JP2008526977A - グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のヘテロ環調整剤、並びにその用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−γ活性の調整に関連する疾患（肥満、糖尿病、炎症および免疫関連疾患を含む）を処置するのに有用な、構造式（Ｉ）：

［式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは本明細書に定義する通りである］
を持つ、一群の新しい非ステロイド化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。また、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに肥満、糖尿病、および炎症または免疫関連疾患を処置する方法をも提供する。

Description

関連出願

本出願は、米国仮出願番号60/643,760号（2005年1月13日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の優先権の利益を主張する。

本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-κB活性の調整剤であり、したがって肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の処置に役立つ、新しい非ステロイド化合物、ならびにこれらの疾患および関連疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。

転写因子NF-κBおよびAP-1は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。NF-κBは、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、接着分子（例えばE-セレクチン）およびケモカイン（例えばRantes）を含む遺伝子の転写を調節する。AP-1は、サイトカインTNF-α、IL-1、IL-2、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。TNF-α（その発現がNF-κBとAP-1の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってNF-κBおよびAP-1は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001)；Firestein, G.S.およびManning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 41, 609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin, in Biotech. 8, 467 (1997)を参照されたい。

AP-1およびNF-κBの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼJNKは、AP-1複合体（fos/c-jun）を構成するサブユニットの一つであるc-junのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。JNKを阻害する化合物は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning AMおよびDavis RJ, Nature Rev. Drug Disc, V.2, 554 (2003)を参照されたい。NF-κBの活性化に極めて重要なキナーゼは、IκBキナーゼ（IKK）である。このキナーゼは、IκBのリン酸化に重要な役割を果たす。IκBはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるNF-κBの放出につながる。IKKの阻害剤BMS-345541は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003)を参照されたい。

グルココルチコイド受容体は、NF-κBおよびAP-1の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってNF-κBおよびAP-1の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（GR）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science 228, 640-742, (1985)；Weinbergerら, Nature, 318, 670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781, (1985)を参照されたい。

GRと相互作用するグルココルチコイドは、50年以上にわたって炎症性疾患の処置に使用されてきた。グルココルチコイドは、GRによる転写因子NF-κBおよびAP-1の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが、明確に示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。GRによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、NF-κBおよびAP-1の転写刺激能力を阻害する。Jonat, Cら, Cell, 62, 1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62, 1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249, 1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol, 9, 401 (1995)を参照されたい。GRによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamer Yら, Cell, 85, 403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383, 99 (1996)を参照されたい。

グルココルチコイドとGRとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、GRによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactivation）と呼ばれる。転写活性化にはGRの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（GRE）への結合が必要である。

DNAを結合することができないトランスジェニックGR二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、GRの転写活性化（DNA結合）活性はGRの転写抑制（非DNA結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、DNA結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというGRの能力によるものであることも示している。Tuckermann, J.ら, Cell, 93, 531 (1998)およびReichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001)を参照されたい。

加えて、ベンゾキノリジニウム塩、フェナントレン−ベースの誘導体、およびベンゾペルヒドロイソインドール化合物は、それぞれ神経変性疾患、炎症性疾患、および癌の治療または予防において有効であると文献中に報告されている。例えば、米国特許第5,455,248号；および、第6,291,679号；Fieldsらによる, J. Org. Chem. 33(1), 390-395 (1968)；FieldsおよびReganによる, J. Org. Chem. 36(20), 2986-2990 (1971)；FieldsおよびReganによる, J. Org. Chem. 36(20), 2991-2994 (1971)；Fieldsによる, J. Org. Chem. 36(20), 3002-3005 (1971)；WestermanおよびBradsherによる, J. Org. Chem. 36(7), 969-970 (1971)；BradsherおよびDayによる, J. Het. Chem. 10, 1031-1033 (1973)；FieldsおよびReganによる, J. Org. Chem. 35(6), 1870-1875 (1970)；Fieldsらによる, J. Org. Chem. 36(20) (1971), 2995-3001；FieldsおよびMillerによる, J. Het Chem. 7, 91-97 (1970)；BradsherおよびStoneによる, J. Org. Chem. 33(2), 519-523 (1968)；BradsherおよびSolomonsによる, J. Am. Chem. Soc. 80, 933-934 (1958)；BradsherおよびStoneによる, J. Org. Chem. 34(6), 1700-1702 (1969)；BurnhamおよびBradsherによる, J. Org. Chem. 37(3), 355-358 (1972)；Parhamらによる, J. Org. Chem. 37(3), 358-362 (1972)；Bradsherらによる, J. Am. Chem. Soc. 99(8), 2588-2591 (1977)；Bradsherらによる, J. Org. Chem. 43(5), 822-827 (1978)；WestermanおよびBradsherによる, J. Org. Chem. 43(15), 3002-3006 (1978)；WestermanおよびBradsherによる, J. Org. Chem. 44(5), 727-733 (1979)；Bradsherらによる, J. Org. Chem. 44(8), 1199-1201 (1979)；PCT出願WO 04/005229；並びに、Hartらによる, Tetrahedron Letters 52, 4639-4642 (1975)。また、本願出願人に譲渡された2004年1月29日公開のPCT出願WO 2004/009017（その全てが本明細書に組み入れられる）には、肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の処置に有用な置換ビシクロオクタンが記載されている。

AP-1および/またはNF-κB活性を調整する化合物は有用であるだろう。なぜなら、そのような化合物は、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病などの障害の処置に役立つだろうからである。

また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドは強力な抗炎症剤であるが、それらの全身使用は副作用によって制限されることも知られている。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症性疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。

さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの処置に役立ちうる。

さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の処置に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。

（詳細な記載）
本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および／またはNF-κB活性の調節剤である（従って、例えば肥満症、糖尿病、および炎症もしくは免疫の関連疾患などの疾患を処置するのに有用である）新規な非ステロイド系化合物、並びにこれらの疾患および関連疾患を処置するためのそれらの化合物を使用する方法に関する。

１実施態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは、水素、ＮＨＲ^６、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨＯ、−ＣＯ_２アルキル、ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＯＣＯ_ｔＲ^ｅ、ＯＣＯ_ｔ−アリール、ＯＣＯ_ｔ−ヘテロアリール、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＣＳＯ_ｔＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＳＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＣＯ_ｔＲ^ｉ、ＮＲ^ｇＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＣＳＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＳＯ_ｔＲ^ｉ、ＮＲ^ｇＳＯ_２Ｒ^ｉ、ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆであり；
Ｒ^６は、水素、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^ｈ、またはＣ(Ｏ)_ｔＲ^ｈであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ニトロ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨＯ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＨＣＯＲ^ｇ、ＮＨＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは共にアルコキシまたはアミノでない条件で、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは各々独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであるか；あるいは、
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの各々はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳであり得る１、２または３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員ヘテロアリール環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは各々独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選ばれ；
Ｚは、Ｓ(Ｏ)_ｔＮＲ^１Ｒ^２、ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、またはＣＨ_２ＮＲ^１Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
ｒ＋ｓが１以上であるという条件で、ｒおよびｓは独立して、０、１、２、３または４であり；そして、
ｔは１または２である」
で示される新規な化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩に関する。

好ましい化合物は、番号付けした項１−１１（以下）中に記載する実施態様を含む。特に断らない限り、本明細書中に記載する全ての好ましい化合物は、そのプロドラッグ、およびその溶媒和物、並びにその立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
１．Ｚは、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環である、上記の式（Ｉ）の範囲内にある化合物（その全ての立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩を含む）。

２．ＲはアルキルまたはＮＨＲ^６であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選ばれ；そして、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、またはニトロである、
上記の式（Ｉ）の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

３．式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒは、ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣＨ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈから選ばれ；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、ＨまたはＯＨであり；そして、
Ｒ^１およびＲ^２の１つはヘテロアリールである］
で示される構造式を有する上記の式（Ｉ）の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

４．Ｒ^２は、式：

から選ばれ；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＨＯ、またはＮＨ_２から選ばれ；
Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＣＯ_２Ｒ^ｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^ｅ)(Ｒ^ｆ)、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ^ｏは、水素またはアルキルであり；
ｑは、１または２である、
項３の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、その溶媒和物、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

５．Ｒ^４およびＲ^５は独立して、シアノ、ニトロ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２アルキル、ＯＣＯＲ^ｅ、ＯＣＯ_ｔＲ^ｆ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＣＯ_ｔＲ^ｉから選ばれる、上記の式（Ｉ）の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、その溶媒和物、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

６．式：

［式中、
Ｒ^２は、式：

から選ばれ；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、シアノ、ニトロ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２アルキル、ＯＣＯＲ^ｅ、ＯＣＯ_ｔＲ^ｆ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＣＯ_ｔＲ^ｉから選ばれ；そして、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、メチル、ブロモ、クロロ、ニトロ、またはシアノである」
で示される構造式を有する上記の式（Ｉ）の範囲内にある化合物（その全ての立体異性体、その互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩を含む）。

７． Ｒ^ｍは、水素、ＣＯ_２アルキル、ナフチル、キノリニル、または−Ｃ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｔから選ばれ、ここで、該ナフチル基またはキノリニル基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ペルフルオロ置換Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換され；
Ｒ^ｎは、水素、ブロモ、またはクロロであり；
Ｔは、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、ここで、各環は０〜４個のＲ^９および０〜１個のＲ^１０で置換され；
Ｒ^７およびＲ^８は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣＨＯであるか；あるいは、
Ｒ^７およびＲ^８は組み合わさって、＝Ｏまたは二重結合であり、ここで、該二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルによって置換され；そして、
Ｒ^９およびＲ^１０は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、オキソ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨＯ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^ｅ、ＮＨＣＯＲ^ｉ、ＮＨＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＨＳＯ_ｐＲ^ｉ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＳＯ_ｐＲ^ｉであるか；あるいは、
隣接原子上に位置するＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、場合により置換されたシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、またはシクロヘテロアルキル環を形成し得る、
項６の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

８． Ｒ^ｎはＨであり；
Ｒ^ｍは、式：

であり；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであるか；あるいは、
Ｒ^７およびＲ^８は組み合わさって、＝Ｏを形成し；そして、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜４アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソキサゾール、ピラゾール、またはピリジンであり、ここで、該Ｃ_１〜４アルコキシ基；ハロゲン基、ピリミジン基、イソキサゾール基、ピラゾール基、またはピリジン基は、水素、モルホリニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはＣ_１〜４アルキルによって置換される、
項７の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

９． Ｒ^ｎはＨであり；
Ｒ^ｍは、式：

、またはＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルであり；そして、
Ｒ^１０は、メチル、ＣＦ_３、フルオロ、クロロ、またはブロモから選ばれる、
項７の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

１０． （ｉ）式：

で示される構造式を有する上記の項６の範囲内にある化合物；
（ｉｉ）その（ｉ）の立体異性体、（ｉ）の互変異性体、もしくは（ｉ）の医薬的に許容し得る塩を含む。

１１． Ｒ^４は、ＣＯＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＯ_２ＣＨ_３、またはＣＯＯＨから選ばれる、項１０の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。

上記の好ましい実施態様の態様（個々（または、その群）の改変を含む）は、他の実施態様の関連する態様に置き換えて、本発明の他の好ましい実施態様を与えることができる。

本発明のもう一つの態様では、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満、および新生物疾患の処置ならびに本明細書に記載する他の用途を処置するのに有用な医薬組成物であって、治療有効量（用途に依存）の本発明の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含む組成物が提供される。

さらにもう一つの態様として、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満、および新生物疾患（これらは、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特に、AP-1）誘導性転写に関連する疾患、AP-1および/もしくはNF-κB（特に、AP-1））依存性遺伝子発現に関連する疾患である）を処置する方法であって、該疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特に、AP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し（炎症性疾患および免疫疾患ならびに後述する障害を含む）、治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明のもう一つの実施態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特に、AP-1）誘導性転写に関連する疾患もしくは障害、AP-1および/もしくはNF-κB（特に、AP-1）依存性遺伝子発現に関連する疾患もしくは障害を処置する方法であって、該疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特に、AP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関わる。

本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の状態、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書で使用する用語「処置」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または状態の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、該疾患、障害、または病気にかかる危険がある人の処置を示す。

本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドと結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体（「ＮＨＲ」）ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら Science 228, pp. 640-742, (1985)およびWeinbergerら Nature, 318, pp. 670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R. Nature, 312, pp. 779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら EMBO J., 5, 2513に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら J. Mol. Endocrinol. 8, pp. 173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7, pp. 89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, SM.ら Nature, 318, 635, 1985、Bamberger, CM.ら J. Clin Invest. 95, 2435 (1995)に開示されているもの）。

本明細書で使用する「AP-1および/またはNF-κBに関連する疾患または障害」という用語は、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。

「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の状態、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる状態のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植拒絶（例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト（例えば熱傷の処置に使用されるもの）、心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主病）、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型およびII型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症、狼蒼（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼球乾燥/口内乾燥）、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群とも呼ばれる）、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および肺胞炎；T細胞媒介性過敏性疾患、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）など；炎症性疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、ならびに炎症成分および/または増殖成分を持つ血管疾患、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化（artherosclerosis）。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎皮質過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊柱炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性通風性関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水胞性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症。好ましい処置には、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患の処置が含まれる。

さらにまた、本発明によれば、AP-1誘導性および／またはNF-κB誘導性転写（特に、AP-1誘導性転写）に関連する疾患を処置する方法であって、AP-1誘導性および／またはNF-κB誘導性転写（特に、AP-1誘導性転写）のNHR転写抑制を誘導し、その結果としてその疾患を処置するために、該疾患の発症の危険がある患者に、本発明の式（Ｉ）の化合物を治療有効量で投与する方法も提供される。

本方法では、他の治療剤（例えば後述するもの）を本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治療剤を、本発明の化合物の投与に先だって投与するか、本発明の化合物の投与と同時に投与するか、本発明の化合物の投与後に投与することができる。

特定の実施形態では、本発明の化合物が、上述した代表的障害の処置に、その病因にかかわらず（例えば移植拒絶、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびウイルス感染症などの処置に）役立つ。

（製造方法）
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用することのできる多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物を製造するための一般合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用することのできる実行可能な技法を限定しようとするものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者には明白であるだろう。また、合成時のさまざまなステップは、所望の化合物または化合物群を得るために、別の順序で行ってもよい。例示的な化合物は、典型的にラセミ混合物として製造する。ホモキラルな例の製造は、当該分野の当業者に知られる技術によって実施することができる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相のプレパラティブＨＰＬＣによって、ラセミ生成物の分離によって製造することができる。別法として、該例示的な化合物は、エナンチオマーリッチな生成物を与えることが知られる方法によって製造することができる。例えば、[４＋２]環化付加反応は、いずれかの反応成分（ジエンまたはジエノフィル）内の立体制御要素を用いて実施することができる。その結果、生成物をジアステレオマーリッチな混合物として得て、このものは続く工程（立体制御要素（典型的には、キラル補助因子（例えば、オキサゾリジノン、メントールエステル、パントラクトンエステルなど））を除く）後に、エナンチオマーリッチな混合物を得る。

本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応式および実施例に記載する通り製造する。該反応式中、様々な基Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上記の基に対応する。

式３の化合物は、式１の化合物を式２の不飽和化合物と、ニートまたは適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、ニトロベンゼン、またはベンゼン）中、室温から２００℃にまで及ぶ温度で、環化付加反応させることによって構築されて、式３の化合物を得る。該環化付加反応は、触媒（例えば、ジエチルアルミニウムクロリド、四塩化チタン、または四フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）を使用することによって促進することができる、ことがよく知られる。該環化付加反応はまた、封した容器中で該反応を実施する時よりもより高い圧力で実施することもできる。最近開発されたマイクロ波技術を該環化付加反応に適用して、溶媒（例えば、ニトロベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼン、およびＤＭＦ）中、１００〜２５０℃に及ぶ温度で、１５分〜１２０分間、環化付加物の生成を促進することができる。式３の化合物は、４個の位置異性体の混合物であり、これは、プレパＨＰＬＣによって分離することができる。

式３の化合物は、当該分野の当業者にとってよく知られるアミド化の多数の方法の１つによって（例えば、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中の式３の化合物を、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、およびアミン４を用いて処理する）、式４のアミンと反応させて、本発明の式（Ｉ）の化合物を得る。

（用語の定義）
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキル」「アルキル」または「alk」という用語は、ノルマル鎖（normal chain）中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素をどちらも包含し、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよい。該側鎖の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらのさまざまな分枝鎖異性体などの基、ならびに1〜4個の置換基（ハロ（例えばF、Br、ClまたはIを含む）、CF_３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、HO-N=、シクロヘテロアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルコキシオキシミル（alkoxyoximyl）、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオ、および／またはアリールに関する置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

数字を記号「Ｃ」の後の下付きにおいて示す場合には、該下付きは、ある基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。下付き「０］は結合を意味する。用語「アルキル」を別の基と一緒に使用する場合には（例えば、「アリールアルキル」）、この組み合わせは、該アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」または「(アリール)アルキル」は、該置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）である、上で定義するアルキル基を意味する。また、用語「アリール(Ｃ_０〜４)アルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基を有する低級アルキルを含み、そしてこれはまた、別の基と直結したアリール（すなわち、アリール(Ｃ_０)アルキル）をも含む。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む）であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくは3〜10個含有し、1または2個の芳香環（以下に定義）に縮合していてもよいものを包含する。したがって「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、

などの基、ならびに1〜4個の置換基（例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルケニル」という用語は、3〜12個の炭素（好ましくは5〜10個の炭素）と、1個または2個の二重結合とを含有する環状炭化水素を指す。代表的なシクロアルケニル基には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルなどがあり、それらは、要すれば、シクロアルキルについて定義したように置換されていてもよい。

本明細書で使用する「シクロアルキレン」という用語は、遊離の結合を含む「シクロアルキル」を指し、したがって例えば

などの連結基であって、要すれば、「シクロアルキル」について上に定義したように置換されていてもよい。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に連結されたアルキルを指す。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基を指し、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよい。したがって「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどの基、ならびに1〜4個の置換基（例えばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、ノルマル鎖中に一つの三重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖または分枝鎖基を指し、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよい。したがって「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどの基、ならびに1〜4個の置換基（例えばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

単独でまたは別の基の一部として使用する「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換基を持つ上述のアルケニル基およびアルキニル基を指す。

上に定義したアルキル基が他の基に取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、要すれば、「アルキル」について上に定義したように置換されていてもよい。

上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ、取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、要すれば、「アルケニル」および「アルキニル」について上に定義したように置換されていてもよい。

(CH₂)_pおよび(CH₂)_qは、本明細書で定義するアルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含し、これらはそれぞれ、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよく、要すれば、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C₃-C₆シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む1、2、または3個の置換基を含んでもよい。またアルキル置換基は、(CH₂)_pまたは(CH₂)_q基中の1個または2個の炭素に取り付けられてそれと共にシクロアルキル基を形成しうる炭素数1〜4のアルキレン部分であってもよい。

(CH₂)_p、(CH₂)_q、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例には、例えば

などがある。

本明細書において単独でまたは別の基の一部（例えばCF₃はハロアルキル基である）として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指し、塩素、フッ素または臭素は好ましい。

「金属イオン」という用語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに亜鉛およびアルミニウムを指す。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む））を指し、要すれば、炭素環式環または複素環式環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個の追加の環を含んでもよい。したがって「アリール」という用語は、例えば

を包含し、要すれば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（この場合、アミノは1個または2個の置換基（これは、定義中に記載するアルキル、アリール、または他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、N-ヒドロキシアルキル(N-アルキル)アミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアルキルアミノカルボニル、N-アリール(N-アルキル)アミノカルボニル、N-アリールアルキル(N-シアノアルキル)アミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル-、アリールアルキル-またはアリール-シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、N-ジアルキルアミノアルキル(N-アルキルまたはN-アリールアルキル)アミノカルボニル、N-ヘテロアリールアルキル(N-アルキル)アミノカルボニル、N-アリールアルキル(N-アルキル)アミノカルボニル、N-ジアルキルアミノ(N-アリールアルキル)アミノカルボニル、N-ヒドロキシアルキル(N-アリールアルキル)アミノカルボニル、アミノアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、N=N=N、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかから選択される1、2または3個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されていてもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「置換アミノ」という用語は、1個の置換基または同じであっても異なってもよい2個の置換基（例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキル）で置換されたアミノを指す。これらの置換基は、要すれば、カルボン酸および/または上述したアルキル用置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル（これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アシル」という用語は、本明細書の定義では、カルボニル

基に連結される有機基を指す。カルボニルに取り付けられたR基、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどは、いずれもアシル基の例である。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アシルアミノ」「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアシル基のいずれをも包含する。「アシルアミノ」という用語は、例えば、基-NHC(O)アルキルを包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素原子またはヘテロ原子によって（可能な場合は、要すれば、リンカー(CH₂)_p（式中、pは0、1、2または3である）を介して）連結された、1個または2個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素および/または硫黄）を含む5員、6員または7員の飽和または部分不飽和環、例えば

などを指す。上記の基は、1〜4個の置換基（例えばアルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書に記載するアルキル用またはアリール用置換基のいずれか）を含んでもよい。また、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合させることができる。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子またはヘテロ原子によって（可能な場合は、要すれば、リンカー(CH₂)_q（式中、qは0、1、2または3である）を介して）連結された、1、2、3または4個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含む5員、6員または7員芳香環、およびアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しているそのような環（例えばベンゾチオフェニル、インドリル）を指し、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、要すれば、1〜4個の置換基（例えば上述したアルキル用またはアリール用置換基のいずれか）を含んでもよい。ヘテロアリール基の例には、以下に挙げるものがある：

など。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロヘテロアルキルアルキル」という用語は、(CH₂)_p鎖にC原子またはヘテロ原子によって連結された、上に定義したシクロヘテロアルキル基を指す。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義した-(CH₂)_q-鎖、アルキレンまたはアルケニレンにC原子またはヘテロ原子によって連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。

本明細書で使用する「ポリハロアルキル」という用語は、2〜9個（好ましくは2〜5個）のハロ置換基（例えばFまたはCl、好ましくはF）を含む、上に定義した「アルキル」基（例えばCF₃CH₂、CF₃またはCF₃CF₂CH₂）を指す。

本明細書で使用する「ポリハロアルキルオキシ」という用語は、2〜9個（好ましくは2〜5個）のハロ置換基（例えばFまたはCl、好ましくはF）を含む、上に定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基（例えばCF₃CH₂O、CF₃OまたはCF₃CF₂CH₂O）を指す。

用語「ホモキラル」とは、高いエナンチオマー純度（９５％以上のエナンチオマー過剰率）の化合物を意味する。用語「ホモキラル」とは、それが言及する化合物の絶対的な立体化学的な配置を定義もまたは暗示もしない。

「プロドラッグ」という用語は、対象に投与された時に、代謝過程または化学的過程による化学変換を起こして、式（I）の化合物および/またはその塩および/またはその溶媒和物を与える化合物を表す。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式（I）の化合物そのものを与えることによりプロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、好ましくは、経口投与される。というのも、多くの場合、加水分解は主として消化酵素の影響を受けて起こるからである。エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合には、非経口投与を使用することができる。式（I）の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、C_1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C_1-6アルカノイルオキシ-C_1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C_1-6アルコキシカルボニルオキシ-C_1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、ならびに例えばペニシリン技術およびセファロスポリン技術などで使用されている他の周知の生理的に加水分解可能なエステルなどがある。

プロドラッグエステルの例として、以下の基が挙げられる：
(1-アルカノイルオキシ)アルキル、例えば

［式中、R^z、R^tおよびR^yは、H、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；ただし、R^zOがHOであることはできない］。

そのようなプロドラッグエステルの例には、

などがある。

適切なプロドラッグエステルの他の例には、

［式中、R^zは、H、アルキル（例えばメチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）であることができ；R^vは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、R^uは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n₁は、0、1または2である］
などがある。

プロドラッグ誘導体のさらなる例については、
a）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, Vol.112, pp.309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
b）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；ならびに
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照されたい。

「互変異性体」という用語は、互変異性型で存在しうる式（I）の化合物およびその塩を指し、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。

医薬的に許容できる「塩」（saltおよびsalts）という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指す。そのような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましい）；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン様の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩）；および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容できる塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。

医薬的に許容できる「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはHClもしくはHBｒなどのハロゲン化水素酸）によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C₁-C₄)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物としてまたは純粋なもしくは実質的に純粋な形態でのいずれかで企図する。本発明の化合物は、いずれかの炭素原子（例えば、いずれか１つを含む）またはＲ置換基で不斉中心を有し得る。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態、またはその混合物で存在し得る。該製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの生成物を製造する場合には、それらは、通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって分離することができる。

本発明の化合物は遊離型または溶媒和物（例えば水和物）型であることができる。

（組み合わせ）
所望であれば、式Iの化合物を、1以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調整剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ剤形で経口投与するか、別個の経口剤形で投与するか、または注射によって投与することができる。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、FK-506または抗IL-2などがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、TNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（Rapamune））またはその誘導体、インフリキシマブ（レミケード（Remicade^{（登録商標）}）, Centocor, Inc.）、CTLA-4Ig、LEA29Y、抗体、例えば抗ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とCD154（別名「gp39」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはCD154に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、CD40および/またはCD154gp39から構築される融合タンパク質（例：CD40IgおよびCD8gp39）、NF-κB機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（DSG）などがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、FK506（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調整剤としては、1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na⁺/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸吸着剤、ならびに/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。

ここで使用されるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願；現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。

上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。

本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤として、米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号、ならびに米国特許第5,760,246号に記載されている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。

最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド

である。

血中脂質降下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているイタバスタチン（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zebecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル]ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0,142,146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示されている。

ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp.1869-1871に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 109, 5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson,T.L.博士論文（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約 (1987年6月)に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。

ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex^{（登録商標）}）、ポリセキシド（Policexide^{（登録商標）}）およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。

血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett (1996), 6(1), 47-50 ；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.「Inflammation: Mediators Pathways」(1995), 173-98, 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」Sliskovicら, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem., 8(6), 359-62 (1995)に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）であってもよい。

血中脂質降下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）であってもよい。

血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-Ploughのエゼチミベ（SCH58235）およびSCH48461、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものであってもよい。

血中脂質降下剤は、回腸Na⁺/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。

脂質調整剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤、例えばPfizerのCP529,414（WO 00/38722およびEP818448）ならびにPharmaciaのSC-744およびSC-795を挙げることができる。

本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを挙げることができる。

好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチンならびにZD-4522である。

上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「医師用卓上参考書」および/または上述の特許に示されているとおりになるだろう。

本発明の式Iの化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約500：1〜約1：500、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲の重量比で使用されるだろう。

投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。

血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。

使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「医師用卓上参考書」の最新版に記載されているとおりになるだろう。

経口投与の場合は、MTP阻害剤を、約0.01mg〜約500mg（好ましくは約0.1mg〜約100mg）の範囲の量で、毎日1〜4回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。

経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「医師用卓上参考書」に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。

スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg（好ましくは約25mg〜約200mg）の範囲の量の投薬量で使用することができる。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を約0.1〜約100mg、好ましくは約0.5〜約80mg、より好ましくは約1〜約40mgの量で含有するだろう。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量で含有するだろう。

血中脂質降下剤は、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。

式Ｉの化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口剤形で、または同時に服用される個別の経口剤形で、一緒に使用することができる。

上述の組成物は、上述の剤形で、1回量として、または毎日1〜4回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで処置を開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。

好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善剤を含む）、または他の抗糖尿病剤（好ましくは本発明の式Iの化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、および/またはメグリチニド類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を含めることができる。

他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドであることができる。

抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

また、他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形に入れて投与することができる。

構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.02：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口剤形に入れて投与することができる。

構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

構造Ｉの化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン抵抗性改善剤（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（米国特許第4,572,912号に開示されているWarner-Lambertのレズリン（Rezulin^{（登録商標）}））、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN）もしくはYM-440（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。

構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉの化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。

構造Ｉの化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびにAC2993（Amylin）およびLY-315902（Lilly）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。

メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「医師用卓上参考書」（PDR）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。

メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約500〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または毎日1〜4回の分割量で投与することができる。

チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり1〜4回の分割量で投与することができる。

インスリンが存在する場合、それは「医師用卓上参考書」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。

GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。

また、他の抗糖尿病剤は、PPARα/γ二重アゴニスト、例えばAR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（杏林Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善剤．ズッカー肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響）」Diabetes 47，1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。

抗糖尿病剤は、2000年10月4日出願の米国特許出願第09/679,027号に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。

抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および2000年3月6日出願の米国特許出願第09/519,079号に開示されているようなaP2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。

抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えば2001年2月16日出願の米国特許出願第09/788,173号、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 1537-1540 (1998)に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol.6, No.22, pp.1163-1166およびpp.2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。

要すれば本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。

式Ｉの化合物は、メグリチニド、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、aP2阻害剤、DP4阻害剤またはSGLT2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

要すれば式Ｉの化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、aP2阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび/または食欲抑制剤を含む、1、2、3またはそれ以上の抗肥満剤であってもよい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストとして、AJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）もしくはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3アゴニストを挙げることができ、AJ9677、L750,355およびCP331648は好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、WO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、WO2000039077（KaroBio、特に優先権文書GB98/284425）および米国仮特許出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、KaroBio出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。

上述したさまざまな抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ剤形で、または異なる剤形で、当技術分野またはPDRで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。

本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗高血圧剤には、例えばACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、ならびにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの抗高血圧剤（利尿剤を含む）がある。

ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（-S-）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ondettiらの米国特許第4,046,889号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第4,316,906号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。

ここで使用することができるメルカプト含有ACE阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示されているレンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、参天）ならびにピボプリルおよびYS980がある。

ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第4,374,829号に開示されているもの（N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第4,452,790号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第4,168,267号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第4,337,201号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第4,432,971号に開示されているホスホンアミデートがある。

ここで使用することができるACE阻害剤の他の例には、欧州特許出願第80822号および同第60668号に開示されているBeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第2103614号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl）および米国特許第4,473,575号に開示されているCGS16,617（3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸）；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)；40:543 (1986)に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechsst）；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第4,385,051号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第4,344,949号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R(^*)R(^*)]]3R(^*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸HCl）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。

好ましいACE阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。

NEP/ACE阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したNEP/ACE阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、同第5,366,973号、同第5,225,401号、同第4,722,810号、同第5,223,516号、同第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599,444号、同第0481,522号、同第0599,444号、同第0595,610号、欧州特許出願第0534363号A2、同第534,396号および同第534,492号、ならびに欧州特許出願第0629627号A2に開示されているものがある。

上記の特許/特許出願において好ましいとされているNEP/ACE阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート、BMS189,921（[S-(R^*,R^*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート））およびCGS30440は、最も好ましい。

ここでの使用に適したアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、ACE阻害剤またはAIIアンタゴニストを、約0.1ないし約500mg、好ましくは約5〜約200mg、より好ましくは約10〜約150mgの範囲の量で含有するだろう。

非経口投与の場合、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはNEP/ACE阻害剤は、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの範囲の量で使用されるだろう。

薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のビヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに調剤されるだろう。

本明細書に開示するACE阻害剤およびAIIアンタゴニストならびに他の抗高血圧剤の好ましい投薬量が「医師用卓上参考書」（PDR）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。

ここでの使用に適した好ましい抗高血圧剤の他の例には、オマパトリラート（バンレブ（Vanlev^{（登録商標）}）、ベシル酸アムロジピン（ノルバスク（Norvasc^{（登録商標）}）、プラゾシンHCl（ミニプレス（Minipress^{（登録商標）}）、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンHCl（カタプレス（Catapres^{（登録商標）}）がある。

式Iの化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。

本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。

抗血小板薬はPDRに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に記載の量で使用することができる。

本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば MK-217（アレンドロネート）（フォサマックス（Fosamax^{（登録商標）}）などがある。

上記の薬物については「医師用卓上参考書」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。

（医薬製剤）
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容できる担体、佐剤またはビヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容できる担体、佐剤およびビヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「SEDDS」）、例えばd(-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Tween）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα-、β-およびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調整剤の送達を増進するために使用することができる。

本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って調剤することができる。

本発明の化合物は任意の適切な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。

代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および/または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および/またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を調剤したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（Carbopol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。

代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。

代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適切な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適切な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。

代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。

局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。

本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、1日あたり体重1kgあたり約0.1〜500mgの活性化合物を含むか、または1日あたり5〜2000mgの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば1日に1〜5回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその状態の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい処置対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。

典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。

典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＧＲ結合アッセイにおいてグルココルチコイド受容体と結合するそれらの能力、または細胞トランスレスプレッショナル(transrespressional)アッセイにおいて示されるＡＰ−１活性を阻害するそれらの能力のいずれかによって示される通り、グルココルチコイド受容体調節剤であり、そしてこれは、細胞転写アッセイにおいて示される通り無から最小のトランス活性化を生じる。

本発明の化合物は、本明細書の実施例に記述する化合物を含めて、以下に説明するアッセイの少なくとも一つで試験されており、グルココルチコイド受容体（GR）/デキサメタゾン（Dex）阻害活性（10μMで＞25％、好ましくは10μMで＞95％）および/またはAP-1阻害活性（15μM未満のEC₅₀）を持つ。

同一のおよび/または類似するアッセイが、2002年7月18日に出願された同時係属中の米国特許出願第10/621,807号に記述されており、この特許出願は、参照により、その全てが本明細書に組み入れられる。

GR（Dex）結合アッセイ
グルココルチコイド受容体上の部位Iへの化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット, Panvera Co., ウィスコンシン州マディソン）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、蛍光標識グルココルチコイド（4nM FITC-デキサメタゾン）±試験分子と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（FP）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちFITC-デキサメタゾン）および1mMデキサメタゾンの混合物のFPがバックグラウンド蛍光または100％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のFPを100％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、1mMデキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを100％、阻害なしを0％とする％相対結合活性として表した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。

どのNHR（核内ホルモン受容体）でも、上記と同様にして、部位I結合アッセイが行われる。適当な細胞溶解液または精製NHRを、NHRの供給源として使用する。蛍光プローブおよび非標識競合剤は、そのNHRに適当なもの、すなわちそのNHRのリガンドである。

細胞転写抑制アッセイ
AP-1誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、本発明者らは、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している7×AP-1 DNA結合部位を含有するプラスミド（pAP-1-Lucプラスミド, Stratagene Co., カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたA549細胞を使用した。10ng/mlのミリスチン酸ホルボール（PMA）±試験分子で細胞を7時間活性化した。7時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に10分間インキュベートした後、TopCount発光カウンターで発光を測定した。AP-1活性の抑制を、PMAのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（Microsoft Co.）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、EC₅₀を決定した。EC₅₀は、転写の最大阻害の50％抑制、すなわちAP-1活性の50％低下が起こるような、試験分子濃度である。

細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。NF-κB活性を測定する同様のアッセイが行われる。NF-κB DNA結合部位を含有するプラスミド、例えばpNF-kB-Luc（Stratagene, カリフォルニア州ラホーヤ）を使用し、PMAまたは他の刺激、例えばTNF-αまたはリポ多糖を使って、NF-κB経路を活性化する。Yamamoto K.,ら., J Biol Chem Dec 29;270(52):31315-20 (1995)に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用することができる。

上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のNHRによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、AP-1またはNF-κBによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばPMA、リポ多糖、TNF-αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。さらにまた、ARが媒介する転写抑制は、Palvimo JJ,ら. J Biol Chem Sep 27;271(39):24151-6 (1996)に記載のアッセイによって測定することができ、PRが媒介する転写抑制は、Kalkhoven E.,ら. J Biol Chem Mar 15;271(11):6217-24 (1996)に記載のアッセイによって測定することができる。

（製造例）
下記の製造例は、本発明の式Ｉの化合物の製造に使用した、商業的供給源から入手したものではない試薬類の合成に関する。表およびスキーム中の化学構造は全て、別段の指定がない限り、ラセミ体である。

逆相プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（２０×１００、２０×２５０、または３０×２５０ミリメートル（「ｍｍ」））を用いる、島津８Ａ液体クロマトグラフを用いて実施した。勾配溶出は、０．１％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下でメタノール（「ＭｅＯＨ」）／水の混合物を用いて実施した。

実施例のキャラクタリゼーションにおいて使用される分析用ＨＰＬＣ方法
分析用ＨＰＬＣは、以下の方法を用いて、島津ＬＣ１０ＡＳ液体クロマトグラフを用いて実施した：
０〜１００％溶媒Ｂの直線勾配を４分間、および１００％Ｂで１分間保持；
紫外線（「ＵＶ」）可視化：２２０ナノメートル（「ｎｍ」）；
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ 弾道 ４．６×５０ｍｍ；
流速：４ミリリットル（「ｍＬ」／分；
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール；
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水。

製造例１

工程１
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアントラセン−１−カルボン酸（２．５ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．７５ｍＬ、２２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃まで冷却し、そしてオキサリルジクロリド（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２Ｍ、２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いでこのものを、０℃まで冷却した３口フラスコ中の濃水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）中にカニューレした。該反応混合物を室温まで昇温させ、そして２４時間撹拌した。該白色沈降物をろ過し、そして水洗してオフホワイト色固体のアントラセン−１−カルボン酸アミド（２．５８ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ２２２．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ（カラム：島津ＶＰ−ＯＤＳ、Ｃ−１８弾道(Ballistic)；１０〜９０％ ＣＨ_３ＯＨ水溶液／０．１％ Ｈ_３ＰＯ_４、特に断らない限り以下の化合物について同じ）。Ｒｔ：２．８７２分。

工程２
７５ｍＬの封菅を、トルエン（３０ｍＬ）およびニトロベンゼン（３ｍＬ）の溶液中のアントラセン−１−カルボン酸アミド（２．３４５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（０．１１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、メタクリル酸（２．６ｍＬ、３０．７８ｍｍｏｌ）で満たした。該反応液を１５５℃で２４時間加熱した。該反応液を冷却し、ろ過し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ、Ｃ−１８弾道；３０×１００ｍｍ；１０〜９０％ ＣＨ_３ＯＨ水溶液／０．１％ ＴＦＡ、２５ ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍの検出波長、特に断らない限り以下の化合物について同じ）によって精製して、４個の位置異性体１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄを得た。

１ｂ、１ｃおよび１ｄの位置化学を、ｘ線分析によって証明した。
異性体１ａ、白色固体（４０３．４ｍｇ、１２．８％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ３０６．３（Ｍ−Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：２．３５４分。
異性体１ｂ、白色固体（２８５ｍｇ、９．１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ３０６．３（Ｍ−Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：２．５２７分。
異性体１ｃ、白色固体（６１０ｍｇ、１９．４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ３０６．３（Ｍ−Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：２．８１３分。
異性体１ｄ、白色固体（３１０．７ｍｇ、１０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ３０６．３（Ｍ−Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：２．９２０分。

製造例２
製造例１の生成物、１ｃ（１８０ｍｇ）を、以下の条件を用いて、キラルプレパラティブＨＰＬＣによってその対応するエナンチオマー、１ｃ−(Ｒ)および１ｃ−(Ｓ)に分割した。カラム：キラルパック(Chiralpak)^{（登録商標）}−ＡＤ、２×５０ｃｍ、移動相：ＣＯ_２／メタノール／トリフルオロ酢酸：８０／２０／０．１（容量比）、室温：周囲温度、流速：６０ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）。速く溶出するエナンチオマー２ａ（８１ｍｇ）の保持時間、５．５９分；遅く溶出するエナンチオマー２ｂ（８１ｍｇ）の保持時間、７．７０分。分析用ＨＰＬＣ条件、カラム：キラルパック^{（登録商標）}−ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２／メタノール／トリフルオロ酢酸：８０／２０／０．１（容量比）、室温：周囲温度、流速：１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５０ｎｍ）。保持時間：２ａ、４．５０分；２ｂ、６．１１分。

（実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物および出発物質の実施態様を例示するものであり、そして本特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１

ＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の製造例１ｃの酸（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２６．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１８．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、該溶液に、４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−チアゾール−２−イルアミン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．０８４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を９０℃で１８時間加熱した。該反応液をろ過し、濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、実施例１の標題化合物（１３．３ｍｇ、３４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ５３０．１９（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：４．００分。

実施例２〜１４
実施例１と同様な方法で、実施例２〜１４は、製造例１ａ〜１ｄの酸および適当なアミンとのカップリング反応によって製造した（特に断らない限り、化合物はラセミ体である）。

実施例１５〜２０
実施例１と同様な方法で、実施例１５〜２０を、それぞれ製造例２ａおよび２ｂのキラル酸と適当なアミンとのカップリング反応によって製造した。

実施例２１

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例１１の標題化合物（３０ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアヌル酸クロリド(cyanuric chloride)（２０．７ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応液を室温で６時間撹拌した。水中の１０％メタノールを用いて希釈し、該粗生成物をプレパＨＰＬＣによって精製して、白色固体の実施例２１の標題化合物（２４．５ｍｇ、８４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ５１６．１６（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：４．３３分。

実施例２２

ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の実施例２１の標題化合物（１９．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．０７５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。更なるＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ）を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌した。該反応液を水を用いてクエンチし、ろ過し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、白色固体の実施例２２の標題化合物（ＴＦＡ塩）（５ｍｇ、２５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ５２０．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：３．４８分。

実施例２３

工程１（参照文献：Tet. Lett. 1977, 38, 2367）
メタノール（２ｍＬ）中の製造例１ａの化合物（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ、０．０４０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を６０℃で６時間、および８０℃で終夜撹拌した。該反応混合物に、ナトリウムメトキシド（１０．８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものを８０℃で２時間加熱した。該粗生成物をろ過し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、エステル酸（１９ｍｇ、５９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ３５９．２４（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：３．７９２分。

工程２
実施例１と同様な方法で、実施例２３の工程１由来の酸（１８．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−トリアゾール−２−イルアミン（２８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のカップリング反応により、白色固体の実施例２３の標題化合物（１３．８ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ５４５．１９（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：４．４６分。

実施例２４

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２３の標題化合物（１１．８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％ＫＯＨ水溶液およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。該反応液を室温で４時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して白色固体の実施例２４の標題化合物（１０．８ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ ５３１．２２（Ｍ＋Ｈ）^＋）；ＨＰＬＣ Ｒｔ：４．２６分。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒは、水素、ＮＨＲ^６、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨＯ、−ＣＯ_２アルキル、ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＯＣＯ_ｔＲ^ｅ、ＯＣＯ_ｔ−アリール、ＯＣＯ_ｔ−ヘテロアリール、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＣＳＯ_ｔＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＳＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＣＯ_ｔＲ^ｉ、ＮＲ^ｇＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＣＳＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＳＯ_ｔＲ^ｉ、ＮＲ^ｇＳＯ_２Ｒ^ｉ、ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆであり；
   Ｒ^６は、水素、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^ｈ、またはＣ(Ｏ)_ｔＲ^ｈであり；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ニトロ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨＯ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＨＣＯＲ^ｇ、ＮＨＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇであり；
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルであり；
   Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは共にアルコキシまたはアミノでない条件で、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは各々独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであるか；あるいは、
   Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの各々はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳであり得る１、２または３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員ヘテロアリール環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
   Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは各々独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選ばれ；
   Ｚは、Ｓ(Ｏ)_ｔＮＲ^１Ｒ^２、ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、またはＣＨ_２ＮＲ^１Ｒ^２であり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
   ｒ＋ｓが１以上であるという条件で、ｒおよびｓは独立して、０、１、２、３または４であり；そして、
   ｔは１または２である」
   で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
2. Ｚは、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
3. ＲはアルキルまたはＮＨＲ^６であり；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選ばれ；そして、
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、またはニトロである、
   請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
4. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒは、ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４アルキルであり；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣＨ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈから選ばれ；
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、ＨまたはＯＨであり；そして、
   Ｒ^１およびＲ^２の１つはヘテロアリールである］
   で示される構造式を有する請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
5. Ｒ^２は、式：
   

   

   から選ばれ；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＨＯ、またはＮＨ_２から選ばれ；
   Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＣＯ_２Ｒ^ｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^ｅ)(Ｒ^ｆ)、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
   Ｒ^ｏは、水素またはアルキルであり；
   ｑは、１または２である、
   請求項４記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
6. Ｒ^４およびＲ^５は独立して、シアノ、ニトロ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２アルキル、ＯＣＯＲ^ｅ、ＯＣＯ_ｔＲ^ｆ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＣＯ_ｔＲ^ｉから選ばれる、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
7. 式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^２は、式：
   

   

   から選ばれ；
   Ｒ^４およびＲ^５は独立して、シアノ、ニトロ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２アルキル、ＯＣＯＲ^ｅ、ＯＣＯ_ｔＲ^ｆ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＣＯ_ｔＲ^ｉから選ばれ；そして、
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、メチル、ブロモ、クロロ、ニトロ、またはシアノである」
   で示される構造式を有する請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
8. Ｒ^ｍは、水素、ＣＯ_２アルキル、ナフチル、キノリニル、または−Ｃ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｔから選ばれ、ここで、該ナフチル基またはキノリニル基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ペルフルオロ置換Ｃ_１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換され；
   Ｒ^ｎは、水素、ブロモ、またはクロロであり；
   Ｔは、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、ここで、各環は０〜４個のＲ^９および０〜１個のＲ^１０で置換され；
   Ｒ^７およびＲ^８は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣＨＯであるか；あるいは、
   Ｒ^７およびＲ^８は組み合わさって、＝Ｏまたは二重結合であり、ここで、該二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルによって置換され；そして、
   Ｒ^９およびＲ^１０は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、オキソ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨＯ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^ｅ、ＮＨＣＯＲ^ｉ、ＮＨＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＨＳＯ_ｐＲ^ｉ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＮＲ^ｇＳＯ_ｐＲ^ｉであるか；あるいは、
   隣接原子上に位置するＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、場合により置換されたシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、またはシクロヘテロアルキル環を形成し得る、
   請求項７記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
9. Ｒ^ｎはＨであり；
   Ｒ^ｍは、式：
   

   

   であり；
   Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであるか；あるいは、
   Ｒ^７およびＲ^８は組み合わさって、＝Ｏを形成し；そして、
   Ｒ^９は、Ｃ_１〜４アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソキサゾール、ピラゾール、またはピリジンであり、ここで、該Ｃ_１〜４アルコキシ基；ハロゲン基、ピリミジン基、イソキサゾール基、ピラゾール基、またはピリジン基は、水素、モルホリニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはＣ_１〜４アルキルによって置換される、
   請求項８記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
10. Ｒ^ｎはＨであり；
    Ｒ^ｍは、式：
    

    

    、またはＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルであり；そして、
    Ｒ^１０は、メチル、ＣＦ_３、フルオロ、クロロ、またはブロモから選ばれる、
    請求項８記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
11. （ｉ）式：
    

    

    で示される構造式を有する請求項７記載の化合物；または、
    （ｉｉ）その（ｉ）の立体異性体、（ｉ）の互変異性体、もしくは（ｉ）の医薬的に許容し得る塩。
12. Ｒ^４は、ＣＯＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＯ_２ＣＨ_３、またはＣＯＯＨから選ばれる、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその医薬的に許容し得る塩。
13. （ｉ）式：
    

    

    

    から選ばれる化合物；または、
    （ｉｉ）その（ｉ）の立体異性体、（ｉ）の互変異性体、もしくは（ｉ）の医薬的に許容し得る塩。
14. グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患を処置する方法、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ誘導性転写に関連する疾患を処置する方法、あるいはＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現に関連する疾患または障害を予防し、発症を抑制し、または処置する方法であって、該疾患が、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢの調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
15. 疾患または障害が、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、新生物疾患、および代謝疾患から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 疾患または障害が炎症性疾患または自己免疫疾患であって、ここで、該疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト、心臓弁異種移植片の移植拒絶、血清病、および移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疸性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス疾患、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化、アジソン病、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および肺胞炎；接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化、先天性副腎皮質過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊柱炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性関節炎、外傷後変形性関節炎、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水胞性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥脱性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 疾患または障害が、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
19. 請求項１に記載の化合物と、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質低下剤、脂質調整剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤とを含み、抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび/またはメグリチニドの１、２、３またはそれ以上であり、抗肥満剤が、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または食欲抑制剤であり、脂質低下剤が、MTP阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、抗高血圧剤が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および/またはβ−アドレナリン遮断薬である、医薬的組み合わせ。
20. 抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98および/またはNVP-DPP-728Aの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、オルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および/またはマジンドールであり、脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、TS-962、MD-700、コレスタゲル、ナイアシンおよび/またはLY295427であり、抗高血圧剤が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルもしくはモエキシプリルであるACE阻害剤；オマパトリラート、[S[(R^*,R^*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート）もしくはCGS30440であるNEP/ACE阻害剤；イルベサルタン、ロサルタンもしくはバルサルタンであるアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；ベシル酸アムロジピン、プラゾシンHCl、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンHClであり、血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンであり、免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン、FK-506または抗-IL-2であり、抗癌剤が、アザチプリン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり、抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり、抗炎症薬が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである、請求項１９に記載の組み合わせ。