektievelijk in analogie met, hier beschreven werkwijzen of bekende werkwijzen worden verkregen.

De verbindingen van. de uitvinding hebben 30 belangwekkende biologische, in het bijzonder antimycotische eigenschappen en zijn dan ook geïndiceerd als geschikt voor gebruik als geneesmiddel bij de behandeling van fungus ziekten bij mensen en andere dieren. De antimycotische werking kan het beste worden vastgesteld door proeven in vitro, bijvoor-35 beeld bij de reeks-verdunningsproef in vitro op verschillende 8490529 - 7 - families ea species van mycetes, zoals gisten, schimmels en dermatofyten bij concentraties van ongeveer 0,05 tot ongeveer 50 ^ug/ml en ook bij proeven in vivo, bijvoorbeeld door systemische toediening per os van doseringen van circa 3 tot 5 100 mg/kg lichaamsgewicht aan muizen, die intravaginaal ge- infekteerd zijn met Candida albicans.

Voor bovengenoemd gebruik varieert de toegediende dosis natuurlijk, afhankelijk van de gebruikte verbinding, wijze van toediening en gewenste behandeling. In 10 het algemeen worden echter bevredigende resultaten bereikt bij toediening in een dagelijkse dosis van 1 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht van het dier, die handzaam gegeven wordt in deeldoses van 2 tot 4 maal daags, of in een vorm met vertraagde afgifte. Voor grotere zoogdieren met een lichaams-15 gewicht van ongeveer 70 kg bedraagt de overeenkomstige dage lijkse dosis bijvoorbeeld 70 tot 2000mg en doseervormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten dan 17,5 tot 1000 mg aktief bestanddeel.

De verbindingen van de uitvinding kunnen 20 bereid en gebruikt worden in de vrije basevorm of in de vorm van farmaceutisch (respektievelijk veterinair) aanvaardbare zouten (zuuradditiezouten of alkoholaten) of metaalcomplexen. In het algemeen vertonen de zoutvormen dezelfde orde van werking als de vrije basevormen. Zuren, die bij de bereiding 25 van zuuradditiezoutvormen kunnen worden gebruikt zijn bij voorbeeld zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fumaarzuur en naftaline-1,5-disulfonzuur.

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden vermengd met gebruikelijke farmaceutische (respektie-30 velijk veterinair) aanvaardbare inerte dragers en eventueel andere excipient en. Zij kunnen worden toegediend in intern toedienbare doseereenheidsvormen als tabletten of capsules, of eventueel plaatselijk worden toegediend in gebruikelijke vormen als zalven of cremes, of parenteraal worden toegediend. 35 De concentratie van de aktieve stof varieert natuurlijk afban- 8400529 - 8 - kelijk van de gebruikte verbinding, de gewenste behandeling en de aard van de vorm, enzovoort. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen, bijvoorbeeld bij plaatselijke toedieningsvormen, bij concentraties van 0,05 tot 5 5, in het bijzonder 0,1 tot 1 gew%.

De verbindingen van de uitvinding kunnen op analoge wijze worden gebruikt als bekend is voor standaardverbindingen, zoals ketoconazol. In het bijzonder de verbindingen met de formule 1 met een of meer van de volgende as-10 pekten-vertonen een waardevolle farmakologische werking.

- Y is N

- m is 0 - n is 0

15 - R, is GIL

1 3 - R2 is H of CH3 - is cyclopropyl - R^ op de 4-plaats - R, is H of 2-C1 6 20

Een geschikte dagelijkse dosis voor een gegeven verbinding van de uitvinding hangt af van verschillende faktoren, bijvoorbeeld zijn relatieve werking. Dit is bijvoorbeeld vastgesteld voor 2-(4-ehloorfenyl)-3-cyclopropyl-25 3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol aan het model van de vaginaalcandidase van de muis en. resulteert in een herstel na orale toediening van 4 maal 50 mg en zelfs van 4 maal 5 mg/kg lichaamsgewicht. De verbindingen van. de uitvinding kunnen dan ook worden gebruikt in doses, die analoog aan 30 als algemeen voor ketoconazol worden gebruikt.

De verbindingen van de uitvinding zijn in vrije vorm of in de vorm van een landbouwkundig aanvaardbaar zout (zuuradditiezout of alkoholaat) of metaalcomplex ook geschikt als fungiciden ter bestrijding van fytopathogene 35 fungi. Hun gunstige fungicide werking is vastgesteld door 8400529 ? s - 9 - proeven invlvo met proef concentraties van 0,0008 tot 0,05% tegen Uromyces appendiculatus (boonroest) op stokbonen, tegen andere roestfungi (zoals Hemileia, Puccinia) op koffie, tarwe, geranium, leeuwebek, tegen Erysiphe cichoracearuffl op komkom-5 mer en tegen andere poedermeeldauwfungi (E. graminis f.sp.

tritici, E. Graminis f.sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula neeator) op tarwe, gerst, appel en wijndruif. Verdere belangwekkende werkingen zijn onder andere waargenomen in vitro tegen ïïstilago maydis met proef concentraties van 10 10 tot 160 dpm (berekend per volumesub straat). Aangezien deze proevenook wijzen op een goede planttolerantie en een goede systemische werking, zijn de verbindingen van de uitvinding geïndiceerd voor de behandeling van planten, zaden en aarde ter bestrijding van fytopathogene fungi, bijvoorbeeld Basi-15 diomycetes, Ascomycetes en Deuteromycetes, in het bijzonder

Basidiomycetes van de orde Uredinales (roesten), zoals Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp en Ascomycetes van de orde Erysiphales (poedermeeldauw), zoals Erysiphe spp, Podosphaera spp, en Uncinula spp en van de orde Pleosporales, 20 zoals Venturia spp, alsmede van Phoma, Ehizoctonia, Helmintho-sporium, Pyricularia, Pellicularia (=Cortieium), Thielaviopsis en Sterum spp. Verschillende verbindingen van de uitvinding, bijvoorbeeld de verbinding van onder staand voorbeeld 1, hebben ook een goede botryticide werking.

25 De toegepaste hoeveelheid verbinding van de uitvinding hangt af van verschillende faktoren, zoals de gebruikte verbinding, het te behandelen voorwerp (plant, aarde, zaad), het type behandeling (bijvoorbeeld drenking, besprenkeling, besproeiing, bestuiving, overgieting), het doel 30 van de behandeling (profylaktisch of therapeutisch), het te behandelen type fungi en de toepassingstijd.

In het algemeen bereikt men bevredigende resultaten wanneer de verbindingen van de uitvinding worden toegepast in een hoeveelheid van 0,005 tot 2,0, bij voorkeur 35 0,01 tot 1 kg/ha bij behandeling van een plant of aarde, bij- .

8400529 -10- voorbeeld 0,04 tot 0,125 kg aktief bestanddeel (a.b.) per ha bij cultuurplanten als granen, of concentraties van 1 tot 5 g a.b. per hl bij cultures als fruit, wijngaarden en groenten (bij een toepassingsvolume van 300 tot 1000 1/ha, afhankelijk 5 van de afmeting of het bladvolume van de oogst, wat equivalent is met een toepassingshoeveelheid van ongeveer 10-50 g/ha.

De behandeling kan desgewenst met tussenpozen van 8 tot 30 dagen worden herhaald.

Als de verbindingen van de uitvinding voor 10 de behandeling van zaad worden gebruikt, worden er in het algemeen bevredigende resultaten verkregen als de verbindingen worden gebruikt in een hoeveelheid van 0,05 tot 0,5, bij voorkeur van 0,1 tot 0,3 g/kg zaad.

De hier gebruikte uitdrukking aarde heeft 15 betrekking op elk gebruikelijk groeimedium ongeacht of het natuurlijk of kunstmatig is.

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gebruikt voor een groot aantal cultuurplanten, zoals sojabonen, koffie, sierplanten (onder andere geranium, rozen), 20 groenten (bijvoorbeeld erwten, komkommer, selderie, tomaten en boneplanten), suikerbieten, suikerriet, katoen, glas, mais, wijngaarden, granaatappelen en steenvruchten (bijvoorbeeld appelen, peren, pruimen) en zijn bijzonder geschikt voor gebruik bij granen (bijvoorbeeld tarwe, haver, gerst, rijst), 25 in het bijzonder tarwe en appelen.

Verbindingen van de uitvinding, die bijzonder geschikt zijn voor landbouwkundig gebruik.zijn verbindingen met de formule 1 met een of meer van de volgende aspekten: 30

- Y N

- m is 0

- Rg is R

- n is 0 35 - r is CH3 8400529 - 11 - - is H of CHg - R^ is cyclopropyl - R,. op de 4-plaats - R, is I of 2-Cl 6 5

De uitvinding voorziet ook in fungicide preparaten, die als fungicide een verbinding van de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van een landbouwkundig aanvaardbaar zout of metaalcomplex bevatten, eventueel in combinatie 10 met een landbouwkundig aanvaardbaar verdunningsmiddel. Zij worden op de gebruikelijke wijze gebruikt, bijvoorbeeld door vermenging van een verbinding van de uitvinding met een verdunningsmiddel en eventueel extra bestanddelen, zoals oppervlakteaktieve stoffen.

15 De hier gebruikte uitdrukking verdunnings- middelen heeft betrekking op vloeibare of vaste, landbouwkundig aanvaardbare stoffen, die aan de aktieye stof kunnen worden toegevoegd teneinde haar in een gemakkelijker of beter toepasbare vorm te brengen, respektievelijk teneinde de ak-20 tieve stof te verdunnen tot een gebruikelijke of gewenste werkingssterkte. Voorbeelden van dergelijke verdunningsmidde-len zijn talk, kaolien, diatomeenaarde, xyleen of water.

Speciale preparaten, die in sproeivorm worden gebruikt, zoals in water dispergeerbare concentraten 25 of bevochtigbare poeders, kunnen oppervlakteaktieve stoffen bevatten, zoals bevochtigings- en dispergeermiddelen, bijvoorbeeld het condensatieprodukt van formaldehyde met naftaleen-sulfonaat, een alkylarylsulfonaat, een ligninesulfonaat, een vetalkylsulfaat, een geethoxyleerde alkylfenol en een geethoxy-30 leerde vetalkohol.

In het algemeen bevatten de preparaten 0,01 tot 90 gew% aktieve stof, 0 tot 20% voor een fungicide aanvaardbare oppervlakteaktieve stof en 10 tot 99,99% verdunningsmiddel (en). Geconcentreerde preparaatvormen, bijvoorbeeld 35 emulgeerbare concentraten, bevatten in het algemeen 2 tot 90, 8400529 - 12 - bij voorkeur 5 tot 70 gew% aktieve stof. Toepassingsvormen van een preparaat bevatten in het algemeen 0,0005 tot 10 gew% verbinding van de uitvinding als aktief bestanddeel. Suspensies ter versproeiing bevatten bijvoorbeeld 0,0005 tot 0,05, bij 5 voorkeur 0,001 tot 0,02 gew%, bijvoorbeeld 0,001, 0,002 of 0,005 gew% aktieve stof.

Behalve de gebruikelijke verdunningsmidde-len en oppervlakteaktieve stoffen kunnen de preparaten van de uitvinding verdere toevoegsels met speciale doeleinden 10 bevatten, bijvoorbeeld stabilisatoren, deactivatoren (voor vaste preparaten of dragers met een aktief oppervlak), middelen ter verbetering van de aanhechting aan planten, corrosie-inhibitors, aütischuimmiddelen en kleurstoffen. Bovendien kunnen er andere fungiciden met soortgelijke of complemen-15 taire fungicide werking, bijvoorbeeld zwavel, chloorthalonil, dithiocarbamaten, zoals mancozeb, maneb, zineb, propineb, trichloormethaan-sulfenylftalimiden. en analogen, zoals captan, captafol en folpet, benzimidazolen, zoals benomyl, of andere gunstig werkende stoffen, zoals insekticiden in de preparaten 20 aanwezig zijn.

Voorbeelden van de bereiding van preparaten met fungicide werking op planten zijn de volgende (delen zijn gewichtsdelen): 25 a) Bevochtigbaar poederpreparaat.

Men vermengt en vermaalt 10 delen verbinding van de uitvinding met 4 delen synthetisch fijn silica, 3 delen natriumlaurylsulfaat, 7 delen natriumligninesulfonaat, 30 66 delen fijnverdeeld kaolien en 1.0 delen diatomeenaarde tot dat de gemiddelde deeltjesgrootte 5 mikron bedraagt. Men verdunt het resulterende bevochtigbare poeder voor gebruik met water ter verkrijging van een sproeivloeistof, die men kan toepassen als sproeiing op bladeren of voor het drenken van 35 wortels.

1400529 - 13 - b) Korrels

Op 94 j5 gewichtsdelen· kwarts zand in een tuimelmenger sproeit men 0,5 gewichtsdelen bindmiddel (niet-5 ionogene oppervlakteaktieve stof) en vermengt het geheel grondig. Daarna voegt men 5 gewichtsdelen van de uitvinding toe en zet het grondige mengen voort totdat men een korrelvormig preparaat heeft verkregen met een deeltjesgrootte van 0,3 tot 0,7 mm. De korrels kunnen worden toegepast door ze 10 in de grond in de nabijheid van de te behandelen planten op te nemen.

c) Emulsieconcentraat 15 Men vermengt 10 gewichtsdelen verbinding van de uitvinding met 10 gewichtsdelen emulgator en 80 gewichtsdelen isopropanol. Men verdunt het concentraat met water tot de gewenste concentratie.

20 d) Overgietsel voor zaad

Men vermengt 45 delen verbinding van de uitvinding met 1,5 delen diamylfenoldecaglykoletherethyleen-oxydeadduct, 2 delen spinolie, 51 delen fijne talk en 0,5 25 delen van de kleurstof Rhodamine B. Men maalt het mengsel in een contraplexmolen bij 10.000 omwentelingen per minuut totdat een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 20 mikron is verkregen. Het resulterende droge poeder heeft een goede aanhechting en kan worden aangebracht op zaden, bijvoorbeeld 30 door 2 tot 5 vermenging in een traag draaiend vat.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding nader toe. Alle temperaturen zijn in °C.

Rf waarden zijn op silicagel.

35 8400529 - 14 -

Eindprodukten.»

Voorbeeld I: 2-(chloorfenyl)-3-cyclopropyl-1)1H(1,2,4-triazol-1-yl)butan-5 2-ol_

Trap 1.

Men voegt 7,6 g 1-(4-chloorfenyl)-2-cyclo-10 propylpropanon-1, opgelost in 120 ml droge tolueen, bij kamer temperatuur toe aan 28,6 g dodecyldimethy1sulfoniummethy1-sulfaat en roert de suspensie 15 minuten. Daarna voegt men 6,3 g poedervormig KOH toe en roert bet reaktiemengsel 18 uur bij 35°. Men koelt het reaktiemengsel af, giet het uit op ijs 15 en extraheert het na toevoeging van wat dimethylformamide, · met diethylether. De organische extrakten worden 3 maal met water en daarna met verzadigde NaCl-oplossing in water gewassen, op MgSO^ gedroogd en in vakuum ingedampt. Het aldus verkregen olieachtïge residu bevat 2-(4-chloorfenyl)-2-(1-cyclo-20 propylethyl)oxiran (naast dodecylmethylsulfide en dodeceen-1).

Trap 2.

Men voegt het ruwe oxiranreaktieprodukt 25 van trap 1 druppelsgewijze toe aan een mengsel van. 4,2 g 1,2,4- triazool en 15,4 g ^ dimethylformamide (DMF) van 90° en roert het mengsel 2 uur bij 90°. Na afkoeling wordt het reaktiemengsel uitgegoten op ijs en met diethylether geëxtraheerd, de organische extrakten worden met water en met 30 verzadigde Na.Cl-oplossing in water gewassen, op MgSO^ gedroogd en in vakuum van oplosmiddel bevrijd, Chromatografie van het residu over silicagel met hexaan/ethylacetaat levert een olieachtige, kleurloze siroop (diastereomeer mengsel) op, dat langzaam uitkristalliseert. Herkristallisatie van het kristalli-35 saat uit hexaan/levert de in de titel genoemde verbin- 8 4 0 0 5 2 9 - 15 - ding op in de vorm van een diastereomeer mengsel als kleurloze kristallen met smeltpunt 100-101°.

Rf-waarden in het dunnelaagchromatogram (op een silicagelplaat onder gebruikmaking van ethylacetaat 5 als mibiele fase) zijn: diastereomeer A: Rf-waarde 0,30 diastereomeer B: Rf-waarde 0,38.

Door herhaalde chromatografie over silica-gel met diethylether/acetaat (99:1) en diethylether/ethyΙ-ΙΟ acetaat 99:1 tot 90:10, gevolgd door kristallisatie uit hexaan/ CI^C^, wordt het diastereomere mengsel gescheiden in de zuivere diastereomeren:

Voorbeeld IA: diastereomeer A: smpt 109-110° Voorbeeld IB: diastereomeer B: smpt 125-127°. 15

Voorbeeld IC

een

Men concentreert mengsel van 2,0 g p-tolueensulfonz.uur monohydraat in 50 ml tolueen tot een volu-20 me van 5 ml. Daarbij voegt men druppelsgewijze onder roeren en bij kamertemperatuur een oplossing van 2,9 g 2-(4-chloor-fenyl)-3-cyclopropy 1-1-(1 H-l, 2, 4-triazol-t-yl)-butan-2-ol (diastereomeer mengsel) in 35 ml absolute tolueen. Men laat het reaktiemengsel staan tot het uitkristalliseert. Na toe-25 voeging van 20 ml diethylether aan het in de tolueen gevormde kristallisaat, wordt het mengsel 30 minuten geroerd, afgefiltreerd, met diethylether gewassen en bij 60° onder hoog va-kuum gedroogd, smpt 170-171°.

In analogie met de werkwijze van voorbeeld 30 IC verkrijgt men de volgende zouten van het diastereomere mengsel van de in de titel van voorbeeld I genoemde verbinding: Voorbeeld ID: waterstofoxalaat, smpt 180-182° IE: hydrochloride, smpt 190-200°.

35 8400529

Voorbeeld II: 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclo- propyl-3-methyl-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol_ φ w - 16 - 5 Men laat 1-(4-chloorfenyl)-2-cyclopropyl- 2-methylpropan-1-on in analogie met de werkwijze van voorbeeld I (trappen 1 en 2) reageren. De zuivering van de verbinding geschiedt door herkristallisatie uit hexaan onder verkrijging van kleurloze kristallen met smpt 88-90° (= racemaat van de 10 in de titel genoemde verbinding).

Voorbeeld III·:

In analogie met de werkwijze van voorbeeld 15 I (trap 2), verkrijgt men de volgende verbindingen met de formule 1 (onderstaande tabellen A. en B) door reaktie van een azool met het gewenste oxiran.

20 f400529 - 17 - TABEL A (m=o)

Vbld K^j_R2 (CHR3)n R4 R5>VR7 Y Smpt

III.1 CH2-C5CH H - cyclo- 4-CI N

propyl

2 „ CH3 - N

3 „ cyclo- π Μ 51 propyl 4 cyclo— H — !i ii ^ 84—86 propyl 5 „ Η I, CH 171,5- 173,5° 6 II CHg — II II ^

7 II II ~ II II CH

8 C2H5 H - N

9 CH3 Η II 4-CÏÏ3S N

10 CH3 H - „ ii CH

11 CH3 H - „ 4-GH3 N

12 CH3 CH3 - ,1 „ K

13 CH3 CH3 - „ ii CH

14 CH3 CH3 - ,1 4-CH30 H

15 CH3 CH3 ,1 I, CH

16 CH3 Η - I, 2,4-diCl N 113- 117°

17 CH3 H -„ t, CH

18 CH3 CH3 - „ 2,4-diCl H 141- 142°

19 CH3 H - „ 2-CH3-4-CH3S H

20 ch3 H -„ 4-ch2=ch N

21 CH3 CH3 - „ I. CH

22 CH3 CH3 - „ ,r N

23 CH3 H - „ 4-HC=C H

24 CH3 CH3 - „ ,t N

25 CH3 CH3 ii .1 CH

8400579 - 18 -

26 CH3 Η - „ 4-CH2=CCl N

27 CH3 CH3 - „ · „ N

28 CH3 CH3 - „ „ CH

29 2-CH3~cyclo- H · - 2-CH3-cyclo- 4-C1 N

propyl propyl

30 „ CH3 " „ N

31 „ H „ „ CH

(1)

32 CH -C-C-Br C„Hcv } - C„Hc „ N

33 „ CH3 - „ N

34 CH2-C=C-J CH3 - „ N

35 CH2-S-CH3 CH3 - „ N

36 „ CH3 CH2 „ 2,6-diCl N

37 „ CH3 CH2 „ 2,6-diCH3 N

38 „ C3H5 CH2 „ 2,6-diCH3 N

39 „ CH3 CH2 „ 4-Cl-2,6-diCH3 N

40 CH2-0-CH3 CH3 - „ 2,4-diCl N

41 CH H - C,H 4-C1 N

J y (3)

42 CH. H - C.H . 4-Cl N

ó O 11

43 CH. CH. CH. C.H- 4-C1 N

3 3 2 3 5 44 CH3 H - C3H5 4-C1 CH 95- 96° (4) 45 CH3 H - C3H5 4-C1 CH 147- 148° (5) (1) C3R3 = cyclopropyl; (2) C^H^ = cyclopentyl; (3) C^H^ = cyclo-hexyl; (4) diastereomeer mengsel; (5) diastereomeer A.

TABEL B (n=o; R^=cyclopropyl; m=1)

Vbld R. R. (CHR ) R^R,^ T

_1_2_8 m_5 6 7_

III. 46 CH3 H CH2 4-C1 N

47 CH3 CH3 CH2 4-C1 N

48 C3H5 H CH2 4-C1 N

49 CH3 H CH(i-C3H7) 4-C1 N

Voorbeeld IV: 2-(4-Chloorféayl)-2-(1-cyclo propyl-cyclopropyl) -1 - (1H- 1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ol .- 19 - 5 Trap 1

Men roert een suspensie van 5,1 g 80% Haïï in 50 ml absolute tetrahydrofuran (THE) onder een stikstof-deken. Daarbij voegt men druppelsgewijze bij kamertemperatuur 10 13,3 g dimethylsulfoxyde (DMSO) en daarna in 20 minuten 13,5 g 4-chloorfenyl-(1-cyclopropyl-cyclopropyl)keton in 50 ml absolute THF. Bij de resulterende groene suspensie voegt men, portiesgewijze, 15,0 g trimethylsulfoniumjodide. Men roert de suspensie 16 uur bij kamertemperatuur en 3 uur bij 50° en 15 koelt haar daarna tot 0-5° af. Daarna voegt men druppelsgewijze water toe en extraheert het reaktiemengsel - na voltooiing van de exotherme reaktie - met diethylether.

De organische fase wordt 3 maal met water en een 1 maal met verzadigde NaCl-op los sing in water gewassen, 20 op MgSO^ gedroogd en in vakuum bij 60° ingedampt. Het residu bestaat hoofdzakelijk uit 2-(4-chloorfenyl)-2-(l-cyclopropyl-cyclopropyl)-oxiran.

Trap 2 25

Men laat het ruwe oxiran (van trap 1) in analogie met de werkwijze van voorbeeld I, trap 2, met 1,2,4-triazool reageren, waardoor men na chromatografie over silica-gel en herkristallisatie uit hexaan/CH^C^, de zuivere in de 30 titel genoemde verbinding verkrijgt met smpt 110-112° (racemaat- vorm).

35 8400529

Voorbeeld V: 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclo- propyl-2-methoxy-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)butaan * * - 20 - 5 Bij een suspensie van 0,8 g 80% NaH in 25 ml DMF voegt men druppelsgewijze bij kamertemperatuur een oplossing van 7,64 g 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclopropyl-3-methyl-1 — (1H— 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol in 50 ml DMF. Men roert de reaktie 30 minuten bij 40°. Daarna voegt men druppelsgewij-10 ze bij 50°, 3,76 g CH^I toe. Het mengsel wordt 18 uur bij 20° geroerd, daarna op 1 1 water uitgegoten en met CÏÏ2CI2 geëxtraheerd. De organische fasen worden met water gewassen, op MgSO^ gedroogd en door continue kolfverdamping geconcentreerd. De in de titel genoemde verbinding wordt daarna ver-15 kregen door chromatografie van het residu over silicagel (mo biele fase diethylether/triethylamine 10:2) in de vorm van witte kristallen, smpt 87-89°.

Voorbeeld VI: 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclo-20 propyl-2-allyloxy-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)butaan

Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding in analogie met de werkwijze van voorbeeld V, behalve 25 dat men allylbromide gebruikt in plaats van CH^I en dat men het reaktiemengsel 18 uur bij 70° roert in plaats van bij 20°.

Smpt 58-60° (witte kristallen).

Voorbeeld VII: 2-(4-chloorfenyl-3-cyclo-30 propyl-2-benz.yloxy-3-methyl- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butaan_

Men verkrijgt de in de titel genoemde ver-35 binding in analogie met de werkwijze van voorbeeld VI, behalve 8400529 - 21 - dat men benzylbromide gebruikt in plaats van allylbromide.

Smpt 130-132° (witte kristallen).

Voorbeeld VIII: 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclo-5 propyl-2-acetoxy-3-methyl- 1 — C1H—1,2,4-triazol-1-yl)-butaan_

Men verkrijgt de in de titel genoemde ver-10 binding in analogie met de werkwijze van voorbeeld 5, behalve dat men acetylchloride gebruikt (in plaats van CH^I) en dat men het reaktiemengsel 24 uur bij 70° roert. De verbinding kristalliseert uit diethylether, smpt 117-119° (gele kristallen) .

15

Tus senprodukten.

Voorbeeld IX: 1-(4-chloorfenyl)-2-cyclo-propyl-propanón-1___ 20

Men voegt 15 g 4-chloorfenylcyclopropyl-methylketon, opgelost in 80 ml absoluut DMF, druppelsgewijze onder een deken van ^ toe aan een suspensie van 2,6 g 80%

NaH in 30 ml DMF en roert het mengsel 2 uur bij 25-35°. Daarna 25 voegt men druppelsgewijze in 15 minuten, bij kamertemperatuur en onder koelen 15,3 g CH^I toe, roert het mengsel 15 minuten bij 25-30° en neemt het, na toevoeging van koud water, in ether op. De organische extrakten worden met water en met verzadigde NaCl-oplossing in water gewassen, op MgSO^ gedroogd 30 en ingedampt tot de ruwe in de titel genoemde verbinding, die men zuivert door ehromatografie over silicagel met hexaan/ ethylacetaat 98:2.

Men verkrijgt 4-chloorfenyl-(cyelopropyl-methyl)-keton door oxydatie volgens Jones van de overeenkom-35 stige alkohol met CrO^ in waterige H^SO^/acetonop los sing.

8400529 Ψ f - 22 -

Voorbeeld X: 1-(4-chloorfenyl)-2-cyclo-propyl-2-methylpropanon-1

Men werkt in analogie met voorbeeld IX maar

5 gebruikt echter 2,4 equivalenten NaH en 3 equivalenten CH^I

per equivalent 4-chloorfenylcyclopropylmethylketon. Men chro- matografeert de in de titel genoemde verbinding over silica- 20 gel met hexaanfraktie/ethylacetaat (99:1), n^ = 1,5390.

10 Voorbeeld XI: 4-chloorfenyl-(1-cyclopropyl- cyclopropyDketon._

Men roert een suspensie van 4 g 80% NaH

in 40 ml absolute THF onder een deken van N2· Daarbij voegt 15 men druppelsgewijze onder zachte terugvloeiing, in 40 minuten, 23,3 g 4-chloorfenyl-(cyclopropylmethyl)keton in 250 ml abso-toe.

lute THF Daarna voegt men langzaam, bij 20°, 15,8 ml fenyl-vinylsulfoxyde toe met behulp van een injektiespuit (exotherme reaktie) en roert het mengsel 2,5 uur bij 20-30°. Het resul-20 terende tussenprodukt (sulfoxyde) wordt daarna onderworpen aan ringsluiting tot de titelverbinding door 18 uur roeren aan een terugvloeikoeler. Men koelt het reaktiemengsel tot 0-5° af, voegt daarna druppelsgewijze 200 ml water toe en extraheert het mengsel met diethylether. De organische fase 25 wordt 3 maal met water en 1 maal met verzadigde NaCl-oplossing in water gewassen, op MgSO^ gedroogd en in vakuum bij 60° ingedampt.

Men verkrijgt de zuivere in de titel genoemde verbinding door chromatografie van het residu over si- 20 30 licagel met hexaan/ethylacetaat (89:1); n^ = 1,5605.

De werkwij ze van voorbeeld XI kan ook worden uitgevoerd door vervanging van fenylvinylsulfoxyde door bijvoorbeeld fenylvinylsulfon of door dimethylvinylsulfonium-zout.

35 8400529 - 23 -

Voorbeeld XII

Men kan de in de titel van. voorbeeld IX genoemde verbinding ook uit 4-chloorbenzylamide verkrijgen 5 door reaktie met cyclopropylme.thylketon in aanwezigheid van

NaH» reduktie van het resulterende l-(4-chloorfenyl)-1-cyaan- 2-cyclopropyl-propeen-1 met Mg/CH^OH/NH^Cl tot 1-(4-chloor-fenyl)-1-cyaan-2-cyclopropyl-propaan, gevolgd door oxydatie met (>2 van deze cyaanverbinding onder alkalische omstandig-10 heden in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator. Af hankelijk van de situatie (prijs, milieu, enzovoort) kan de werkwijze van dit voorbeeld de voorkeur verdienen.

Biologische werking/gebruik als fungicide. 15 1. Resultaten van broeikasproeven.

De volgende proefresultaten (proefmethoden volgens de procedures, beschreven in de Britse octrooiaanvra-20 ge 2.064.520A) lichten de verrassend gunstige fungicide wer king van de verbindingen van de uitvinding toe. De standaard is &-cyclohexylmethy1- ¢(-(p-methylfenyl)-1H-1,2,4-triazool-1-ethanol (voorbeeld 2Z-22 van de Britse octrooiaanvrage 2.064.520A). Resultaten zijn uitgedrukt in EC 90, dat wil zeg-25 gen de concentratie die een 90% bestrijding van schimmelziekte toelaat na toepassing door besproeiing.

Verbinding van voorbeeld_1* 2 3,26 3,18 standaard

Fungus/cultuurplant 30 Erysiphe/komkommer 5 8 1 <1 38

Erysiphe/tarwe 3 4 5 3 >900

Podosphaera/appel 6 5 5 3 126

Uncinula/druif 4 6 15 2 46 ITromyces/boon <1 <1 <1 1 <30 35 Septoria/tarwe 39 32 77 36 >900 84 00 5 ’·) Λ* * - 24 - *diastereomeer mengsel.

2. Ziektebestrijding in het veld.

5 De fungicide werking van de verbinding van voorbeeld I werd voorts beoordeeld onder omstandigheden in het veld: 62 g a.b/ha stond meer dan 90% bestrijding van poedermeeldauw en 90% bestrijding van roestinfektie bij 10 granen toe en 2,6 a.b./ha stond 99% bestrijding van poeder meeldauw in wijngaarden toe.

Verdere beoordelingen wijzen op een fungicide werking van de verbindingen van voorbeeld I, die equivalent of beter dan propiconazol is 15 tegen poedermeeldauw bij granen en komkommers en tegen roest bij granen en koffie, respektievelijk gelijk of beter dan fenarimol is tegen poedermeeldauw bij appelen en bij druiven en tegen venturia bij appelen, respektievelijk 20 beter dan triadimefon is tegen onder andere roest bij koffie.

25 8 4 0 0 5 ? 9

Claims

1. Nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat zij v<-/ aryKalkyleen)^/-^-/ CR^R2- (CHR^) n~R^_7“ 1H- 1,2,4-triazool- en -1H-imidazool-1-ethanolen zijn, waarin R^ c-]_5 alkyl, die al of niet met halogeen,

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin R.j, R^, Rg, R^, m en n als gedefinieerd in 8400529 6s* - 26 - conclusie 1 zijn, R^ en Rg, onafhankelijk van elkaar, H, halogeen of alkyl, ^2-5 alkenyl, C^_2 alkinyl of alkoxy, die onge- 5 substitueerd of gehalogeneerd zijn, fenyl of fenoxy, al of niet gesubstitueerd, of NO2 voorstellen, R^ H, alkyl of halogeen is, R_ H of C. , alkyl is en o 1Ό

10. CH of N is en esters en ethers daarvan, in vrije vorm of in zuuradditiezout-, alkoholaat- of metaal-complexvorm.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, 15 met het kenmerk, dat R^. cyclopropyl is.

4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat zij a) 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclopropyl-1—(1H— 1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol of 20 b) 2-(4-chloorfenyl)-3-cyclopropyl-3-methyl- 1 — (1H— 1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol is.

5. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin 25 11 H, een metaal of een trialkylsilylgroep is en Y als gedefinieerd in conclusie 2 is, met een 2-/ aryl(alkyleen) 7-2-/ CR.R„-(CHR0) -R, /-oxiran-verbinding, waarin R^, R2, R^, R^, m en n als gedefinieerd in 30 conclusie 1 zijn, of met een reafctief fuhktioneel derivaat daarvan laat reageren, desgewenst gevolgd door verethering of verestering van de aldus verkregen ethanolverbinding en de aldus verkregen verbinding in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout, een alkoholaat of een. mètaalcomplex wint.

5 C1-5 alkoxy» fenyl-C^ _3 alkoxy, fenoxy, C^_^ alkylthio, fenyl-C^^ alkylthio of fenylthio gesubstitueerd is, waarbij eventuele fenylgroepen met C^_^ alkyl, halogeen, halogeen-C^_^ alkyl, 10 alkoxy of halogeen-C^ alkoxy gesubsti tueerd kunnen zijn, voorstelt, of alkenyl of alkinyl, die al of niet met halogeen gesubstitueerd is, voorstelt, of 15 cycloalkyl, die al of niet met C^_^ al kyl gesubstitueerd is, voorstelt, of fenvl, die al of niet met halogeen en/of C^_^ alkyl gesubstitueerd is, R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, H of 20 een der betekenissen van R. voorstellen, waarbij R^ en R^ samen een C^_y cyclo-alkylgroep kunnen vormen, m 0 of 1 is, n 0, 1 of 2 is, en

25 R^ ^3_7 cycloalkyl, die al of niet met alkyl gesubstitueerd is, voorstelt, en ethers en esters van deze ethanolen, in vrije vorm of in zuuradditiezout-, alkoho-laat- of metaalcomplexvorm.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, nagenoeg 8400529 τ - η - als hierin bij wijze van voorbeeld beschreven.

7. Produkt van de werkwijze volgens conclusie 5 of 6.

8. Plantefungicide preparaat, met het ken- 5 merk, dat het een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 4 of 6 in vrije vorm of in landbouwkundig aanvaardbare zuur-additiezout-, alkoholaat- of metaalcomplexvorm en eventueel een landbouwkundig aanvaardbaar verdunningsmiddel bevat,

9. Werkwijze voor het bestrijden van fyto- 10 pathogene fungi, met het kenmerk, dat men op de locaties daar van een fungicide doeltreffende hoeveelheid aanbrengt van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 4 of 6 in vrije vorm of in landbouwkundig aanvaardbare zuuradditiezout-, alkoholaat- of metaalcomp1exvorm.

10. Farmaceutisch of veterinair preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 4 of 6 in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zuuradditiezout, alkoholaat of metaalcomplex daarvan en eventueel een farmaceutisch 20 of veterinair aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevat. 8 4 0 0 S 2 9 w . k I-N Y 'I R* 'N ^ OH Ary CH,- C(CHR,)/\ J CR,Rj '—^ R? (CHR^-Rj* r-1 Y'NJ M 2 "o ^cr^-ïchr^-R* (r4-chL Ó"R' Rr R4 3 8400529 SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland