JP2011511085A

JP2011511085A - グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の縮合ヘテロアリール修飾因子並びにその使用

Info

Publication number: JP2011511085A
Application number: JP2010545976A
Authority: JP
Inventors: ジンウ・デュアン; デイビッド・エス・ウェインステイン; ビン・ジアン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2011-04-07
Also published as: US20110002952A1; US8304539B2; CN101990541A; WO2009100171A1; EP2247597A1

Abstract

グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調整に関連する疾患または障害（代謝、炎症性、および免疫疾患または障害を含む）を治療するのに有用である、新規な非ステロイド性化合物が提供される。該化合物は式Ｉ：

［式中、
Ｚは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ａは、５〜８員炭素環または５〜８員ヘテロ環であり；
Ｂ_１環およびＢ_２環はピリジル環であって、そのＢ_１環およびＢ_２環は各々、Ａ環に縮合しており、
Ｂ_１環は適宜、同一または別々の、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４から独立して選択される１〜３の基で置換され、並びに
Ｂ_２環は適宜、同一または別々の、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８から独立して選択される１〜３の基で置換され；
Ｊ_１、Ｊ_２、およびＪ_３は各々、同一または別々であり、独立して−Ａ_１ＱＡ_２−であり；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）_２から独立して選択され；
Ａ_１およびＡ_２は各々、同一または別々であり、結合、Ｃ_１〜３アルキレン、置換Ｃ_１〜３アルキレン、Ｃ_２〜４アルケニレン、および置換Ｃ_２〜４アルケニレンから独立して選択されるが、ただしＡ_１およびＡ_２は環Ａが５〜８員炭素環またはヘテロ環となるように選択され；
Ｒ_１からＲ_１１は本明細書で定義されているのと同義である］
の化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグエステル、または医薬的に許容される塩である。

Description

本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢの活性における効果的な修飾因子である新規な非ステロイド性化合物に関するので、疾患または障害（代謝および炎症の疾患または障害、あるいは免疫関連疾患または障害を含む）を治療するのに有用である。本発明はまた、その化合物の組成物、並びにそれらの疾患または障害を治療するために用いる該化合物および組成物の方法も提供する。

転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症および免疫応答の媒介に関する複数の遺伝子の発現制御に係わる。ＮＦ−κＢは、遺伝子［特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、IL−２、ＩＬ−６、接着分子（例えば、Ｅ−セレクチン）、およびケモカイン（例えば、ランテス）が含まれる］の転写を制御する。ＡＰ−１は、サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、IL−２）およびマトリックスメタロプロテアーゼの産生を制御する。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の両方によって発現が制御される遺伝子のＴＮＦ−αを標的にした薬物療法は、多くの炎症性ヒト疾患（関節リウマチおよびクローン病を含む）に大きな効果があることが示されている。したがって、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症および免疫障害の開始および永続化において重要な役割を担う。Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S., and Manning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999); and Peltz, G., Curr. Opin. in Biotech. 8, 467 (1997) を参照。

ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼＪＮＫは、ｃ−ｊｕｎ［それは、ＡＰ−１複合体（ｆｏｓ／ｃ−ｊｕｎ）を構成するサブユニットの１つである］の、リン酸化およびその後の活性化を制御するのに欠かすことができない役割を果たす。ＪＮＫを阻害する化合物は、炎症疾患の動物モデルにおいて効果的であることが示されている。Manning, A.M. and Davis, R.J., Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003) を参照。ＮＦ−κＢの活性化に重要なキナーゼは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）である。このキナーゼは、ＩκＢのリン酸化において重要な役割を担う。いったんＩκＢがリン酸化されると、分解を起こしてＮＦ−κＢの放出をもたらし、それは核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することができる。ＩＫＫの阻害剤であるＢＭＳ−３４５５４１は、炎症性疾患の動物モデルにおいて効果的であることが示されている。Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003) を参照。

ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化に係るシグナリングカスケードの阻害に加えて、グルココルチコイド受容体は、直接の物理的相互作用を介して、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１活性を阻害することが示されている。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、転写因子の核ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、また転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質の親和性標識は、グルココルチコイド受容体のクローニングを促進する受容体に対する抗体の産生を可能とした。ヒトにおける結果として、Weinberger et al., Science, 228, 740-742 (1985); Weinberger et al., Nature, 318, 670-672 (1986) を参照。また、ラットにおける結果は、Miesfeld,R.,Nature,312,779-781(1985)を参照。

ＧＲと相互作用するグルココルチコイドは、炎症性疾患治療のために５０年間も使用されている。グルココルチコイドは、転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１のＧＲを阻害することによって、その抗炎症活性を発揮することが明確に示されている。この阻害は、転写抑制と呼ばれる。ＧＲによる、これらの転写因子の阻害に関する一次機構は、直接の物理的相互作用を介して行なわれることが示された。この相互作用は、転写因子複合体を変化させ、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１が転写を刺激する活性を阻害する。Jonat, C. et al., Cell, 62, 1189 (1990); Yang-Yen, H.F. et al., Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. et al., Science 249, 1266 (1990); および Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995) を参照。ＧＲによる、コアクチベーターのゼクエストレーション（sequestration）などの他の機構も提案されている。Kamei, Y. et al., Cell, 85, 403 (1996); および Chakravarti, D. et al., Nature, 383, 99 (1996) を参照。

転写抑制を生じるのに加えて、ＧＲとのグルココルチコイドの相互作用は、特定の遺伝子を転写誘導させるようにＧＲを促すことができる。この転写誘導は、トランス活性化と呼ばれる。トランス活性化は、ＧＲの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）との結合を必要とする。

ＤＮＡ結合のできない遺伝子組み換えＧＲ二量体化欠損マウスを用いた最近の研究では、ＧＲのトランス活性化（ＤＮＡ結合）活性は、ＧＲの転写抑制（非ＤＮＡ結合）効果から分離できることを示す。これらの研究はまた、グルココルチコイド治療の副作用の多くが、代謝に係る様々な遺伝子の転写誘導をするＧＲの能力に起因している一方で、ＤＮＡ結合を必要としない転写抑制は炎症抑制をもたらすことを示す。Reichardt, H.M. et al., Cell, 93, 531 (1998) および Reichardt, H.M., EMBO J., 20, 7168 (2001) を参照。

ＡＰ−１およびＮＦ−κＢ活性を調節する化合物は、炎症および免疫の疾患および障害（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、および移植片対宿主病）の治療に用いる。

なお、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であることは知られているものの、それらの全身使用は副作用のために制限される。糖尿病、骨粗鬆症、および緑内障などの副作用を最小化する一方で、グルココルチコイドの抗炎症効果を保持する化合物は、炎症性疾患の患者の多くに非常に有益となる。

さらに、ＧＲに関して当該分野では、トランス活性化をアンタゴナイズする化合物を必要としている。そのような化合物は、グルココルチコイド濃度増加に伴う代謝疾患（例えば、糖尿病、骨粗鬆症、および緑内障）を治療するのに有用であるかもしれない。

さらに、ＧＲに関して当該分野では、トランス活性化を引き起こす化合物を必要としている。そのような化合物は、グルココルチコイドの欠乏に伴う代謝疾患（例えば、アジソン病が含まれる）を治療するのに有用であるかもしれない。

本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の効果的な修飾因子である新規な非ステロイド性化合物に関するので、疾患または障害（代謝、炎症性、または免疫関連疾患もしくは障害を含む）を治療するのに有用である。本発明はまた、組成物およびその組み合わせ、並びにそのような化合物、組み合わせ、および組成物を用いて疾患または障害を治療する方法も提供する。

本発明の１つの態様において（態様１）、式Ｉ：

［式中、
Ｚは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ａは、５〜８員炭素環および５〜８員ヘテロ環から選択され；
Ｂ_１環およびＢ_２環はピリジル環であって、そのＢ_１環およびＢ_２環は各々、Ａ環に縮合しており、
Ｂ_１環は適宜、同一または別々の、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４から独立して選択される１〜３の基で置換され、並びに
Ｂ_２環は適宜、同一または別々の、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８から独立して選択される１〜３の基で置換され；
Ｊ_１、Ｊ_２、およびＪ_３は各々、同一または別々であり、独立して−Ａ_１ＱＡ_２−であり；
Ｑは各々、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）_２から独立して選択され；
Ａ_１およびＡ_２は各々、同一または別々であり、結合、Ｃ_１〜３アルキレン、置換Ｃ_１〜３アルキレン、Ｃ_２〜４アルケニレン、および置換Ｃ_２〜４アルケニレンから独立して選択されるが、ただしＡ_１およびＡ_２は環Ａが５〜８員炭素環または５〜８員ヘテロ環となるように選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＲ_１２、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、

、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＮＲ_１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１６、ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１６、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシアルキルオキシ、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、および／または
（ｉｉ）可能であれば、それらが結合している原子と一緒になって、各々のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８は、隣接原子に位置するＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８のいずれかと一緒になって、縮合環を形成し；
Ｒ_９およびＲ_１０は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１５、ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１５、ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_１５、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１７、ＮＲ_１４ＳＯ_２Ｒ_１７、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ_９およびＲ_１０は一緒になってカルボニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロ基を形成し；
Ｒ_１１は各々、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５、は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）可能であればＲ_１２はＲ_１３と一緒になって、および／または可能であればＲ_１４はＲ_１５と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ_１６およびＲ_１７は各々、同一または別々であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択され；並びに
ｐは、０、１、または２である］
の構造を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

本発明の他の態様は、以下に記載される。

（態様２）
Ｊ_１が、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ_２（特に、Ｊ_１がＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、中でも特にＪ_１がＯである化合物）であり；並びに
Ｊ_２およびＪ_３が各々、結合である、
態様１で定義された化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様３）
三環式部位：

であり、特に

である、
態様１〜２で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様４）
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_７、およびＲ_８が各々、水素である、態様１〜３で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様５）
Ｒ_４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、シアノ、ＣＦ_３、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロから選択される、態様１〜４で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。好ましい化合物は、Ｒ_４が水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、（無）置換フェニル、（Ｃ_１〜６アルキル）_１〜２アミノ、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロである。特に好ましい化合物では、Ｒ_４が水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルである。
（態様６）
Ｒ_５が、水素、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、フェニル、ハロフェニル、アルキル（ハロ）_０〜１アリール、ヘテロシクロカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、アルコキシ（ハロ）_０〜１アリール、カルボキシ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルアミノカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、ジアルキルアミノカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アルコキシアリールアルキルアミノ、アルキルヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロシクロ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ハロアリール、ジアルキルアミノ（ハロ）_０〜１アリール、アルコキシアルコキシアルコキシル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ジアルキル（ハロ）_０〜１アリール、アルキル（ハロ）_０〜１アリール、ヒドロキシ（ハロ）_０〜１アリール、アルコキシカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、アルキルカルボニルアミノ（ハロ）_０〜１アリール、ジアルキルアミノスルホニル（ハロ）_０〜１アリール、アルキルスルホニルアミノ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルチオ（ハロ）_０〜１アリール、アミノ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルカルボニルアリール、アルキルカルボニル（ハロ）アリール、アリールオキシ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルフィニルアリール、チオキシアリール、シクロアルコキシアリール、シクロアルキルアミノカルボニル、およびシアノ（ハロ）_０〜１アリールから選択される、態様１〜５で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。好ましい化合物は、Ｒ_５がハロゲン、（Ｃ_１〜６）_１〜２アルキルアミノ、モルホリニルカルボニル（ハロ）_０〜１フェニル、（ハロ）_０〜２ピロリジニルカルボニル（ハロ）_０〜１フェニル、アジリジニルカルボニル（ハロ）_０〜１フェニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル（ハロ）_０〜１フェニル、フェノキシ（ハロ）_０〜１フェニル、Ｃ_１〜６アルコキシ（ハロ）_０〜１フェニル、トリフルオロメトキシ（ハロ）_０〜１フェニル、（Ｃ_１〜６）_１〜２アルキルアミノスルホニル（ハロ）_０〜１フェニル、アルキルチオ（ハロ）_０〜１フェニル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル（ハロ）_０〜１フェニル、およびＣ_１〜６アルキルスルホニル（ハロ）_０〜１フェニルである。特に好ましい化合物では、
Ｒ_５が、クロロ、ジメチルアミノ、

であり、
Ｘ_ａが、水素またはフルオロであり、並びに
Ｘ_ｂが、

から選択される。

（態様７）

が、

であって、
Ｒ_４が、水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルであり；並びに
Ｒ_５が、クロロ、ジメチルアミノ、

から選択される、
態様１〜６で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様８）
Ｒ_９およびＲ_１０が、
（ｉ）同一または別々であって、水素、アルキル、および置換アルキルから独立して選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ_９およびＲ_１０が結合している原子と一緒になってＣ_３〜６シクロアルキルを形成し；並びに
Ｒ_１１が水素である、
態様１〜７で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様９）
Ｒ_９およびＲ_１０が各々、メチルから独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成する、態様１〜８で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩であって、特にＲ_９およびＲ_１０がいずれもメチルであるもの。

（態様１０）
Ｚが、５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であって、各々の基が１、２、もしくは３つの基（すなわち、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎ、および／またはＲ^ｏ）で置換され、それらが同一または別々であって、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｓ）ＯＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｐが、０、１、または２であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）可能であれば、それらは結合している原子と一緒になり、Ｒ^ａがＲ^ｂと一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；並びに
Ｒ^ｃが各々、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択される、
態様１〜９で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様１１）
Ｚが、

であり；
Ｒ^ｍおよびＲ^ｎが各々、同一または別々であり、水素、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｆ、シアノ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択され［特に、Ｒ^ｍが水素であり、Ｒ^ｎが水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、または

である化合物］；
Ｒ^ｏが、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、
（ｉ）同一または別々であり、各々が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ^ａがＲ^ｂと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロを形成し；並びに
Ｒ^ｃが、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルから選択される、
態様１〜１０で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様１２）
Ｚが、

であり；並びに
Ｒ^ｎが水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＦ_３）、

である、
態様１〜１１で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

（態様１３）
構造：

［式中、
Ｒ_４が、水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルであり；並びに
Ｒ_５が、クロロ、ジメチルアミノ、

であり；
Ｘ_ａが、水素またはフルオロであり、並びに
Ｘ_ｂが、

から選択される］
を有する、態様１〜１２で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。

本発明は、その趣旨または本質的な特性から逸脱することなく、その他の特定の形態で実施してもよい。本発明はまた、本明細書において記載される代替態様のすべての組合せを包含する。本発明のありとあらゆる実施形態を、任意のその他の実施形態と一緒にして、本発明のさらなる実施形態を記載してもよいということは理解される。さらに、実施形態の任意の要素（個々の記号定義を含む）は、さらなる実施形態を記載するために、実施形態のいずれかに由来するありとあらゆるその他の要素と組み合わされるものとする。本発明はまた、式Ｉの化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩と、そのための医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

本発明のその他の実施形態は、１）治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、３）内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚科学的疾患、アレルギー性疾患、眼部疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、新生物性疾患、および代謝疾患から選択される、疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。

さらに別の実施形態では、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚化学的疾患、アレルギー性疾患、眼部疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、新生物性疾患および代謝疾患、その転写がグルココルチコイド受容体によって刺激または抑制される遺伝子の発現産物と関連している疾患またはＡＰ−１誘導性および／またはＮＦκＢ誘導性転写と関連している疾患またはＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）の調節制御下の遺伝子の発現と関連している、ＡＰ−１依存性および／またはＮＦκＢ依存性遺伝子発現と関連している疾患、例えば、炎症性疾患および免疫疾患および本明細書において以下に記載される障害を治療する方法を提供し、これは、患者に本発明の式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む。

本発明のその他の実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、代謝疾患または炎症性疾患もしくは免疫疾患から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。

本発明のより好ましい実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病および肥満症から選択される代謝疾患から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明のその他の好ましい実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片（allografts）、皮膚同種移植片（homografts）、心臓弁異種移植片の移植拒絶反応、血清病および移植片対宿主病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症（pyoderma gangrenum）、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、脂漏症（seborrhoea）、肺の炎症、眼のブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病またはシェーグレン（Sjorgen's）症候群、悪性貧血または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全症、自己免疫多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑症、円形脱毛症、自己免疫脱毛症、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、肺胞炎、接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸性アレルギー、花粉症、グルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎（pancreatis）、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄、先天性副腎皮質過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天然痘、水泡性ヘルペス状（herpetitformis）皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎（allergic conjuncivitis）、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性または播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、成人における白血病およびリンパ腫、小児の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、敗血症、並びに慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症性疾患または免疫疾患である疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。

特に好ましい実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。

本発明の別の実施形態は、その転写が、グルココルチコイド受容体によって刺激または抑制される遺伝子の発現産物と関連している疾患または障害を治療するための方法、またはＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）誘導性転写と関連している疾患もしくは障害を治療する方法、またはＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）依存性遺伝子発現と関連している疾患もしくは障害を治療する方法を含み、疾患は、ＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）の調節制御下の遺伝子の発現と関連しており、例えば、炎症性および免疫性障害、固形腫瘍、リンパ腫および白血病などの癌および腫瘍性障害、並びに菌状息肉腫などの真菌感染症である。

さらに別の実施形態では、本発明は、１種または複数の式Ｉの化合物と、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、抗高脂血症薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症剤を含む複合薬剤を提供し、ここで、
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上の、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、インスリン、および／またはメグリチニドであり；
抗肥満症薬は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤、および／または食欲低下剤であり；
抗高脂血症薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；
抗高血圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、および／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である。

さらにより好ましい組合せは、
抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナタグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８、および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａのうち１、２、３種またはそれ以上であり：
抗肥満症薬が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン（axokine）、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび／またはマジンドールであり、抗高脂血症薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミブ（avasimibe）、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル（cholestagel）、ナイアシン、および／またはＬＹ２９５４２７であり：
抗高血圧薬が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラト）、またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤：
イルベサルタン、ロサルタン、またはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト：
ベシル酸アムロジピン、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌであって、血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、またはイフェトロバンであり：
免疫抑制剤が、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−β、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６、または抗ＩＬ−２であり：
抗癌剤が、アザチオプリン（azathiprine）、５−フルオロウラセル（fluorouracel）、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり：
抗ウイルス薬が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり：
抗炎症薬が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、またはトリアムシノロンジアセタートであるものである。

用語「ＧＲトランス活性化と関連している疾患」とは、本明細書において、その転写が、ＧＲによってトランス活性化される遺伝子の転写産物と関連している疾患を指す。このような疾患として、これらに限られないが、骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋力低下、顔面腫脹、人格変化、高血圧症、肥満症、鬱病およびＡＩＤＳ、創傷治癒の症状、原発性、または続発性副腎皮質機能不全およびアジソン病が挙げられる。

本明細書において、すべての文法形式で、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」とは、疾患、障害、または症状における、予防、低下、寛解、部分的もしくは完全な軽減、または治癒を指し、ここで予防とは、そのような疾患、障害、または症状が発症する危険のある人の治療を示す。

本明細書において、用語「グルココルチコイド受容体」および「ＧＲ」とは、グルココルチコイドと結合し、転写を刺激または抑制する、転写因子の核ホルモン受容体（「ＮＨＲ」）ファミリーのメンバーまたはＧＲ−βのいずれかを指す。

これらの用語は、本明細書において、任意の文献源、例えばこれらに限られないが、Weinberger, et al., Science, 228:740-742 (1985)およびWeinberger, et al., Nature, 318:670-672 (1986)に開示されるヒトグルココルチコイド受容体；Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)に開示されるラットグルココルチコイド受容体；Danielson, M. et al.,EMBO J.,5:2513に開示されるマウスグルココルチコイド受容体；Yang, K. et al.,J. Mol. Endocrinol, 8: 173-180 (1992)に開示されるヒツジグルココルチコイド受容体；Brandon, D.D. et al., J. Mol Endocrinol. 7:89-96 (1991)に開示されるマーモセットグルココルチコイド受容体およびHollenberg, S.M. et al., Nature, 318:635 (1985)；Bamberger, CM. et al., J. Clin Invest., 95:2435 (1995)に開示されるヒトＧＲ−βに由来するグルココルチコイド受容体を指す。

本明細書において、用語「ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢと関連している疾患または障害」とは、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢの調節制御下の遺伝子の発現産物と関連している疾患を指す。このような疾患として、これらに限られないが、炎症性および免疫性の、疾患および障害；固形腫瘍、リンパ腫、および白血病などの癌および腫瘍性障害；並びに菌状息肉腫などの真菌感染症が挙げられる。

用語「炎症または免疫関連疾患または障害」とは、本明細書において、炎症または免疫成分を有する任意の症状、疾患、または障害、例えば、これらに限られないが、以下の症状の各々：移植拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片（allografts）、皮膚同種移植片（homografts）（例えば、火傷治療において使用される）、心臓弁異種移植片、血清病および移植片対宿主病、関節リウマチなどの自己免疫疾患、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ＩおよびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症（pyoderma gangrenum）、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏症（seborrhoea）、肺の炎症、眼のブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病またはシェーグレン（Sjorgen's）症候群（ドライアイ／マウス）、悪性貧血または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全症、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られる）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑症（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫脱毛症、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群および肺胞炎；Ｔ細胞媒介性過敏症、例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸性アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（Celiac disease）；変形性関節症などの炎症性疾患、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群並びに炎症性成分およびまたは増殖性（proliferatory）成分を有する血管疾患、例えば、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）を包含するよう使用される。炎症または免疫関連疾患または障害としてまた、これらに限られないが、内分泌障害、リウマチ性障害、膠原病、皮膚科学的疾患、アレルギー性疾患、眼部疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎皮質過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天然痘、水泡性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性または播種性肺結核が挙げられる。

（合成）
（製造方法）
本発明の化合物は、有機化学の当業者に公知の多数の方法によって合成してもよい。したがって、以下に記載される合成スキームは、本発明の化合物を製造するさらなる方法が、当業者に明白となるような、単に例示的なものである。同様に、合成スキーム中の種々の工程を、代替順序で実施し、所望の化合物または複数の化合物を得てもよいということは当業者には明らかとなろう。例示される化合物は、通常、合成スキーム１〜６に従って、ラセミ混合物として製造される。ホモキラル化合物は、当業者に公知の技術によって、例えば、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造してもよい。鏡像異性的に濃縮された化合物は、公知の方法、例えば、これらに限られないが、キラル補助基の切断時にエナンチオ濃縮された生成物を提供する、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の組み込みによって製造してもよい。

スキーム１は、中間体カルボン酸２からの本発明の表題化合物（１）の製造を例示する。アミド１（１ａおよび１ｂ）は、２から、カルボン酸およびアミンの脱水縮合をはじめとする多数の方法によって製造してもよい。例えば、酸２と、アミン３（ＮＨＲ_１１Ｚ、式中、Ｒ_１１＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリール）の縮合は、２を、適当な極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなど）の存在下で、水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ）などの活性化試薬、および塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下でアミンを用いて処理することによって達成する。また、カルボン酸２を、適当な塩素化剤（塩化チオニル、塩化オキサリルなど）で処理することによって酸塩化物に変換してもよい。同様に、２を、フッ素化剤（例えば、シアヌル酸フルオリド）への曝露時にフッ化アシルに変換してもよい。次いで、ハロゲン化アシル（塩化物またはフッ化物）の、アミン３との縮合（通常、非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される）によって、アミド１を提供してもよい。Ｒ_１１＝Ｈ（すなわち、３＝ＮＨ_２Ｚ）である場合には、２および３の縮合の生成物（１ａ、Ｒ_１１＝Ｈ）を、１ａを、塩基（炭酸セシウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルキル化剤（ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルなど）で処理することによって１ｂ（Ｒ_１１＝アルキル）に変換してもよい。あるいは、１ａ（Ｒ_１１＝Ｈ）を、強塩基（水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）で処理すること、続いて、適当なアシル化試薬（酸塩化物、クロロホルメートなど）を用いるアシル化によって１ｂ（Ｒ_１１＝Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ_２アルキル）に変換してもよい。同様に、スルホニル化を、塩基およびハロゲン化スルホニルを用いて処理することによって達成し、１ｂ（Ｒ_１１＝ＳＯ_２アリールまたはＳＯ_２アルキル）を提供してもよい。１ｂ（Ｒ_１１＝アリール）が得られる、１ａのアリール化はまた、アミドのパラジウムによって触媒されるＮ−アリール化（例えば、Yin、J.; Buchwald S. Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104およびそれに引用される参考文献を参照のこと）またはアリールボロン酸もしくはアリールシロキサンを用いる、アミドの銅促進アリール化（例えば、Lam, P. et al. Synlett 2000、674-676）によって達成してもよい。
スキーム１
生成物１を形成する、カルボン酸２のアミン３との縮合

スキーム２は、中間体カルボン酸２を製造するための種々の方法を例示する。中間体ケトン４は、還元剤（通常、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムまたはジエチルエーテルもしくはＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物）を用いる処理によって、アルコール５に還元してもよい。一製造様式では、アルコールを、推定中間体ジカルボン酸の脱炭酸後、マロン酸と縮合し、所望の中間体２を得てもよい（Jones et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2843; Beylin et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953-956.）。アルコール５はまた、６で表される、シリルケテンアセタールで処理してもよい。あるいは、アルコール５は、適した塩基（トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）の存在下、無水物またはハロゲン化アシルを用いてアシル化し、５ａを得てもよく、これをまた、シリルケテンアセタール６と反応させてもよい。Ｒ_９＝Ｒ_１０＝Ｒ_５０＝Ｒ_５１＝Ｍｅである場合には、６を、市販の供給源から得てもよい。エステル７を得るための、５（Ｊ_２＝Ｊ_３＝結合）の、６との縮合には、通常、三フッ化ホウ素エテレート、四塩化チタンなどといったルイス酸の存在が必要であり、ジクロロメタンなどの極性、非プロトン性溶媒中で最良に実施される。エステル７の、２への鹸化は、メタノール、ＴＨＦ、および／またはＤＭＳＯなどの共溶媒の存在下、水中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて実施してもよい。Ｒ_９＝Ｒ_１０＝アルキルである場合には、エステル７の加水分解は、高温（通常、８０℃）下、長時間（＞５時間）で最良に実施される。

ケトン４はまた、低温（−７８℃〜０℃）での、９の、適当な塩基（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムまたはカリウムヘキサメチルジシリザンなど）での処理によって製造されたエステル９（Ｒ_５１＝アルキル）に由来するエノラートと縮合して、エステル１０を得てもよい。中間体カルボン酸１０（Ｒ_５１＝Ｈ）はまた、最初に、カルボン酸９（Ｒ_５１＝Ｈ）を、少なくとも２等量の強塩基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド）で処理して、エンジオラートジアニオンを作製することによって製造してもよい。エンジオラートの作製は、０℃〜５５℃で実施することが好ましい。次いで、その場製造されたエンジオラートの、ケトン４との縮合によって、ヒドロキシ酸１０（Ｒ_５１＝Ｈ）を得てもよい。Ｊ_２および／またはＪ_３の一方または両方がアルキレン基である場合には、中間体アルコール１０は、容易に脱水して、不飽和中間体１１および／または１２を得てもよい。脱水は、酸またはルイス酸（三フッ化ホウ素、四塩化チタンなど）水溶液などの酸性条件への１０（Ｊ_２、Ｊ_３＝アルキレン）の曝露によって自発的に起こり得る。中間体オレフィン１１および１２を、接触水素化（通常、水素ガスの存在下、炭素上パラジウム）によって還元して、エステル７（Ｒ_５１＝アルキル）を得、これを上記のように鹸化して、カルボン酸２を製造してもよい。あるいは、オレフィン１１および１２が、カルボン酸（Ｒ_５１＝Ｈ）である場合には、接触水素化（通常、水素ガスの存在下、炭素上パラジウム）によって、カルボン酸２を直接提供してもよい。アルコール１０の、１１および／または１２への脱水が、自発的に起こらない場合には、１０（Ｒ_５１＝Ｈ）を２に還元してもよい。このような還元は、プロトン酸（通常、トリフルオロ酢酸）の存在下で、酸１０（Ｒ_５１＝Ｈ）をシラン（通常、トリエチルシラン）で処理することによって実施してもよい。また、エステル１０（Ｒ_５１＝アルキル）を、１０の２への変換に使用された同一条件下で、エステル７に還元してもよい。エステル７を、上記の条件下で酸２に加水分解してもよい。

また、ケトン４を、シリルケテンアセタール６で処理して、ヒドロキシエステル１０（Ｒ_５１＝アルキル）を提供してもよい。縮合は、０℃でジクロロメタン中、ルイス酸（三フッ化ホウ素エテレートなど）の存在下で最良に実施される。ヒドロキシエステル１０を単離してもよく、あるいは、エステル７へのその場還元を実施してもよい。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４のうちいずれか１つ以上がＯＨである場合には、単離されていないヒドロキシエステル１０を含有する反応混合物へのトリエチルシランの添加によって、エステル７を得てもよい。あるいは、単離されていないヒドロキシエステル１０を含有する反応混合物への強プロトン酸（通常、トリフルオロ酢酸）およびトリエチルシランの添加は、エステル７を提供し得る。次いで、上記のように、エステル７の、カルボン酸２への変換を実施してもよい。
スキーム２
ケトン３からのカルボン酸２の製造

スキーム３は、中間体ケトン４の製造方法を例示する。一経路では、２−クロロピリジン１４を、低温（−７８℃）でテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基で処理して、３−リチウム化ピリジンを位置選択的に作製することができる（Trecourt et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 2409-2415.）。ピリジニルリチウム中間体は、求核付加によって、その場でオルト−クロロ−置換ピリジンアルデヒド１３と反応させ、アルコール１５を得ることができる。１５の、ケトン１６への酸化は、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化など、文献で周知である種々の条件下で達成できる。１６中のハロゲンを、還流でメタノール中ナトリウムメトキシドなどの条件を使用してメトキシ基で置換してもよい。得られたジメトキシ誘導体１７に、高温下で、ピリジン塩酸塩での処理の際に環化を行い、ジアザキサントン４ａが得られる（Trecourt et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 2409-2415.）。代替経路では、２−メトキシピリジンまたは２，６−ジメトキシピリジン（１９、Ｚ＝ＨまたはＯＭｅ）を、テトラヒドロフラン中、メシチルリチウムなどの強塩基を用いて処理し、ピリジンの３位で位置選択的脱プロトン化を達成してもよい（Comins and LaMunyon Tetrahedron Lett. 1988, 29, 773-776.）。その場作製したリチウム化ピリジンへのアルデヒド１８の付加によって、アルコール２０を得ることができる。アルコール２０はまた、ブチルリチウムを用いるリチウム−臭素交換およびそれに続く、アルデヒド１８への添加によって、ブロモピリジン２１から製造できる（Trecourt et al. J. Chem. Res. 1979、46-47.）。２０の、ケトン２２への変換は、デス−マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化などの同様の酸化条件を使用して達成できる。ケトン２２（Ｚ＝ＨまたはＯＭｅ）は、これまでに記載された条件に従って、ジアザキサントン４ｂ（Ｚ＝ＨまたはＯＭｅ）へ変換できる。

ジアザキサントン４ｃの別の合成が、スキーム３の下部に示されている。適宜置換されたピリジンカルボン酸２３は、ＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４の存在下での還流ＭｅＯＨ、テトラヒドロフランおよびメタノール中トリメチルシリルジアザメタン、またはＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの極性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でのヨードメタンなどの条件を使用して、対応するメチルエステルに変換することができる。エステル２４（Ｚ_１＝ＯＭｅ）の、シアノケトン２５への変換は、ＴＨＦなどの溶媒中ＬＤＡを用いて作製できるアセトニトリルのアニオンとの反応によって達成してもよい（例えば、Ridge, David N. et al, J Med Chem 1979, 1385）。あるいは、シアノケトン２５は、ＴＨＦ中、シアノ酢酸およびブチルリチウムの、高温での塩化チオニルを用いる処理、または塩化オキサリル／ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる処理などの周知の条件を使用して、酸２３から製造できる酸塩化物２４（Ｚ_１＝Ｃｌ）との反応によって合成してもよい。ビニル性アミド２７は、市販されており、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いる処理によって、通常、２種の混合物を還流で加熱することによってケトン２６から製造してもよい。シアノケトン２５およびビニル性アミド２７の縮合のための条件を、関連するが、異なる系についての文献報告に基づいて開発した（Bondavalli et al Synthesis, 1999, 1169-1174）。通常、反応を、酸性条件（通常、酢酸）下、高温（通常、１００〜１４０℃）溶媒（通常、ＤＭＦまたはＤＭＡ）中で実施し、ケトン４ｃを得ることができる。次いで、中間体４ａ〜ｃの合成を、４の２への変換のためのスキーム２に表されるように、さらに、２の１への変換のためのスキーム１に表されるように実施してもよい。
スキーム３

スキーム４は、中間体ケトン４ｄの合成を概説する。スキーム３に記載される方法に従って製造できる、適宜、官能基化されたピリジンアシルクロリド２４を、アセトンのエノラート（低温、通常、−７８℃で、ＴＨＦ中、アセトンおよびＬＤＡに由来する）と反応させ、ジケトン２９を得ることができる。ビニル性アミド３０への変換は、高温下（通常、還流で）、トルエン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて達成することができる。ビニル性アミド３０は、ＴＨＦなどの極性溶媒中、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドまたはＬＤＡなどの塩基を使用して脱プロトン化してもよい。得られたエノラートを、求核付加と、それに続くマイケル付加／レトロマイケル脱離によって塩化アシル３１と反応させ、ピラノン３２を得てもよい。ピラノンは、高温下で、酢酸およびＤＭＦの混合物などの酸性および極性溶媒中、酢酸アンモニウムなどのアンモニア供給源と処理し、ピリドンの形成およびジアザキサントン４ｄへの環化を誘導してもよい。中間体４ｄは、４の２への変換のためのスキーム２に表されるように、さらに、２の１への変換のためのスキーム１に表されるように合成してもよい。
スキーム４

スキーム５では、一連のクロロ置換ジアザキアンテンの合成およびその後の誘導体化を例示する。中間体３３は、スキーム３およびスキーム２において上記で記載される合成に従って製造してもよい。Ｎ−オキシド中間体３４への酸化は、ピリジンＮ−オキシドの製造のために知られる条件、例えば、ジクロロメタンまたはＭｅＲｅＣ_３中、ｍＣＰＢＡおよびジクロロメタン中、過酸化水素などの下で達成してもよい（Coperet et al J. Org. Chem. 1998, 63, 1740.）。Ｎ−オキシド中間体３４は、適当な塩素化試薬（好ましくは、共溶媒の不在下、亜リン酸オキシクロリド、ＰＯＣｌ_３）を用いて処理し、クロロジアザキサンテン３５を得てもよい。３５のカルボン酸３６への加水分解は、２から７の製造のために上記で記載される条件下で、好ましくは、ＤＭＳＯの不在下で達成してもよい。カルボン酸３６は、２および３から１ａの製造のために上記で記載されるようにアミド３７に変換してもよい。

高温（通常、１３０℃）下での、クロロ−ジアザキサンテン３７の、アミン（ＮＨＲ_１２Ｒ_１３）での置換によって、３９ａを提供してもよい。あるいは、３７に、金属媒介性クロスカップリング反応を行い、３９ｂを得てもよい。例えば、鈴木カップリングは、高温下（通常、１００℃）で、適当な溶媒または溶媒組合せ（ＤＭＦ、トルエン／エタノール、１，４−ジオキサンなど）中、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）および水性塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウムなど）の存在下、アリール、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルで、３７の処理によって達成してもよい。クロリド３７はまた、当業者に公知の、種々のその他の金属媒介性クロスカップリング反応を行ってもよい［例えば、de Meijere, A., & Diederich, F. (2004). Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. (2nd ed.): John Wiley & Sons参照のこと］。また、クロリド３７に、ヒンダード第二級アミン塩基（好ましくは、ジイソプロピルアミン）の存在下、触媒ヨウ化第一銅を使用して、パラジウム触媒（好ましくは、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、アルキンを用いて、ソノガシラまたはスティーブンス−カストロクロスカップリングを行い、アルキン３９ｃを得てもよい。また、クロリド３７を、ハロゲン化アリールのパラジウム触媒環化のための公知の方法のもと、ニトリル３９ｄに変換してもよい（Sundmeier, M. et al, Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513）。例えば、高温（通常、１２０℃）で、極性溶媒（通常、ＤＭＦ）中、パラジウム触媒（通常、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ））の存在下、シアン化物供給源（通常、亜鉛シアン化物）と３７を用いる処理によって、ニトリル３９ｄが提供される。ニトリル（Nitile）３９ｄはまた、カルボン酸（Ｒ_５＝ＣＯ_２Ｈ）を得るための水酸化物（通常、水酸化カリウム）による最初の加水分解を含み、次いで、これを、２から１ａの製造のために記載されるように、第一級または第二級アミンと縮合して、カルボキサミド３９ｅを得てもよい２段階手順でアミド３９ｅに変換してもよい。クロリド３７はまた、Jean-Yves Legros et al. (Tetrahedron 2001, 57, 2507)によって記載されるようにケトン３９ｆに変換してもよい。同様の変換を、クロロ酸３６で実施し、３８ａ〜ｆを得、これらを、２および３から１の製造のために上記に記載される上記の条件に従って３９ａ〜ｆに変換してもよい。ラセミ中間体３３〜３８または実施例化合物のいずれも、当業者に公知の種々の方法のいずれかによって精製された、単一鏡像異性体に分離してもよい。
スキーム５

２−（パラ置換フェニル）−ジアザキアンテンを、スキーム６に表されるようにさらに合成してもよい。フェノール４０ａ（Ｒ_ｘ＝ＯＨ）は、ミツノブ条件下（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１、１９８１）でアルキル化してもよい。テトラヒドロフラン中、ホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）およびアルキルアゾジカルボキシレート（好ましくは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレート）の存在下での、アルコール（Ｒ_ｙＯＨ）で４０ａを処理して、エーテル４０ｂを提供してもよい。チオエーテル（例えば、４１ａ、Ｒ_ｘ＝ＳＭｅ）を、いくつかの酸化剤のいずれか、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸およびオキソンを用いる処理によって、スルホキシドまたはスルホン４１ｂに酸化してもよい。カルボン酸４２ａを、安息香酸のベンズアミドへの変換のための無数の方法のうち多数を使用してベンズアミド４２ｂに変換してもよい。好ましくは、４２ａの、極性、非プロトン性溶媒（通常、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中、第三級アミン塩基（通常、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）および第一級または第二級アミンの存在下での活性化試薬（単数および複数）（通常、ＥＤＣｌなどのカルボジイミドの存在下でのＨＯＢｔ）を用いる処理によって、ベンズアミド４２ｂが得られる。アルデヒド４３ａは、適当な還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いる還元によって、または有機金属求核試薬（アルキルまたはアリールリチウム、グリニャール試薬など）を用いる処理によってアルコール４３ｂに変換してもよい。同様に、ケトン４４ａを、有機金属求核試薬と縮合して、第三級アルコール４４ｂを提供してもよい。
スキーム６
フェニル置換された５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンの生成

（定義）
以下は、本明細書および特許請求の範囲で用いる用語の定義である。本出願で特に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲を通じて、基または用語に関して提供される最初の定義は、単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。

用語「アルキル」は、１〜１２炭素原子（好ましくは１〜６炭素原子）を有する、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基、すなわち１〜４炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後に添え字で数字がある場合、その添え字は、特定の基が含むかもしれない炭素原子の番号をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖のアルキル基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。添え字「０」は結合を指す。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ_０〜２）アルキルまたは（Ｃ_０〜２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。

用語「置換アルキル」が指すのは、上記と同義のアルキル基であって、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ^ａＳＯ_２、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａ（ＳＯ_２）Ｒ^ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール
［ここで、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合した場合、それらは結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びに
Ｒ^ｃは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂと同じ群から選択されるが、ただし水素ではない］
からなる群より選択される１、２、または３つの置換基を有するものである。それぞれのＲ_ａおよびＲ_ｂ基（但し、水素を除く）、およびそれぞれのＲ_ｃ基は適宜、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、および／またはＲ_ｃの炭素もしくは窒素原子の、可能ないずれかの箇所で３つまでのさらなる置換基と結合し、この置換基は、（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合に、これらの環系は下で定義しており、したがって０、１、２、または３つの置換基を有することができ、それも下で定義している。

当業者が理解することは、命名「ＣＯ_２」が本明細書で用いられる場合、これは

の基を指すと意図されることである。

用語「アルキル」が別の基と一緒に用いられる場合（例えば、「アリールアルキル」のように）、この結合は、置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」が指すのは、上記と同義の置換アルキル基であって、置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）のものである。したがって、用語「アリール（Ｃ_０〜４）アルキル」は、少なくとも１つのアリール置換を有する置換低級アルキルを含み、また別の基と直接結合したアリール［すなわち、アリール（Ｃ_０）アルキル］も含む。

用語「アルケニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子のアルケニル基であって、１つの二重結合を有するものが最も好ましい。

用語「アルキニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子のアルキニル基であって、１つの三重結合を有するものが最も好ましい。

用語「アルキレン」は、１〜１２炭素原子（好ましくは１〜８炭素原子）を有する、二価の、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指し、例えば｛−ＣＨ_２−｝_ｎ（ここで、ｎは１〜１２であり、好ましくは１〜８である）である。低級アルキレン基、すなわち、１〜４炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、上記と同義のアルケニルおよびアルキニル基の二価結合基を指す。

置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に関して言及される場合、これらの基は、置換アルキル基に関して上記と同義の置換基の１〜３つで置換される。

用語「ヘテロアルキレン」は、２〜１２炭素原子、好ましくは２〜８炭素原子（ここで直鎖における１または２の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ_２−から選択されるヘテロ原子によって置換される）を有する、飽和および不飽和の、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指すために本明細書で用いるしたがって、用語「ヘテロアルキレン」には、二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基（下で定義している）、並びにアルキル鎖にヘテロ原子の組み合わせを有する、アルキレンおよびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書で「ヘテロアルキレン」には、−Ｓ−（ＣＨ_２）_１〜５ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、などの基が含まれてもよい。ヘテロアルキレンは、−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される、２つの隣接する原子を持たないことが好ましい。用語ヘテロアルキレンで添え字が用いられている場合（例えば、Ｃ_２〜３ヘテロアルキレンのように）、その添え字はヘテロ原子の他に、その基における炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ_１〜２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、およびＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２などの基が含まれてもよい。

用語「置換ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキレン鎖における窒素または炭素原子の少なくとも１つが水素以外の基と結合している（または、その基で置換されている）、上記と同義のヘテロアルキレン基を指す。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基に関して上で列挙したものから選択される基で置換されるか、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されてもよい。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ_１−Ｑ−Ａ_２−Ｒ_ｈ
［式中、
Ａ_１は結合、Ｃ_１〜２アルキレン、またはＣ_２〜３アルケニレンであり；
Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_ｄ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ_ｄ−、−ＣＯ_２−、または−ＮＲ_ｄＣＯ_２−であり；
Ａ_２は結合、Ｃ_１〜３アルキレン、Ｃ_２〜３アルケニレン、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ_ｄ−、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＳＯ_２−、または−Ｃ_１〜４アルキレン−Ｏ−（ここで、前記Ａ_２アルキレン基は分岐鎖または直鎖で、置換アルキレンについて本明細書で定義されているように適宜置換される）であり；
Ｒ_ｈは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；
並びにＲ_ｄは、水素、アルキル、および置換アルキル（本明細書で定義されているのと同義）から選択されるが、但し置換ヘテロアルキレンについて、Ａ_１、ＱおよびＡ_２がそれぞれ結合である場合にＲ_ｈは水素でない］
から選択される基で置換されてもよい。Ｒ_ｈがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３つの基で適宜置換される。

用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基を含む。

用語「アルキルチオ」は、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキル基によって置換された硫黄原子を指す。例えば、用語「チオアルキル」は、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル基などを含む。

用語「アルキルアミノ」は、上記と同義のアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基を指す。例えば、用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲ−Ｃ_１〜１２アルキル基を含む（ここで、Ｒは水素が好ましいが、上記と同義のアルキルまたは置換アルキルを含んでもよい）。

アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキルに関して添え字が用いられている場合、その添え字は、ヘテロ原子の他にその基が含み得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、一価のＣ_１〜２アミノアルキルには、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２の基が含まれる。低級アミノアルキルには、１〜４炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。用語（Ｃ_１〜４アルキル）_０〜２アミノには、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２の基が含まれる。単独で用いられる「アミノ」は、ＮＨ_２基を指す。「置換アミノ」は、ヘテロアルキレン鎖の窒素原子について上述したように置換されるアミノ基を指し、例えば用語アルキルアミノおよびアシルアミノ［−ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ］が含まれる。アミノが、さらなる定義もなくモノ置換として命名される場合、余分な窒素原子価（nitrogen valence）は水素である。例えば、用語「アルキルアミノカルボニル（ハロ）_０〜１アリール」は、一般式：

の基によって記載される。

アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は、一価または二価であってもよい。「一価」とはその基が一の原子価（すなわち、別の基と結合する能力）を有することを意味し、「二価」とはその基が二の原子価を有することを意味する。したがって、例えば一価アルコキシには、−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキルなどの基が含まれ、一方で二価アルコキシには、−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキレン−などの基が含まれる。

理解されるべきことは、全ての基（例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルなどを含む）の選択は、安定な化合物を提供するために当業者によって行なわれるということである。したがって、例えば式Ｉの化合物において、Ｇが、環Ａの窒素原子（Ｎ＊）に結合しており、かつアルコキシまたはアルキルチオ基から選択される場合、そのアルコキシおよびアルキルチオ基は、環Ａ（Ｎ＊で）に直接結合する少なくとも１つの炭素原子を有しており、前記窒素原子から少なくとも１原子離れた酸素または硫黄原子を有する。

用語「カルボニル」は、二価カルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。用語「カルボニル」が別の基と一緒に用いられる場合（例えば、「ヘテロシクロカルボニル」のように）、この結合は、置換カルボニルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「ヘテロシクロカルボニル」は上記と同義のカルボニル基であって、置換基の少なくとも１つがヘテロシクロ（例えば、モルホリニル）である基を指す。

用語「アシル」は、有機基と結合したカルボニル基を指し、より具体的には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｅの基を指す。基Ｒ_ｅは、本明細書で定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち、置換アルキレン）、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択することができる。Ｒ_ｅがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合に、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３の基で適宜置換される。

用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基

が有機基と結合したもの（ＣＯ_２Ｒ_ｅ）を指し、また式Ｉの化合物において有機基と結合した二価の基である−ＣＯ_２−、−ＣＯ_２Ｒ_ｅ−（ここでＲ_ｅは、アシルについて上で定義したのと同じ）も指す。カルボキシ基に結合する有機基は、一価［例えば、−ＣＯ_２−アルキルもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル］または二価［例えば、−ＣＯ_２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど］であってもよい。したがって、式Ｉの化合物において、Ｇが「アルコキシカルボニル」になることができると記載される場合、これは、−ＣＯ_２−および−ＣＯ_２Ｒｅ−または−ＲｅＣＯ_２−がＧの選択を包含することが意図される（この場合、Ｒ_ｅ基は二価基である例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価アミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される）。

用語「スルホニル」は、式Ｉの化合物において、有機基と結合したスルホキシド基［−Ｓ（Ｏ）_２−］を指し、より具体的には、一価の基−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｅの基を指す。同様に、用語「スルフィニル」は、式Ｉの化合物において、有機基と結合した［−Ｓ（Ｏ）−］基を指し、より具体的には、一価の基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_ｅの基を指す。また、スルホニルもしくはスルフィニル基は二価であってもよく、その場合にＲ_ｅは結合である。Ｒ_ｅ基は、アシルおよびアルコキシカルボニル基について上で列挙したものから選択されるが、但しＲ_ｅは水素ではない。

用語「シクロアルキル」は、３〜９（好ましくは３〜７）炭素原子を有する、完全飽和および部分的に不飽和な炭化水素環を指す（また、このことから、「シクロアルケニル環」として知られる炭化水素環も含まれる）。用語「シクロアルキル」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは置換アルキル基について上記と同義の定義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０、１、２、もしくは３の置換基を有する環が含まれる。用語「シクロアルキル」には、これと縮合した第２の環を有するような環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環が含まれる）、または３〜４炭素原子の炭素炭素架橋を有するような環も含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。

したがって、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環系：

などが含まれ、それらは適宜、環の可能な原子で置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および

が含まれる。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを指す。

用語「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。

用語「ハロアルコキシ」は、１またはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ_３が含まれる。

用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチル、および２−ナフチルを指す。用語「アリール」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、ＳＯ_３Ｈ、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０、１、２、もしくは３の置換基を有するような環が含まれる。また、アリール（特に、フェニル基）と結合している２つの置換基は、縮合環もしくはスピロ環（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリールのようなさらなる環を形成するのに加わってもよい。アリールがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。

したがって、アリール基の例には、

などが含まれ、それらは適宜、いずれかの可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、適宜置換されたフェニルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、または「ヘテロ環」は同じ意味で用いることができ、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する（前記ヘテロ原子には環が含まれ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を１〜３つ有する）、置換および無置換非芳香族の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基を指す。ヘテロ原子を含むような基のそれぞれの環は、酸素もしくは硫黄原子を１もしくは２および／または窒素原子を１〜４含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ未満でなければならず、さらに環が少なくとも１つの炭素原子を含まなければならない。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、また窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、可能な任意の窒素または炭素原子で結合してもよいる。ヘテロシクロ環には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）、からなる群より選択される０、１、２、もしくは３の置換基が含まれ得る。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。

単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。代表的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。

式Ｉの化合物における、ヘテロシクロ基には、

が含まれ、それらは適宜置換されてもよい。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する、置換および無置換芳香族の、５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基（前記ヘテロ原子を含む環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有することが好ましい）を指す。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１もしくは２の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４窒素原子を含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、またそれぞれの環の少なくとも１つには炭素原子が含まれる。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な（fully）芳香族環を含まなければならないものの、他の縮合環は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、可能な任意の窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される０〜３つの置換基が含まれてもよい。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、および／または前述した基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。

単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。

二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。

代表的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。

式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基には

などが含まれ、それらは適宜、可能な任意の炭素または窒素原子で置換されてもよい。芳香族環はまた、環の中の連続した円によっても表される。

特に断りがなければ、具体的に命名されるアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）、またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及している場合、その言及は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上で列挙したものから選択される０〜３（好ましくは０〜２）の置換基を有する環を含むことが意図されている。

用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。

用語「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指す。したがって、この用語にはシクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されてもよく、その場合に置換基は、シクロアルキルおよびアリール基について上で列挙したものから選択される。

用語「不飽和」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、その環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であってもよい。

用語「適宜置換された」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、その環または基は、置換または無置換であってもよい。

本明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物、並びに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用である中間体化合物を提供するために、当業者によって選択されてもよい。

式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それも本発明の範囲内にある。特に断りがなければ、本発明の化合物への言及には、それの塩への言及も含まれることが理解される。用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される、酸性および／または塩基性の塩を指す。また、用語「塩」には双性イオン（分子内塩）が含まれてもよく、例えば式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましく、例えば、陽イオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しない、許容される金属およびアミン塩などがある。しかし、他の塩も有用となることができ（例えば、単離または精製の段階においてであり、それは製造時に用いられ得る）、したがってこれらも本発明の範囲内で考慮される。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物に、酸または塩基の一定量（例えば、等量）を、塩が沈殿するような溶媒中または水性溶媒中で反応させて、続いて凍結乾燥することにより形成できる。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩［例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により形成される塩］、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で形成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書で示されている塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩（undecanoates）などが含まれる。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩［例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン］または類似の医薬的に許容されるアミンを有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、ジアルキル硫酸塩（ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩など）、長鎖ハライド（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物など）、およびアルアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの薬剤で四級化されてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が含まれる。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物（例えば水和物）もまた考慮される。用語「プロドラッグ」が指す化合物は、患者に投与することによって、代謝または化学プロセスによる化学変換を起こして、式Ｉの化合物並びに／あるいはそれの塩および／または溶媒和物を提供する。インビボで変換され、生物活性剤を提供する化合物（すなわち、式Ｉの化合物）はいずれも、本発明の範囲と精神においてプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されてプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成して、式Ｉの化合物それ自体を提供することができる。そのようなプロドラッグは経口的投与が好ましい、というのも加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるからである。非経口投与は、エステル自体が活性の場合、または加水分解が血液中で起こる場合などに用いてもよい。式Ｉの化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルに例には、Ｃ_１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル［例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル］、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル［例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル］、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる、他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の通常の技術によって製造され得る。

プロドラッグの様々な形態は当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)
を参照。それぞれは、本明細書で引用により援用されている。

式Ｉの化合物およびそれの塩は、それらの互変異性型（水素原子が分子の他の部分に置き換わり、したがって分子の原子間の化学結合が再編成される）で存在してもよい。全ての互変異性型は、それらが存在し得る限り、本発明の中に含まれていることが理解されるべきである。さらに本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有してもよく、また１またはそれ以上のキラル中心を含んでもよいので、エナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在し得る。本発明には、そのようなあらゆる異性体、さらにはシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物が含まれる。化合物（またはその不斉炭素）の立体配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について具体的に言及していない場合、そのような異性体のいずれかまたは１以上の異性体の混合物が意図される。製造方法において、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造された場合、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって分離できる。

所望により、構造Ｉの化合物を、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質低下薬または抗高脂血症薬または脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害剤および／または抗骨粗鬆症薬などの１種または複数のその他の種類の治療薬と組み合わせて使用してもよく、これは、同一投与形で、別個の経口投与形で経口的に、または注射によって投与してもよい。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい免疫抑制剤には、シクロスポリン、例えば、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸、インターフェロン−β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、ＦＫ−５０６または抗ＩＬ−２が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗癌剤には、アザチピリン（azathiprine）、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗ウイルス薬には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ビダラビンなどが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗炎症薬には、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカムなどのｃｏｘ−２阻害剤、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンジアセタートなどのステロイド、金チオリンゴ酸ナトリウムなどの金化合物、テニダップなどのＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体、インフリキシマブ［Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．］、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、ＬＥＡ２９Ｙ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３などの抗体、ＣＤ４０およびＣＤ１５４（「ｇｐ３９」としても知られる）間の相互作用を遮断する薬剤、例えば、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に特異的な抗体、エタネルセプトなどの融合タンパク質、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４ｇｐ３９から構築される融合タンパク質（例えば、ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、デオキシスパガリン（ＤＳＧ）などのＮＦ−κＢ機能の核移行阻害剤などの阻害剤が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗真菌薬には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンＢなどが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、またはセファレキシンが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい脂質低下薬、抗高脂血症薬、または脂質調節剤には、１、２、３種またはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、胆汁酸捕捉因子、および／またはニコチン酸並びにその誘導体が含まれる。

本明細書において使用されるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，５９５，８７２号、同第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号、同第５，７６０，２４６号、同第５，８２７，８７５号、同第５，８８５，９８３号および１９９８年１０月２０日に出願された米国出願番号第０９／１７５，１８０号（今では米国特許第５，９６２，４４０号）に開示されるＭＴＰ阻害剤が含まれる。上記の特許および出願のそれぞれにおいて開示される好ましいＭＴＰ阻害剤のそれぞれが好ましい。

上記の米国特許および出願のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号、および同第５，７６０，２４６号に記載される好ましいＭＴＰ阻害剤が含まれる。

最も好ましいＭＴＰ阻害剤として、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドがある。

脂質低下薬は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤であってもよく、これらに限られないが、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるものなどのプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号に開示されるシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。本明細書において使用され得るその他のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、これらに限られないが、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および同第５，１７７，０８０号に開示されるセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号および同第５，６８６，１０４号に開示されるアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるイタバスタチン（ニッサン／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示される塩野義−アストラ／ゼネカビサスタチン（ＺＤ−４５２２）および米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されるメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示される６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、サールのＳＣ−４５３５５（３置換グルタル酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されるメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示される３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示される２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるものなどのオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０１４２１４６Ａ２号に開示されるメビノリンのケト類似体（ロバスタチン）並びに米国特許第５，５０６，２１９号および同第５，６９１，３２２号に開示されるキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。

さらに、本明細書において使用するのに適したＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。

本明細書において使用するのに適したスクアレンシンセターゼ阻害剤として、これらに限られないが、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートをはじめとするBiller et al., J. Med. Chem., Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871 (1988)によって開示されるもの、並びに例えば、米国特許第４，８７１，７２１号および同第４，９２４，０２４号およびBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, CD., Current Pharmaceutical Design, Vol. 2, pp. 1-40 (1996)に開示されるその他の既知スクアレンシンセターゼ阻害剤が挙げられる。

さらに、本明細書において使用するのに適したその他のスクアレンシンセターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249によって開示されるテルペノイドピロホスフェート、ファルネシルジホスフェート類似体ＡおよびCorey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 98, 1291-1293 (1976)によって開示されるプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、McClard, R. W. et al., J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 5544 (1987)によって報告されるホスフィニルホスホネートおよびCapson, T. L., PhD dissertation, Dept. Med. Chem. U. of Utah、Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary (1987年6月)によって報告されるシクロプロパンが挙げられる。

本明細書において使用するのに適したその他の脂質低下薬として、これらに限られないが、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなどといったフィブリン酸誘導体、米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉因子、例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（Ｓａｎｋｙｏ／Ｇｅｌｔｅｘ）、並びにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＥｉｓａｉＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphos-phorylcholine）（ＳＰＣ，Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（ＴａｎａｂｅＳｅｉｙｏｋｕ）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるものなどのポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、第四級アミンポリ（ジアリルジメチル塩化アンモニウム）および米国特許第４，０２７，００９号に開示されるものなどのイオネン（ionene）、およびその他の既知血清コレステロール低下剤が挙げられる。

脂質低下薬は、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」、Nicolosi et al、Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137(1), 77-85 (1998)「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30;「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」、Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), 47-50 (1996);「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti- atherosclerotic activities in experimental animals」、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;「ACAT inhibitors: potential anti- atherosclerotic agents」、Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. 1(3), 204-25 1994);「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid- regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」、Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. 8(6), 359-62 (1995)に開示されるものなどのＡＣＡＴ阻害剤またはＴＳ−９６２（アセトアミド，Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−）（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）であってもよい。

脂質低下薬は、ＬＤ２受容体活性のアップレギュレーター、例えば、ＭＤ−７００（１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ）(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)およびＬＹ２９５４２７（コレスチン−３−オール、４−（２−プロペニル）−、（３ａ，４ａ，５ａ）−）（ＥｌｉＬｉｌｌｙ）であってもよい。

脂質低下薬は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈのエゼチミブ（ＳＣＨ５８２３５）およびＳＣＨ４８４６１並びにAtherosclerosis 115,45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41、973 (1998)に開示されるものであってもよい。

脂質低下薬は、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるものであってもよい。

脂質調節剤は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ５２９，４１４（トルセトラピブ）（ＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８）およびＰｈａｒｍａｃｉａのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５であってもよい。

本発明の組合せで使用してもよいＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤として、例えば、米国特許第５，４４７，９５４号に開示されるものが挙げられる。

好ましい脂質低下薬として、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン、およびビサスタチンおよびＺＤ−４５２２がある。

上記の米国特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。使用される量および投与量は、医師用卓上参考書に、および／または上記で記載される特許中に示されるものとなる。

本発明の式Ｉの化合物は、約５００：１〜約１：５００、好ましくは、約１００：１〜約１：１００の範囲内の脂質低下薬（存在した）に対する重量比で使用される。

投与される用量は、患者の年齢、体重、症状、投与経路並びに投与形、投与計画、および所望の結果に従って、注意深く調整しなければならない。

脂質低下薬の投与形および製剤は、上記で論じられる種々の特許および出願に開示されるようなものとなる。

使用されるその他の脂質低下薬の投与形および製剤は、適用できる場合には、医師用卓上参考書の最新版に記載されるようなものとなる。

経口投与には、ＭＴＰ阻害剤を、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１日に１〜４回の範囲内の量で使用して満足のいく結果が得られる。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは、約５〜約２５０ｍｇ、１日に１〜４回の量のＭＴＰ阻害剤を含む。

経口投与には、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、医師用卓上参考書に示されるように使用される投与形で、例えば、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約４〜約２００ｍｇの範囲内の量で使用して満足のいく結果が得られる。

スクアレンシンセターゼ阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量の投与形で使用してよい。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約０．５〜約８０ｍｇ、より好ましくは、約１〜約４０ｍｇの量で含む。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、スクアレンシンセターゼ阻害剤を、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５〜約２００ｍｇの量で含む。

脂質低下薬はまた、ＷＯ９７／１２６１５に開示されるベンズイミダゾール誘導体などの１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、ＷＯ９７／１２６１３に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されるイソチアゾロン、およびSendobry et al「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15- lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206 (1997)およびCornicelli et al,「15- lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」, Current Pharmaceutical Design、5、11-20 (1999)によって開示される１５−ＬＯ阻害剤をはじめとするリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。

式Ｉの化合物および脂質低下薬は、同一の経口投与形中で、または同時に服用される別個の経口投与形中で一緒に使用してもよい。

上記の組成物は、単回用量または１日に１〜４回の分割用量で上記の投与形で投与してもよい。患者を低用量の組合せで開始させ、高用量の組合せに徐々に上げることが賢明であってもよい。

好ましい脂質低下薬として、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、またはセリバスタチン並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲルがある。

式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいその他の抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤をはじめとする抗糖尿病薬または抗高血糖薬または、好ましくは、本発明の式Ｉの化合物とは異なる作用機序を有するその他の抗糖尿病薬のうち１、２、３種またはそれ以上であってもよく、これらとして、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン、ａＰ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはメグリチニド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が挙げられる。

その他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖薬、好ましくは、メトホルミンまたはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくは、メトホルミンＨＣｌなどのビグアナイドであってもよい。

抗糖尿病薬が、ビグアナイドである場合には、構造Ｉの化合物は、約０．００１：１〜約１０：１、好ましくは、約０．０１：１〜約５：１の範囲内のビグアナイドに対する重量比で使用される。

その他の抗糖尿病薬はまた、スルホニル尿素、例えば、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号に開示される）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、その他の既知スルホニル尿素またはβ−細胞のＡＴＰ依存性チャネルに対して作用するその他の抗高血糖薬であり得ることが好ましく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、これは、同一の経口投与形で投与してもよく、または別個の経口投与形で投与してもよい。

構造Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０２：１〜約５：１の範囲のスルホニル尿素に対する重量比で使用される。

経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示される）またはミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示される）であってもよく、これは、同一の経口投与形で投与してもよく、または別個の経口投与形で投与してもよい。

構造Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０５：１〜約１０：１の範囲内のグルコシダーゼ阻害剤に対する重量比で使用される。

構造Ｉの化合物は、チアゾリンジンジオン経口抗糖尿病薬などのＰＰＡＲγアゴニストまたはトログリタゾン［米国特許第４，５７２，９１２号に開示されるＷａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）］、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ）、ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示される）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０（ファルグリタザール）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（レグリタザル）（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（リボグリタゾン）（Ｓａｎｋｙｏ／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（バラグリタゾン）（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）またはＹＭ−４４０（（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］−フェノキシブタ−２−エン）（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）などのその他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、好ましくは、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて使用してよい。

構造Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０５〜約１０：１の範囲内の量のチアゾリンジンジオンに対する重量比で使用される。

約１５０ｍｇ未満の経口抗糖尿病薬の量のスルホニル尿素およびチアゾリンジンジオンを、構造Ｉの化合物とともに単一錠剤に組み込んでもよい。

構造Ｉの化合物はまた、インスリンなどの抗高血糖薬と、またはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許第５，６１４，４９２号に開示され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）などのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、並びにＡＣ２９９３（エクセナチド）（Ａｍｙｌｉｎ）およびＬＹ−３１５９０２（８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト）、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−）（Ｌｉｌｌｙ）と組み合わせて使用してもよく、これは、注射、鼻腔内、吸入によって、または経皮もしくは口内装置によって投与してもよい。

存在する場合には、上記の製剤中で、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される量および用量で、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドなどのスルホニル尿素およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースまたはミグリトールまたはインスリン（注射用、肺、口内または経口）を使用してもよい。

存在する場合には、メトホルミンまたはその塩を、１日あたり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で使用してもよく、これは、単回用量で投与してもよく、１日に１〜４回の分割用量で投与してもよい。

存在する場合には、チアゾリンジンジオン抗糖尿病薬は、約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用してもよく、これは、単回用量で投与してもよく、１日に１〜４回の分割用量で投与してもよい。

存在する場合には、インスリンを、医師用卓上参考書によって示されるような製剤、量および用量で使用してもよい。

存在する場合には、ＧＬＰ−１ペプチドは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，３４６，７０１号（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、同第５，６１４，４９２号および同第５，６３１，２２４号に記載されるように、経口口内製剤で、鼻腔投与によって、または非経口的に投与してもよい。

その他の抗糖尿病薬はまた、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（テサグリタザル）（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ２９７（ベンズアミド、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（ＫｙｏｒｉｎＭｅｒｃｋ）などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト並びにMurakami et al,「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47,1841-1847 (1998)によって開示されるものであってもよい。

抗糖尿病薬は、２０００年１０月４日に出願された米国出願番号第０９／６７９，０２７号に開示され、それに記載される投与量を使用するＳＧＬＴ２阻害剤であってもよい。上記の出願において好ましいと表される化合物が好ましい。

抗糖尿病薬は、１９９９年９月７日に出願された米国出願番号第０９／３９１，０５３号に、および２０００年３月６日に出願された米国出願番号第０９／５１９，０７９号に開示され、本明細書に記載される投与量を使用するａＰ２阻害剤であってもよい。上記の出願において好ましいと表される化合物が好ましい。

抗糖尿病薬は、２００１年２月１６日に出願された米国出願番号第０９／７８８，１７３号、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるものなどのＤＰ４阻害剤、サキサグリプチン（好ましい）、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, (1999)によって開示されるＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（好ましい）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸(Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 1537-1540 (1998)によって開示される、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)によって開示され、上記の参考文献中に記載される用量を使用する２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジドであってもよい。

本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいメグリチニドは、レパグリニド、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＫＡＤ１２２９（ミチグリニド）（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）であってもよく、レパグリニドが好ましい。

式Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０５〜約１０：１の範囲内の、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤またはＳＧＬＴ２阻害剤に対する重量比で使用される。

式Ｉの化合物とともに所望により使用してもよいその他の種類の治療薬は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、ａＰ２阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび／または食欲低下薬をはじめとする抗肥満症薬のうち１、２、３種またはそれ以上であってもよい。

式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい、β３アドレナリン作動性アゴニストは、ＡＪ９６７７（ラファベグロン（ｒａｆａｂｅｇｒｏｎ））（Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｌ７５０３５５（ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）（Ｍｅｒｃｋ）またはＣＰ３３１６８４（４−［２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アミノ］エトキシ］フェニル］酢酸）（Ｐｆｉｚｅｒ）または米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号および同第５，４８８，０６４号に開示されるその他の既知β３アゴニストであってもよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５（ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）およびＣＰ３３１６８４が好ましい。

式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいリパーゼ阻害剤は、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）であってもよく、オルリスタットが好ましい。

式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）であってもよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。

式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい甲状腺受容体アゴニストは、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）、ＷＯ００／０３９０７７（ＫａｒｏＢｉｏ）および２０００年２月１７日に出願された米国仮出願第６０／１８３，２２３号に開示される甲状腺受容体リガンドであってもよく、ＫａｒｏＢｉｏ出願および上記の米国仮出願の化合物が好ましい。

式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい食欲低下薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールであってもよく、デキサンフェタミンが好ましい。

上記の種々の抗肥満症薬は、式Ｉの化合物と同一の投与形で使用してもよく、異なる投与形で、通常、当技術分野で公知の投与形および投与計画で、またはＰＤＲで使用してもよい。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用してもよい抗高血圧薬として、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、並びにカルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬および利尿薬を含めたその他の種類の抗高血圧薬が挙げられる。

本明細書において使用してもよいアンジオテンシン変換酵素阻害剤として、メルカプト（−Ｓ−）部分を含有するもの、例えば、上記のOndetti et alの米国特許第４，０４６，８８９号に開示されるもののいずれかなどの置換プロリン誘導体が挙げられ、カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましく、米国特許第４，３１６，９０６号に開示されるもののいずれかのなどの置換プロリンのメルカプトアシル誘導体が挙げられ、ゾフェノプリルが好ましい。

本明細書において使用してもよいメルカプト含有ＡＣＥ阻害剤のその他の例として、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131 (1983)に開示されるレンチアプリル（フェンチアプリル、Ｓａｎｔｅｎ）；並びにピボプリルおよびＹＳ９８０が挙げられる。

本明細書において使用してもよいアンジオテンシン変換酵素阻害剤のその他の例として、上記の米国特許第４，３７４，８２９号に開示されるもののいずれかが挙げられ、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましく、米国特許第４，４５２，７９０号に開示されるホスホネート置換アミノまたはイミノ酸または塩のいずれかが挙げられ、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン、すなわち、（セロナプリル）が好ましく、上記の米国特許第４，１６８，２６７号に開示されるホスフィニルアルカノイルプロリンが挙げられ、ホシノプリルが好ましく、米国特許第４，３３７，２０１号に開示されるホスフィニルアルカノイル置換プロリンのいずれかおよび上記で論じられる米国特許第４，４３２，９７１号に開示されるホスホンアミデートが挙げられる。

本明細書において使用してもよいＡＣＥ阻害剤のその他の例として、欧州特許出願第８０８２２号および同第６０６６８号に開示されるＢｅｅｃｈａｍのＢＲＬ３６，３７８；Ｃ．Ａ．１０２：７２５８８ｖおよびJap. J Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されるＣｈｕｇａｉのＭＣ−８３８；英国特許第２１０３６１４号に開示されるＣｉｂａ−ＧｅｉｇｙのＣＧＳ１４８２４（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１酢酸ＨＣｌ）および米国特許第４，４７３，５７５号に開示されるＣＧＳ１６，６１７（３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸）；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986) ;40:543 (1986)に開示されるセタプリル（アラセプリル、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；欧州特許第７９−０２２号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されるラミプリル（Ｈｏｅｃｈｓｓｔ）；Arzneimittelforschung 34: 1254 (1985)に開示されるＲｕ４４５７０（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されるシラザプリル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示されるＲ３１−２２０１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；米国特許第４，３８５，０５１号に開示されるリシノプリル（Ｍｅｒｃｋ）、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643、655 (1983)に開示されるインドラプリル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)に開示されるスピラプリル(Schering);Eur. J. Clin. Pharmacol. 31 :519 (1987)に開示されるペリンドプリル（Ｓｅｒｖｉｅｒ）；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されるキナプリル（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）およびPharmacologist 26:243、266 (1984)に開示されるＣＩ９２５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）（［３Ｓ−［２［Ｒ（^＊）Ｒ（^＊）］］３Ｒ（^＊）］−２−［２−［［１−（エトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されるＷＹ−４４２２１（Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。

好ましいＡＣＥ阻害剤として、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、およびモエキシプリルがある。

ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤もまた、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有するという点で本明細書において使用してもよい。本明細書において使用するのに適したＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例として、米国特許第５，３６２，７２７号、同第５，３６６，９７３号、同第５，２２５，４０１号、同第４，７２２，８１０号、同第５，２２３，５１６号、同第４，７４９，６８８号、同第５，５５２，３９７号、同第５，５０４，０８０号、同第５，６１２，３５９号、同第５，５２５，７２３号、欧州特許出願第０５９９４４４号、同第０４８１５２２号、同第０５９９４４４号、同第０５９５６１０号、同第０５３４３６３Ａ２号、同第５３４３９６号および同第５３４４９２号および同第０６２９６２７Ａ２号に開示されるものが挙げられる。

上記の特許／出願において好ましいと表されるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤およびその投与形が好ましく、それらの米国特許は、参照により本明細書に組み込まれ；オマパトリラト、ＢＭＳ１８９，９２１（［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラト））およびＣＧＳ３０４４０が最も好ましい。

本明細書において使用するのに適した、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（本明細書においてアンジオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＡＩＩアンタゴニストとも呼ばれる）として、これらに限られないが、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンが挙げられ、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンが好ましい。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、ＡＣＥ阻害剤またはＡＩＩアンタゴニストを、約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約５〜約２００ｍｇ、より好ましくは、約１０〜約１５０ｍｇの範囲内の量で含む。

非経口投与には、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤が、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用される。

薬物が静脈内投与される予定である場合には、従来のビヒクル、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液またはその他の従来の担体中に製剤される。

ＡＣＥ阻害剤およびＡＩＩアンタゴニスト並びに本明細書で論じられるその他の抗高血圧薬の好ましい投与量は、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）の最新版に記載されるようなものとなるということは理解されるであろう。

本明細書において使用するのに適した好ましい抗高血圧薬のその他の例として、オマパトリラト［Ｖａｎｌｅｖ（登録商標）］ベシル酸アムロジピン［Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）］、プラゾシンＨＣｌ［Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）］、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロールおよびクロニジンＨＣｌ［Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標）］が挙げられる。

式Ｉの化合物と組み合わせて使用してよい利尿薬として、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドが挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用してよい抗血小板薬として、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンが挙げられ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。

抗血小板薬は、ＰＤＲに示される量で使用してもよい。イフェトロバンは、米国特許第５，１００，８８９号に記載される量で使用してもよい。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症薬として、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート、例えば、ＭＫ−２１７（アレンドロネート）［フォサマックス（登録商標）］が挙げられる。

上記の薬物のために使用される投与量は、医師用卓上参考書に記載されるものとなる。

（医薬製剤）
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に被験体に投与してもよく、その薬理学的活性を破壊しない、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。本発明の医薬組成物中に使用してもよい、医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとして、これらに限られないが、以下が挙げられる：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（「ＳＥＤＤＳ」）例えば、ｄ（−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート）、Ｔｗｅｅｎまたはその他の同様の重合体の送達マトリックスなどの医薬投与形において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをはじめとするヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、またはその他の可溶化誘導体も、本発明のモジュレーターの送達を増強するために使用してもよい。

本発明の組成物は、以下の記載されるようなその他の治療薬を含んでもよく、例えば、医薬製剤の技術分野で周知のものなどの技術に従って、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに所望の投与様式に適当な種類の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存料、安定剤、フレーバーなど）を使用して製剤してもよい。

本発明の化合物は、非毒性の、医薬的に許容されるビヒクルを含有する投与単位製剤で、任意の適した手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態でなど、経口的に；舌下に；頬側に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技術によってなど、非経口的に（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液）；吸入スプレーによってなど鼻腔的に；クリームまたは軟膏の形態でなど、局所的に；または坐剤の形態でなど、直腸に投与してもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与してもよい。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含有する適した医薬組成物の使用によって、または特に、持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成してもよい。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与してもよい。

経口投与のための例示的組成物として、例えば、かさを付与するための微晶質セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび甘味剤または矯味剤、例えば、当技術分野で公知のものを含み得る懸濁液；並びに例えば、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば、当技術分野で公知のものを含み得る即時放出錠剤が挙げられる。本化合物はまた、舌下および／または口内投与によって口腔を通って送達され得る。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用してもよい例示的形態である。例示的組成物として、本発明の化合物（単数および複数）を、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤とともに製剤するものが挙げられる。また、このような製剤中に、セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤が含まれ得る。このような製剤はまた、粘膜接着を補助するための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、および放出を制御するための薬剤、例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）を含み得る。製造および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、フレーバー、着色剤および安定剤を加えてもよい。

鼻腔エアゾールまたは吸入投与のための例示的組成物として、例えば、ベンジルアルコールまたはその他の適した保存料、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／またはその他の可溶化剤もしくは分散剤、例えば、当技術分野で公知のものを含み得る生理食塩水中の溶液が挙げられる。

非経口投与のための例示的組成物として、例えば、適した非毒性、非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液またはその他の適した分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えば、合成モノ−もしくはジグリセリドおよびオレイン酸をはじめとする脂肪酸を含み得る注射用溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書において、用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。

直腸投与のための例示的組成物として、例えば、適した非刺激性賦形剤、例えば、常温で固体であるが、直腸腔において液化および／または溶解して薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含み得る坐剤が挙げられる。

局所投与のための例示的組成物として、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンとともにゲル化された鉱油）などの局所担体が挙げられる。

本発明の化合物の有効量は、当業者によって決定でき、単回用量で、または個々の分割用量の形、例えば、１日あたり１〜５回で投与してもよい、１日あたり約０．１〜５００ｍｇ／体重１ｋｇの活性化合物または１日あたり０．５から２０００ｍｇという成人の例示的投与量が挙げられる。任意の特定の被験体のための投与量の特定の用量レベルおよび頻度は、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物組合せおよび特定の症状の重篤度をはじめとする種々の因子に応じて変わり得るということは理解されるであろう。治療のための好ましい被験体として、動物、最も好ましくは、哺乳類種、例えば、ヒト並びにイヌおよびネコといった家畜が挙げられる。

経口投与のための通常のカプセル剤は、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。混合物は、６０メッシュの篩に通され、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰められる。

通常の注射用製剤は、２５０ｍｇの構造Ｉの化合物を、バイアル中に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥し、密閉することによって製造される。使用するには、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射用製剤を製造する。

本発明の式Ｉの化合物は、ＧＲ結合アッセイにおいてグルココルチコイド受容体と結合する能力によって、または細胞トランス抑制（cellular transrespressional）アッセイにおいて示されるＡＰ−１活性を阻害する能力、および細胞転写アッセイにおいて示されるトランス活性化を引き起こさない〜最小のトランス活性化しか引き起こさない能力のいずれかによって示されるように、グルココルチコイド受容体モジュレーターである。

本明細書の実施例において記載される化合物を含めた本発明の化合物は、以下に記載される少なくとも１つのアッセイで試験され、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）／デキサメタゾン（Ｄｅｘ）阻害活性（１０μＭで＞２５％）および／またはＡＰ−１阻害活性（１５μＭ未満のＥＣ_５０）を有する。

同一および／または同様のアッセイが、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる２００３年７月１７日に出願された米国出願番号第１０／６２１，８０７号に記載されている。

（ＧＲ結合アッセイ）
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（Ｉ）
ヒトグルココルチコイド受容体について、試験化合物の親和性を評価するために、市販のキットを使用した（ＧｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＣｏｍｐｅｔｉｔｏｒＡｓｓａｙＫｉｔ、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＰａｒｔ２８９３番）。手短には、精製ヒト組換え全長グルココルチコイド受容体（２ｎＭ）を、試験化合物の存在下または不在下で、蛍光標識されたグルココルチコイド（１ｎＭＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳＲｅｄ）と混合した。室温、暗所にて、２時間インキュベートした後、サンプルの蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわち、ＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳＲｅｄ）および５μＭデキサメタゾンの混合物のＦＰが、バックグラウンド蛍光または１００％阻害を表したのに対し、デキサメタゾンを含まない（ただし、ビヒクルの存在下）混合物のＦＰを、１００％結合であるとした。次いで、試験化合物の阻害パーセンテージを、５μＭデキサメタゾンを含むサンプルと比較し、相対結合活性％として表し、デキサメタゾンは１００％であり、阻害なしは０％である。試験化合物は、８．５Ｅ−０５μＭ〜５μＭの濃度範囲で分析した。

グルココルチコイド受容体結合アッセイ（ＩＩ）
グルココルチコイド受容体に対する化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（ＧｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＣｏｍｐｅｔｉｔｏｒＡｓｓａｙＫｉｔ、ＰａｎＶｅｒａＣｏ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｐ２８１６）。手短には、組換え発現されたヒト全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解物を、試験化合物の存在下または不在下で、蛍光標識されたグルココルチコイド（１ｎＭＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳｌ）と混合する。室温で１時間後、サンプルの蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわち、ＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳｌ）および１ｍＭデキサメタゾンの混合物のＦＰは、バックグラウンド蛍光または１００％阻害を表したのに対し、デキサメタゾンを含まない混合物のＦＰは１００％結合であるとした。次いで、試験分子の阻害パーセンテージを、１μＭデキサメタゾンを含むサンプルと比較し、相対結合活性％として表し、デキサメタゾンは１００％であり、阻害なしは０％である。試験分子は２．４ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。

任意のＮＨＲ（核ホルモン受容体）についての部位Ｉ結合アッセイは、上記と同様に実施される。適当な細胞溶解物または精製ＮＨＲを、ＮＨＲの供給源として使用する。蛍光プローブおよび非標識競合物質は、特定のＮＨＲに対して適当である、すなわち、特定のＮＨＲのリガンドである。

細胞トランス抑制アッセイ
ＡＰ−１誘導性トランス転写活性を阻害する、試験分子の能力を測定するために、本発明者らは、７ｘＡＰ−１ＤＮＡ結合部位（ｐＡＰ−１−Ｌｕｃプラスミド、ＳｔｒａｔａｇｅｎｅＣｏ．ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）と、続いて、ルシフェラーゼの遺伝子を含有するプラスミドを用いて、安定にトランスフェクトされたＡ５４９細胞を利用した。細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）および試験分子を用いて、または試験分子を用いずに７時間活性化した。７時間後、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞中のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞とともに１０分インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ蛍光カウンターで蛍光を測定した。ＡＰ−１活性の抑制を、ＰＭＡ単独によって誘導されたシグナルにおけるパーセンテージ低減として算出した。試験分子は、０．１ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。ＥＣ５０は、Ｅｘｃｅｌフィット（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏ．）などの標準曲線フィッティング法を使用して求めた。ＥＣ５０は、転写の最大阻害の５０％抑制、すなわち、ＡＰ−１活性の５０％還元がある試験分子濃度である。

細胞トランス抑制アッセイでは、その他のレポーターおよび細胞株も使用してよい。ＮＦ−κＢ活性が測定される同様のアッセイが実施される。ＮＦ−κＢＤＮＡ結合部位を含有するプラスミドが使用され、例えば、ｐＮＦ−ｋＢ−Ｌｕｃ、（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ＬａＪｏｌｌａＣＡ）およびＰＭＡまたは別の刺激、例えば、ＴＮＦ−αまたはリポ多糖類を使用して、ＮＦ−κＢ経路を活性化する。Yamamoto K., et al, J. Biol. Chem., Dec 29;270(52):31315-20 (1995)に記載されるものと同様のＮＦ−κＢアッセイを使用してもよい。

上記の細胞トランス抑制アッセイを使用して、任意のＮＨＲによるトランス抑制を測定してもよい。当業者ならば、アッセイは、ＡＰ−１またはＮＦ−κＢによって媒介される転写を誘導する刺激（例えば、ＰＭＡ、リポ多糖類、ＴＮＦ−αなど）などの要素の付加を必要とし得るということを理解するであろう。

さらに、ＡＲ媒介性転写抑制は、Palvimo JJ, et al. J. Biol. Chem., Sep 27;271(39):24151-6 (1996)に記載されるアッセイによって測定してもよく、ＰＲ媒介性トランス抑制は、Kalkhoven E., et al. J. Biol. Chem., Mar 15;271(11):6217-24 (1996)に記載されるアッセイによって測定してもよい。

一般スキームに記載される方法によって製造される本発明の化合物の実施例は、本明細書において以下に記載される製造および実施例の節において示されている。実施例化合物は、通常、ラセミ混合物として製造される。ホモキラル実施例の製造は、当業者に公知の技術によって実施してもよい。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造してもよい。あるいは、実施例化合物は、鏡像異性体的に濃縮された生成物を得るための公知の方法によって製造してもよい。これらとして、これらに限られないが、変換のジアステレオ選択性を制御するのに役立つ、キラル補助基の切断時にエナンチオ濃縮された生成物を提供する、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の組み込みが挙げられる。

（略語）
以下の略語は、本明細書および以下の実施例において用いられる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉＢｕ＝イソブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ_３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシ、またはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨまたはｉＰｒ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ無水酢酸
ｉ−ＰＲ_２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ_４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ_４＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰｔＯ_２＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ．ＨＣｌ）、ＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）、またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩［もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）_２＝ヘキサメチルジシラザンナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄｏ＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＳＡＸ＝強力な陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強力な陽イオン交換体
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ_２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
逆相ＨＰＬＣ＝ＹＭＣＯＤＳＳ５カラムおよび２成分の溶媒Ａ／溶媒Ｂ溶離を用いる、逆相高速液体クロマトグラフィー
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；または
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡを含むＡＣＮ
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓＳｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード；ｔ＝三重線
ｍｐ＝融点

（実施例）
以下の実施例では、本化合物および出発物質の態様を例示しているが、これらは特許請求の範囲を限定する意図ではない。
（ＨＰＬＣ分析方法）
方法Ａ：
０〜１００％溶媒Ｂのリニアーグラジエントを４分、１００％Ｂで１分保持
２２０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＹＭＣＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎＯＤＳ−ＡＳ５４.６×５０ｍｍ
流速：４ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.２％リン酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０.２％リン酸、９０％メタノール、１０％水
方法Ｂ：
０〜１００％溶媒Ｂのリニアーグラジエントを４分、１００％Ｂで１分保持
２２０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａ４.５×５０ｍｍ
流速：４ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.２％リン酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０.２％リン酸、９０％メタノール、１０％水

実施例１
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

炭酸カリウム（３６.３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を、３−クロロイソニコチン酸（１０.３５ｇ、６５.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍＬ）に加えた。３０分後、ＭｅＩ（８.２２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離）して、３−クロロイソニコチン酸メチルを無色の液状物として得た（６.２７５ｇ、収率５６％）。MS (ES+) m/z: 172 (M+H); LC保持時間: 2.45 分 (HPLC分析の方法A).

工程２

ＢｕＬｉ（１６.７９ｍＬ、４２.０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２.５Ｍ）を、ジイソプロピルアミン（６.２３ｍＬ、４３.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した。アセトニトリル（２.１９２ｍＬ、４２.０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液は徐々に乳白色に変わった。−７８℃で１時間後、３−クロロイソニコチン酸メチル（３.００ｇ、１７.４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。フラスコをＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぎ、加えた。−７８℃で１時間後、混合物を食塩水でクエンチし（２００ｍＬ）、ｐＨ〜１に酸性化した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、不純な３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルを黄褐色の固形物として得た（３.１２ｇ、純度８１％、収率８０％）。MS (ES+) m/z: 181 (M+H); LC保持時間:1.90 分 (HPLC分析の方法A).

工程３

４−アセチル安息香酸メチル（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）の混合物を２日間、加熱還流し、ＭｅＯＨで希釈し（１００ｍＬ）、０℃に冷却した。沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、（Ｅ）−メチル４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンゾエートを褐色固形物として得た（２７.６５ｇ、収率８４％）。MS (ES+) m/z: 234 (M+H); LC保持時間: 2.91 分 (HPLC分析の方法A).

工程４

（Ｅ）−メチル４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンゾエート（１.８５ｇ、７.９３ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２.００５ｇ、１１.１０ｍｍｏｌ）、酢酸（２.２７０ｍＬ、３９.７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、１４０℃で６２時間加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈した（２０ｍＬ）。沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、予想したジアザキサントンを褐色粉末として得た（９３２.９ｍｇ、収率３５％）。MS (ES+) m/z: 333 (M+H); LC保持時間: 4.02分 (HPLC分析の方法A).

工程５

水素化ホウ素ナトリウム（１.０６２ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）を、工程４からの生成物（９３２.９ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。０℃で３時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。沈殿物を濾過により回収し、水（２×）およびＭｅＯＨで洗浄し、予想したアザキサンテンアルコールをオフ・ホワイトの固形物として得た（７５９.３ｍｇ、収率８１％）。MS (ES+) m/z: 335 (M+H); LC保持時間: 3.20分 (HPLC分析の方法A).

工程６

ＤＭＡＰ（９６３ｍｇ、７.８８ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０.２７９ｍＬ、２.９６ｍｍｏｌ）を、工程５からのアルコール（６５９ｍｇ、１.９７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（２５ｍＬ）に０℃で加えた。混合物は、徐々に均一溶液へ変化した。室温で３０分後、混合物を食塩水でクエンチした（５０ｍＬ）。２つの相を分離し、含水ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×２５ｍＬ）。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜６５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により、予想したアセテート産物を白色の固形物として得た（６８６.２ｍｇ、収率９２％）。MS (ES+) m/z: 377 (M+H); LC保持時間: 3.88分 (HPLC分析の方法A).

工程７

工程６からのアセテート（０.６８６ｇ、１.８２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、塩化チタン（ＩＶ）（３.６５ｍＬ、３.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｍ）溶液を加えた。生じた黄褐色の懸濁液を０℃で５分間攪拌した。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（１.１４８ｍＬ、５.６４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし（５０ｍＬ）、終夜攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。パッドをＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ。２つの相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により、予想生成物を白色の固形物として得た（３５０ｍｇ、収率４６％）。MS (ES+) m/z: 419 (M+H); LC保持時間: 3.83分 (HPLC分析の方法A).

工程８

ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ、２０.００ｍｍｏｌ）を、工程７からの生成物（３５０ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に加えた。室温で４時間後、混合物をＨＣｌでクエンチした（１Ｎ、２１ｍＬ）。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、予想した酸を白色の粉末として得た（２６８.３ｍｇ、収率７９％）。MS (ES+) m/z: 405 (M+H); LC保持時間: 3.45分 (HPLC分析の方法A).

工程９

ヒューニッヒ塩基（０.４２９ｍＬ、２.４５８ｍｍｏｌ）を、工程８からの酸（１６５.７ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２５ｍｇ、０.８１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ、０.８１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（５ｍＬ）に加えた。室温で３０分後、ジメチルアミン（０.６１５ｍＬ、１.２２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｍ）を加えた。３時間後、さらなるジメチルアミン（１ｍＬ）を加えた。全体で２４時間後、混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳＳ５３０×１００ｍｍカラム、４５〜６５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を粘性のある油状物（ビス−ＴＦＡ塩とみなされる）として得た（１３４.５ｍｇ、収率５０％）。MS (ES+) m/z: 432 (M+H); LC保持時間: 3.15分 (HPLC分析の方法A).未反応の出発物質も回収した（６３.０ｍｇ）。

工程１０

ナトリウム２−プロパンチオレート（４００ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ）を工程９からの生成物（１３４.５ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌し、ＨＣｌでクエンチし（１Ｎ、３.８４ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ７〜８に調整し、ＣＨＣｌ_３で抽出した（６×２５ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、予想した酸を淡黄色の固形物として得た（８４.４ｍｇ、収率９９％）。MS (ES+) m/z: 418 (M+H); LC保持時間：２.９１分 (HPLC分析の方法A).

工程１１

Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２.６ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０８１ｍＬ、０.４６１ｍｍｏｌ）を、工程１０からの酸（３２.１ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加えた。褐色溶液を室温で３０分間攪拌した。１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２３.３３ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌した。８０℃で２０時間後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、４５〜６５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、実施例１をビス−ＴＦＡ塩として得た（２６.６ｍｇ、収率４８％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.11 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 8.48 (1 H, d, J=4.03 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.82 (2 H, s), 7.69 (1 H, d, J=5.54 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.31 Hz), 4.85 (1 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.03 (3 H, s), 1.25 (3 H, s), 1.24 (3 H, s); MS (ES+) m/z: 501 (M+H); LC保持時間: 3.08分 (HPLC分析の方法A).

実施例２
２−メチル−２−（２−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

工程１
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０４８ｇ、０.３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０６０ｇ、０.３１２ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０.１６３ｍＬ、０.９３６ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程８からの酸（０.０６３ｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。５分後、モルホリン（０.０５４ｍＬ、０.６２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし（２５ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１０ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、予想生成物を淡黄色の固形物として得た。粗製物質を精製することなく、次の反応に用いた。MS (ES+) m/z: 474 (M+H); LC保持時間: 3.13分 (HPLC分析の方法A).

工程２
ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、１０ｍＬ、１０.００ｍｍｏｌ）を、工程１からの粗生成物の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１時間加熱還流した。ＨＰＬＣは、予想したエステル加水分解生成物および選択的アミド加水分解からのモノ酸が約１：１混合物であることを示した。また、未反応の出発物質およびジ酸生成物に対応する２つの小さなピークがあった（各々は、主要なピークの約２５％であった）。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残渣を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜２に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１５ｍＬ）。水相にはまだ生成物が残っていた。水相を固体のＮＨ_４Ｃｌで飽和して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、オフ・ホワイトの固形物を得て、それを精製することなく次の反応で用いた。

工程３
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９６ｍｇ、０.６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０.６２４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０.３２７ｍＬ、１.８７２ｍｍｏｌ）を、工程２からの粗製の酸のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に室温で加えた。５分後、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９５ｍｇ、０.９３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１０ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、５０〜７５％溶媒Ｂグラジエント）により、実施例２をビス−ＴＦＡ塩として得た（１８.１ｍｇ、３段階で収率１５％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.99 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.02 - 8.06 (2 H, m), 7.70 (2 H, s), 7.32 - 7.54 (3 H, m), 4.70 (1 H, s), 3.58 - 3.74 (4 H, m), 3.47 - 3.58 (2 H, m), 3.31 - 3.44 (2 H, m), 1.13 (3 H, s), 1.11 (3 H, s); MS (ES+) m/z: 543 (M+H); LC保持時間: 3.07分 (HPLC分析の方法A).

実施例３
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

ＢｕＬｉ（３３９ｍＬ、５４３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１.６Ｍ）を、ジイソプロピルアミン（８１ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、−７８℃で冷却した。アセトニトリル（２８.４ｍＬ、５４３ｍｍｏｌ）を液滴した。−７８℃で１時間後、２−クロロニコチン酸エチル（４２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を滴下して加えた。生じた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、食塩水でクエンチし（２００ｍＬ）、室温まで加温し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１〜２に調整した。２つの相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（４００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を加熱しながら酢酸エチルに溶解し（２００ｍＬ）、室温まで冷却した。褐色固形物を濾過により回収し、予想生成物を得た（２６.６ｇ、収率６５％）。MS (ES+) m/z: 181 (M+H); LC保持時間: 1.69分 (HPLC分析の方法A).

工程２

酢酸（１.８３８ｍＬ、３２.１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンゾエート（１.４９８ｇ、６.４２ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１.５２ｇ、８.４２ｍｍｏｌ）を混合したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２０ｍＬ）に加えた。混合物を１２０℃で６時間攪拌し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し（２０ｍＬ）、０℃で３０分間攪拌した。黄色の固形物を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、予想生成物を得た（１.６４ｇ、収率７７％）。MS (ES+) m/z: 333 (M+H); LC保持時間: 3.90分 (HPLC分析の方法A).

工程３

水素化ホウ素ナトリウム（７.２９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、工程２からのケトン（１２.８ｇ、３８.５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、室温で３時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。２０分間攪拌した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性懸濁液を濾過し、褐色固形物をＨ_２Ｏ、冷メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、予想生成物を得た（１１.７ｇ、収率９１％）。MS (ES+) m/z: 335 (M+H); LC保持時間: 3.40分 (HPLC分析の方法A).

工程４

工程３からのアルコール（１１.７ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（３００ｍＬ）に、０℃で塩化チタン（ＩＶ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ、５２.５ｍＬ、５２.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄褐色の懸濁液を５分間攪拌した。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（２１.３３ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした（１００ｍＬ）。有機層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して少容量とした。濃縮している間に淡黄色の固形物が生じ、それを濾過により回収し、減圧下で乾燥し、予想生成物を得た（９.７ｇ、収率６６％）。MS (ES+) m/z: 419 (M+H); LC保持時間: 3.36分 (HPLC分析の方法A).

工程５

ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ）を、工程４からの生成物（６８９ｍｇ、１.６４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に加えた。加熱還流して、混合物は黄色溶液に変わった。還流で４.５時間後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残渣を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）をゆっくり加えて、ｐＨ〜３に酸性化した。混合物を濾過した。固形物を水で洗浄し（２×２５ｍＬ）、減圧下で乾燥し、予想生成物を得た（６０１ｍｇ、収率９３％）。MS (ES+) m/z: 391 (M+H); LC保持時間: 3.45分(HPLC分析の方法A）。

工程６

Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.０８６ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.５９６ｍＬ、９.１４ｍｍｏｌ）を、工程５からの生成物（４４６ｍｇ、１.１４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２０ｍＬ）に加えた。懸濁液はほぼ均一になり、次いで濃い懸濁液に変わった。室温で３０分後、混合物を０℃に冷却した。ジメチルアミン（０.５７１ｍＬ、１.１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｍ）を加えた。０℃で２時間後、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３４７ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で７時間加熱し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし（１００ｍＬ）、ＣＨＣｌ_３で抽出した（４×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラムを用いて、４０〜７０％溶媒Ｂで溶離）により精製し、実施例３を結晶固形物で、ビス−ＴＦＡ塩として得た（３１６.７ｍｇ、収率３８％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.11 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=4.91, 1.64 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.70 - 7.83 (3 H, m), 7.54 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=7.43, 4.91 Hz), 4.69 (1 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.04 (3 H, s), 1.19 (6 H, s); MS (ES+) m/z: 501 (M+H); LC保持時間: 3.29分(HPLC分析の方法A）。

実施例４〜９
実施例４〜７を、実施例３の工程５の酸から、実施例３の表題化合物の製造に関して上述した方法によって、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド以外の市販品として入手可能なアミンを用いて製造した。そのような合成は、以下で表に記載される。実施例８〜９を、ＳＦＣＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈカラム（３×２５ｃｍＣＯ_２／ＭｅＯＨ＝７０：３０、１２０ｍｌ／分、２５４ｎｍ、４０℃）を用いて、実施例３〜４のキラル分解から得た。いずれもカラムの第２ピーク。

５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成

５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（２ｇ、１１.５５ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１５ｍＬ）に、シクロプロピルアミン（１.５ｍＬ、２１.６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで４０℃で１.５時間攪拌した。さらなるシクロプロピルアミン（２ｍＬ）を加えた。４０℃で３時間、５０℃で１時間、７０℃で２０分維持し、混合物を濃縮して容積を半分にし、水（２.５ｍＬ）で希釈し、沸騰して加熱し、清澄な溶液を得て、それを室温まで冷却した。固形物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥した５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドを黄色結晶物として得た（１.５２ｇ、収率７２％）。MS (ES+) m/z: 185 (M+H); LC保持時間: 0.87分 (HPLC分析の方法A).

実施例１０
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０ｍＬ、６０.０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２Ｍ）を、２−クロロ−６−メチルニコチン酸（８ｇ、４５.２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、室温の水浴で加えた。３０分後、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により精製し、２−クロロ−６−メチルニコチン酸メチルを無色の油状物として得た（７.７７ｇ、収率９３％）。MS (ES+) m/z: 186 (M+H); LC保持時間: 2.64分 (HPLC分析の方法A).

工程２

ＢｕＬｉ（４０.２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２.５Ｍ）を滴下して、ジイソプロピルアミン（１４.９２ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した。アセトニトリル（５.２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液は徐々に乳白色に変わった。−７８℃で１時間後、２−クロロ−６−メチルニコチン酸メチル（７.７７ｇ、４１.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を滴下して加えた。フラスコをＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、加えた。−７８℃で１時間後、混合物を食塩水でクエンチし（１００ｍＬ）、ｐＨ〜１に酸性化した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、褐色油状物を得て、それを終夜維持して、ゆっくり凝固させた。固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２でトリチュレートし、濾過し、予想生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（３.４１１５ｇ）。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により精製し、さらなる生成物を得た（３.９５８４ｇ）。合わせた収率は９０％である。MS (ES+) m/z: 195 (M+H); LC保持時間: 2.09分 (HPLC分析の方法A).

工程３

４−アセチル安息香酸（４０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）、４０％水性ジメチルアミン（３３.０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６.１ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４４.８ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ_３ＣＮ（４００ｍＬ）溶液を、室温で１５時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４ｇ）を得た。粗生成物を精製することなく、次の工程で用いた。

工程４

粗製の４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４.０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）の混合物を、１５時間、加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、（Ｅ）−４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを褐色固形物として得た（１６ｇ、２段階で収率２７％）。MS (ES+) m/z: 247 (M+H).

工程５

氷酢酸（４.８１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４.１３７ｇ、１６.８０ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（３.９２ｇ、２０.１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）褐色溶液に加えた。溶液を１２０℃で７時間加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈した（３０ｍＬ）。沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、予想生成物をわずかに淡紅色の固形物として得た（４.６２９ｇ）。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中で溶離した。生成物を含むフラクションを合わせて、０〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中で再び精製して、さらなる生成物を褐色固形物として得た（４３８ｍｇ）。生成物を合わせて、５.０６７ｇ（収率８４％）を得た。MS (ES+) m/z: 360 (M+H); LC保持時間: 3.45分 (HPLC分析の方法A).

工程６

粉末水素化ホウ素ナトリウム（３.３３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、工程５からの生成物（７.０５ｇ、１９.６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２１８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２１８ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で２時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）でクエンチした。２つの相を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１００ｍＬ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を合わせて濃縮し、減圧下で乾燥し、予想生成物を褐色粉末として得た（７.３９２ｇ）。粗製物質を精製することなく、次の工程で用いた。

工程７

塩化チタン（ＩＶ）（２４.５４ｍＬ、２４.５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ）を、工程６からのアルコール（７.３９ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（５００ｍＬ）に０℃で、１０分かけて加えた。生じた黄褐色の懸濁液を０℃で１０分間攪拌した。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（１２.４６ｍＬ、６１.３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１時間後、氷浴を除去し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ、ＣＯ_２放出に注意）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。パッドをＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）ですすいだ。二面性濾液層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×１００ｍＬ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［ＣＨ_２Ｃｌ_２を積み、３０％〜１００％ＥｔＯＡｃのＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン（１：１）溶液で溶離］をして、予想生成物を黄褐色の固形物として得た（７.７８ｇ、２段階で収率８９％）。MS (ES+) m/z: 446 (M+H); LC保持時間: 3.54分 (HPLC分析の方法A).

工程８

ナトリウム２−プロパンチオレート（１５.４２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、工程７からの生成物（７.７８ｇ、１７.４６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に加えた。生じた濃い混合物を５０℃に５時間加熱し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５７ｍＬ）を注意深く加えながらクエンチした。褐色溶液を濃縮し、５０℃の減圧下で終夜乾燥した。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）に取り込み、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ〜２に調整し、ＣＨＣｌ_３で抽出した（５×１５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［ＣＨ_２Ｃｌ_２を積み、０％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離］、予想生成物を褐色固形物として得た（８.３５ｇ）。MS (ES+) m/z: 432 (M+H); LC保持時間: 3.37分 (HPLC分析の方法A).

工程９

工程８からの酸（３.０ｇ）の２つのエナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラムを用いて分離した。カラムからの最初のピークは、Ｓエナンチオマー（１.２０１ｇ）であって、後の類似する合成に用いた。MS (ES+) m/z: 432 (M+H); LC保持時間: 3.40分 (HPLC分析の方法A).

工程１０

工程８からの酸（２６ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２２ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０３４ｍＬ、０.１９７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３.８ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１.５ｍＬ）溶液を６０℃で１７時間攪拌した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、５５〜８５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、実施例１０をオフ・ホワイトの固形物として得た（１７.７ｍｇ、収率６０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.60 - 7.69 (1 H, m), 7.48 - 7.60 (4 H, m), 7.02 (1 H, d, J=7.55 Hz), 4.62 (1 H, s), 3.19 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 1.26 (3 H, s), 1.25 (3 H, s); MS (ES+) m/z: 515 (M+H); LC保持時間: 3.45分 (HPLC分析の方法A).

実施例１１〜１３
実施例１１〜１３を、実施例１０の工程９からのＳ−酸から、実施例１０の表題化合物の製造で上述した方法により、市販品として入手可能なアミンを用いて得た。

実施例１４
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド

工程１

（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０ｍＬ、６０.０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２.０Ｍ）を、室温の水浴で、２，６−ジクロロニコチン酸（８.００ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に滴下して加えた。１時間後、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）を加えた。混合物をバブリングが止まるまで攪拌し、濃縮した。生じた固形物を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、部分的に減圧下で濃縮した。白色の結晶固形物が沈殿し、それを濾過により回収した。この工程を３回繰り返して、目的生成物を得た（４.５５３ｇ）。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により精製し、さらなる生成物を得た（２.４８ｇ）。生成物の総量は、７.０３３ｇ（収率９１％）であった。MS (ES+) m/z: 206 (M+H); LC保持時間: 2.99分 (HPLC分析の方法A).

工程２

ＢｕＬｉ（３２.６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２.５Ｍ）を、ジイソプロピルアミン（１２.１１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した。アセトニトリル（４.２６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液は徐々に乳白色に変わった。−７８℃で１時間後、２，６−ジクロロニコチン酸メチル（７.００ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を滴下して加えた。フラスコをＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、加えた。−７８℃で１時間後、混合物を食塩水でクエンチし（１００ｍＬ）、ｐＨ〜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノールのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離）して、目的生成物を黄色の固形物として得た（４.６３７４ｇ、収率６４％）。MS (ES+) m/z: 215 (M+H); LC保持時間: 2.45分 (HPLC分析の方法A).

工程３

氷酢酸（２.２７７ｍＬ、３９.８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−３−エン−２−オン（０.９０ｇ、７.９５ｍｍｏｌ）および３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２.０５２ｇ、９.５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ褐色溶液（２０ｍＬ）に加えた。混合物を１００℃に加熱した。１００℃で２.５時間後、加熱を止めた。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液からの固形物をＭｅＯＨで洗浄し（３×１５ｍＬ）、予想生成物を黄褐色の固形物として得た（１.２３９ｇ）。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［０〜３０％ＥｔＯＡｃのＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサ（１：４）溶液で溶離］により精製し、さらなる生成物を得た（０.３６４ｇ）。生成物を合わせて、総量は１.６０３ｇ（収率８２％）であった。MS (ES+) m/z: 247 (M+H); LC保持時間: 3.15分 (HPLC分析の方法A).

工程４

工程３からのケトン（１.６５８ｇ、６.７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、メタノールで希釈し（７５ｍＬ）、０℃に冷却した。顆粒状の水素化ホウ素ナトリウム（１.２７２ｇ、３３.６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃で３０分後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し（３×２５ｍＬ）、減圧下で乾燥し、予想生成物を黄色の固形物として得た（１.５１０ｇ、収率９１％）。MS (ES+) m/z: 249 (M+H); LC保持時間: 2.733分 (HPLC分析の方法A).

工程５

塩化チタン（ＩＶ）（６.３７ｍＬ、６.３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１.０Ｍ）を滴下して、工程４からのアルコール（１.３２０ｇ、５.３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（８０ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で１０分後、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（２.１５７ｍＬ、１０.６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液は徐々に濃い均一溶液に変わった。０℃で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ。濾液の２つの相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×５０ｍＬ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。固形の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解し、約１０ｍＬに濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液中（５０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により回収し、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、予想生成物を白色の固形物として得た（１.２６４ｇ）。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［１０〜５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン混合溶液（３：７）で溶離］により精製し、さらなる生成物を得た（２２４ｍｇ）。予想生成物の総量は、１.４８８ｇ（収率８４％）であった。MS (ES+) m/z: 333 (M+H); LC保持時間: 3.40分 (HPLC分析の方法A).

工程６

ＮａＯＨ（１.０Ｎ、２０ｍＬ、２０.００ｍｍｏｌ）水溶液を、工程５からの生成物（１.５０ｇ、４.５１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。８０℃で６時間後、加熱を止めた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残渣をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１〜２に調整し、固形物を濾過により回収した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、固形物を得て、それを濾過からの固形物と合わせて予想生成物を得た（１.４０ｇ、収率９７％）。MS (ES+) m/z: 319 (M+H); LC保持時間: 3.11分 (HPLC分析の方法A).

工程７

工程６からの酸（１０.７ｇ）の２つのエナンチオマーを、ＳＦＣＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムで分離した。カラムからの最初のピークは、Ｅｔ_２ＮＨ塩としてのＳエナンチオマー（５.５４g）であった（ＳＦＣインジェクション溶液を作るためにＥｔ_２ＮＨを加えた）。MS (ES+) m/z: 319 (M+H); LC保持時間: 3.26分 (HPLC分析の方法A).

工程８

工程６からの酸（３０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）、４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸（２２.７ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）、水性リン酸カリウム（２.０Ｍ、０.１３７ｍＬ、０.２７４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２.６８ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、Ｎ_２でパージした。９０℃で４時間後、混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（２×５ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１〜２に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×３０ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント）により、目的生成物をビス−ＴＦＡ塩で得た（３１ｍｇ、収率８４％）。MS (ES+) m/z: 446 (M+H); LC保持時間: 3.35分 (HPLC分析の方法A).

工程９

ヒューニッヒ塩基（０.０５６ｍＬ、０.３２２ｍｍｏｌ）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２６.２ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）および工程８からの酸（３１ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）に滴下して加えた。室温で５分後、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１３.９６ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で７時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を得た。不純生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離）により精製し、予想生成物を得て、それをビス−ＴＦＡ塩に変換した（１８ｍｇ、収率５２％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.11 (1 H, s), 8.12 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.55 Hz), 7.49 (2 H, t, J=7.93 Hz), 7.14 (1 H, d, J=7.81 Hz), 4.64 (1 H, s), 3.50 - 3.71 (1 H, m), 3.30 - 3.40 (1 H, m), 2.97 - 3.14 (3 H, m), 2.52 (3 H, s), 1.11 - 1.35 (9 H, m); MS (ES+) m/z: 529 (M+H); LC保持時間: 3.37分 (HPLC分析の方法A).

実施例１５〜１９
実施例１５〜１９は、実施例１４の工程６からの酸を、実施例１４の表題化合物の製造で上述した方法により、市販品として入手可能なボロン酸および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを用いて得た。実施例１８のボロン酸合成は、表の後に記載する。

４−（エチル（メチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸の合成

Ｎ−メチルエタンアミン（１.５ｍＬ、１７.４６ｍｍｏｌ）を、４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１.１３ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２.５４ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液（超音波処理して、溶解し易くした）に加えた。室温で３時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（〜０.５ｍＬ）でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、濃い褐色油状物を得て、それを水で処理し（７ｍＬ）、終夜かけて維持した。白い針状晶物を濾過により除去した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、３０〜５０％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を白いガラス状固形物として得た（１.１０３６ｇ、収率８０％）。LC保持時間: 2.49分 (HPLC分析の方法A).

実施例２０
２−（２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

工程１

実施例１４の工程６からの酸（３０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）、４０％水性ジメチルアミン（０.５ｍＬ、３.９９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１時間マイクロ波加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物をＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ、収率４８％）。MS (ES+) m/z: 328 (M+H); LC保持時間: 3.16分 (HPLC分析の方法A).

工程２

工程１からの酸（２０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９.１６ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７.３７ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３.８８ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０４０ｍＬ、０.２２７ｍｍｏｌ）を混合した、ＣＨ_３ＣＮ溶液（２ｍＬ）を８０℃に加熱した。８０℃で６時間後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物をトリス−ＴＦＡ塩として得た（５ｍｇ、収率１５％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.09 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J=7.55 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.08 (1 H, d, J=7.81 Hz), 6.42 (1 H, d, J=8.56 Hz), 4.43 (1 H, s), 3.07 (6 H, s), 2.50 (3 H, s), 1.07 - 1.20 (6 H, m); MS (ES+) m/z: 411 (M+H); LC保持時間: 3.30分 (HPLC分析の方法A).

実施例２１〜３５
実施例２１〜３５は、実施例１４の工程７からのＳ−エナンチオマーを、実施例１４の表題化合物の製造で上述した方法により、市販品として入手可能なボロン酸およびアミンを用いて得た。

実施例３６
（４−（（５Ｓ）−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（メチル）スルホニウムオラート

オキソン（３７.７ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下して、実施例２９（３０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に０℃で加えた。１時間後、混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、実施例３６を白色の固形物として得た（２９ｍｇ、収率９４％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.02 (1 H, s), 8.24 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.69 - 7.87 (4 H, m), 7.58 (1 H, d, J=7.55 Hz), 7.05 (1 H, d, J=7.55 Hz), 4.63 (1 H, s), 2.81 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 1.12 (6 H, s); MS (ES+) m/z: 506 (M+H); LC保持時間: 3.09分 (HPLC分析の方法A).

実施例３７
２−メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチル−８−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

オキソン（４３.８ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下して、実施例３６（１８ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。３時間後、混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、実施例３７を白色の固形物として得た（１７ｍｇ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.10 (1 H, s), 8.26 (2 H, d, J=8.56 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.69 - 7.83 (2 H, m, J=5.79 Hz), 7.59 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.08 (1 H, d, J=7.55 Hz), 4.62 (1 H, s), 3.17 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 1.16 (6 H, d, J=3.02 Hz); MS (ES+) m/z: 522 (M+H); LC保持時間: 3.12分 (HPLC分析の方法A).

実施例３８〜４２
実施例３８〜４２は、実施例１４の工程７からのＳ−エナンチオマーを、実施例１４の表題化合物の製造で上述した方法により得た。必要なボロン酸の合成は、表の後に記載する。

４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸の合成

４−ボロノ安息香酸（５２７.４ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.６１ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６６５ｍＬ、９.５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（４０ｍＬ）を室温で３０分間攪拌した。アゼチジン（０.３２１ｍＬ、４.７６ｍｍｏｌ）を加えた。３日間攪拌した後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、１０〜４０％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を白色の固形物として得た（３６１ｍｇ、収率５５％）。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.68 (2 H, d, J=7.70 Hz), 7.60 (2 H, d, J=7.97 Hz), 4.37 (2 H, t, J=7.56 Hz), 4.19 (2 H, t, J=7.84 Hz), 2.36 (2 H, quin); MS (ES+) m/z: 206 (M+H); LC保持時間: 2.01分 (HPLC分析の方法A).

４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸の合成

４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１.００ｇ、５.４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.８５ｍＬ、１６.３１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２.１６３ｇ、５.６９ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１.００ｇ、６.９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）を室温で２２時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１６ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ）。ＨＰＬＣ分析は、水相に生成物が残っていることを示した。水相を固体ＮａＯＨおよびＫ_２ＣＯ_３でｐＨ７に中性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、濃い褐色油状物を得た。この残渣を等容積の水で処理した。混合物から形成した白い結晶固形物を濾過により回収し、少量のエーテルで洗浄し、目的生成物を得た（０.７８１１ｇ）。濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、３０〜５０％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、さらなる生成物を得た（０.５６３２ｇ）。合わせた生成物の量は、１.３４４ｇ（収率９１％）であった。MS (ES+) m/z: 274 (M+H); LC保持時間: 2.68分 (HPLC分析の方法A).

４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸の合成

４−ボロノ安息香酸（５００ｍｇ、３.０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６６ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５４ｍｇ、３.６２ｍｍｏｌ）を混合したアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）を超音波処理して、溶液にした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５７９ｍＬ、９.０４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン（４８４ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。抽出物を合わせて、食塩水、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製して、予想生成物を得た（０.２５０ｍｇ、収率３３％）。MS (ES+) m/z: 256 (M+H); LC保持時間: 1.87分 (HPLC分析の方法A).

４−（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６９３ｍＬ、９.６９ｍｍｏｌ）を、４−ボロノ安息香酸（３２１.７ｍｇ、１.９３９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０６.４ｍｇ、２.１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ懸濁液（２０ｍＬ）に加えた。室温で５０分後、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩（３１５.８ｍｇ、１.９６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１.２５時間後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、３０〜５０％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を得た（３０３.６ｍｇ、収率７２％）。MS (ES+) m/z: 220 (M+H); LC保持時間: 2.40分 (HPLC分析の方法A).

３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸

４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１.０００ｇ、５.４４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.９５１ｍＬ、１０.８７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２.１０３ｇ、５.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を室温で１６時間攪拌し、ＨＣｌでクエンチした（１Ｎ、２０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃで抽出を試みたが、全ての生成物を水相から除去することはできなかった。２つの相を合わせて、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、３０〜４５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を白色の固形物として得た（１.２３８５ｇ、収率９０％）。MS (ES+) m/z: 254 (M+H); LC保持時間: 2.06分 (HPLC分析の方法A).

実施例４３〜４８
実施例４３〜４８は、実施例１４の工程７からのＳ−エナンチオマーを、実施例１４の表題化合物の製造で上述した方法により得た。必要なアミノチアゾールのほとんどの合成は、表の後に記載される。実施例４３および４４のアミノチアジアゾールは、実施例４〜７の表の後に記載される。

５−アミノ−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成

５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（１０６ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１.５ｍＬ）に、メチルアミン（０.５ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ）の３３重量％エタノール溶液を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、７０℃に加熱し、冷却した。混合物を濃縮し、水で混合し、凍結乾燥して、５−アミノ−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドを白色の固形物として得た（９９ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 2 H) 2.73 (d, J=4.78 Hz, 3 H); MS (ES+) m/z: 159 (M+H); LC保持時間: 0.44分 (HPLC分析の方法A).

５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドＴＦＡ塩の合成

５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１.１５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（３ｍＬ）に、ジメチルアミン（１ｍＬ、７.９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し［ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラムを用いて、０〜４０％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）の溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）溶液で溶離］、予想生成物をＴＦＡ塩として得た（５０ｍｇ、収率１５％）。MS (ES+) m/z: 173 (M+H); LC保持時間: 0.66分 (HPLC分析の方法A).

５−アミノ−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成

５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１.１５５ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１.５ｍＬ）に、エチルアミン（０.５ｍＬ、６.２９ｍｍｏｌ）の７０％水溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、水で混合し、凍結乾燥して、５−アミノ−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（２００ｍｇ）。MS (ES+) m/z: 173 (M+H); LC保持時間: 0.70分 (HPLC分析の方法A).

実施例４９
Ｎ−シクロブチル−５−（（２−（（５Ｓ）−２−（４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパノイル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド

シクロブチルアミン（１９９ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を、実施例３２（２０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、６０℃で５時間濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、それにはＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラムを用いて、４０〜１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）の溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）溶液中で溶離した。フラクションを含む生成物を濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、実施例４９を白色の固形物として得た（１１ｍｇ、収率６３％）。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, s), 7.60 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.41 - 7.55 (2 H, m), 7.09 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.63 (1 H, s), 4.38 - 4.59 (1 H, m), 3.50 - 3.73 (1 H, m), 3.59 (1 H, d, J=7.15 Hz), 3.31 - 3.46 (1 H, m), 2.95 - 3.15 (3 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.26 - 2.42 (2 H, m), 2.09 - 2.27 (2 H, m), 1.71 - 1.89 (2 H, m), 1.20 - 1.45 (3 H, m), 1.14 - 1.25 (6 H, m); MS (ES+) m/z: 626 (M+H); LC保持時間: 3.24分 (HPLC分析の方法A).

実施例５０
４−（（５Ｓ）−５−（１，１−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド

モルホリン（２４４ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を実施例３２（２０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に加えた。６０℃で３時間後、追加のモルホリン（２４４ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、それはＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラムを用いて、４０〜１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）の溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）溶液中で溶離した。フラクションを含む生成物を濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、実施例５０を白色の固形物として得た（９ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.75 (2 H, s), 7.61 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.43 - 7.56 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.64 (1 H, s), 4.20 - 4.40 (2 H, m), 3.68 - 3.91 (6 H, m), 3.51 - 3.66 (1 H, m), 3.31 - 3.44 (1 H, m), 2.96 - 3.15 (3 H, m), 2.50 (3 H, s), 1.21 - 1.40 (3 H, m), 1.15 - 1.19 (6 H, m); MS (ES+) m/z: 642 (M+H); LC保持時間: 3.31分 (HPLC分析の方法A).

実施例５１
２−（（２−（（５Ｓ）−２−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパノイル）アミノ）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド

工程１

２−アミノチアゾール−５−カルボン酸エチル（３.１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（５.０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（０.１５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で１９時間攪拌した。ヘプタン（２０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で１時間攪拌した。分離した固形物を濾過し、酢酸エチルおよびヘプタン混合物（１：１；２×５ｍＬ）で洗浄し、目的生成物を黄色の固形物として得た（２.９ｇ）。母液を濃縮し、固形残渣を酢酸エチル（６ｍＬ）で沸騰させ、冷却し、濾過し、冷酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、目的化合物を黄色の固形物として再び得た（１.３ｇ）。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エチルを合わせた量は、４.２ｇ（収率８５％）。MS 実験値： (M+H)+ = 273.

工程２

激しく攪拌した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エチル（４.２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２２ｍＬ、４４.０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残った水性懸濁液をＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化し、ｐＨ〜１〜２とした。混合物を攪拌し、適宜、超音波処理を１時間した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（３.７ｇ、収率１００％）。MS 実験値: (M+H-Boc)+ = 145.

工程３

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（１.０ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.６３ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０.８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を不均一に混合した無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に、室温の窒素雰囲気下でＷＳＣＤＩ（２.４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、酢酸エチル（６ｍＬ）、およびヘプタン（２ｍＬ）を加えた。分離した固形物を濾過し、水（２×２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、５−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７７ｇ、収率７３％）を白色の固形物として得た。MS 実験値: (M+H)+ = 258; ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.83 (s, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H).

工程４

５−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７７ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、水浴中で冷却しておいたＴＦＡ（１.５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で１.５時間攪拌した。２回目のＴＦＡ（１.５ｍＬ）のバッチを加え、反応混合物を４０℃で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３.０ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）および脱イオン水（２.０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。凍結乾燥して、２−アミノ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、７５０ｍｇ）を白色の粉末として得た。MS 実験値: (M+H)+ = 158. 粗生成物を、次の工程でさらなる精製をせずにそのまま用いた。

工程５

実施例１０の工程９からのＳ−酸（２０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、３５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０４０ｍＬ、０.２３ｍｍｏｌ）、および無水アセトニトリル（０.５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下の室温で１０分間攪拌し、６０℃で４時間、８０℃で１.５時間維持した。混合物を濾過し、メタノール中に溶解した（０.５ｍＬ）。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ５２０×１００ｍｍ、１０分ラン、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ_２Ｏ：０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）により精製して、実施例５１をＴＦＡ塩として得た（１１ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.16 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.66 (d, J=7.55 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.55 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.17 (s, 6 H); MS 実験値: (M+H)+ = 571.

実施例５２
４−（（５Ｓ）−５−（１，１−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

実施例５１の合成で記載した手順に従って、実施例５２を製造した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.16 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.64 (d, J=7.55 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=7.55 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 8 H), 3.13 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.17 (s, 6 H); MS 実験値: (M+H)+ = 627.

実施例５３
Ｎ−シクロプロピル−２−（（２−（（５Ｓ）−２−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパノイル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド

実施例５１の合成で記載した手順に従って、実施例５３を製造した。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.16 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.63 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.79 - 2.85 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 1.16 (s, 6 H), 0.78 - 0.83 (m, 2 H), 0.62 - 0.66 (m, 2 H); MS 実験値: (M+H)+ = 597.

実施例５４
４−（８−クロロ−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

（Ｅ）−４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１.１ｇ、４.４７ｍｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１.３４４ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）、および酢酸（１.２７８ｍＬ、２２.３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）を、Ｎ_２下、１２０℃で６.５時間攪拌し、室温まで冷却した。水（１２０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過により回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により精製し、黄色の固形物を得た。不純物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で攪拌した。固形の残渣を濾過により回収し、予想生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（０.５５１ｇ、収率３３％）。MS (ES+) m/z: 380 (M+H); LC保持時間: 3.68分 (HPLC分析の方法A).

工程２

水素化ホウ素ナトリウム（２２６.３ｍｇ、５.９８ｍｍｏｌ）を、工程１からのケトン（５０３.４ｍｇ、１.３２５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を超音波処理し、全ての沈殿物が溶解した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、予想生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（０.４５ｇ、収率８９％）。粗製物質をさらなる精製をせずに、次の反応で用いた。

工程３

塩化チタン（ＩＶ）（２.９５ｍＬ、２.９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１.０Ｍ）を、工程２からのアルコール（４５０ｍｇ、１.１７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（１００ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で３０分後、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（１.１９７ｍＬ、５.８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間攪拌し、０℃において飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）でクエンチし、室温で終夜攪拌した。２つの相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により精製し、目的生成物を淡黄色の固形物として得た（０.５０７９ｇ、収率９２％）。MS (ES+) m/z: 466 (M+H); LC保持時間: 3.68分 (HPLC分析の方法A).

工程４

工程３からのエステル（２０７.６ｍｇ、０.４４６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（９５３ｍｇ、２２.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（５ｍＬ）を、２２０℃で３０分間、マイクロ波下で加熱した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｎ）（〜０.５ｍＬ）でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×５０ｍＬ、２×２０ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を水で処理した（１０ｍＬ）。形成した沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、予想生成物をオフ・ホワイトの粉末として得た（０.１２９１ｇ、収率６４％）。MS (ES+) m/z: 452 (M+H); LC保持時間: 3.55分 (HPLC分析の方法A).

工程５

工程４からの酸（１５.３ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６.９ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２.５ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.９１μL、０.０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（１ｍＬ）を６０℃で１８時間攪拌した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、５５〜７５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、実施例５４を白色の固形物のビス−ＴＦＡ塩として得た（１３ｍｇ、収率４４％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.09 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.57 - 7.65 (2 H, m), 7.53 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J=7.81 Hz), 4.62 (1 H, s), 3.19 (3 H, s), 3.06 (3 H, s), 1.25 (6 H, s); MS (ES+) m/z: 535 (M+H); LC保持時間: 3.56分 (HPLC分析の方法A).

実施例５５
４−（８−クロロ−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

実施例５４の工程３からのエステル（８７ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−プロパンチオレート（１６７.７ｍｇ、１.７０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３.５ｍＬ）を５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ、３５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルクロマトグラフィー（４０〜９０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）により精製し、予想生成物を淡黄色の粉末として得た（５４.２ｍｇ、収率５５％）。MS (ES+) m/z: 492 (M+H); LC保持時間: 4.11分 (HPLC分析の方法A).

工程２

実施例５４の工程５と同様の条件に従って、実施例５５を、工程２からの酸を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (1 H, s), 8.07 - 8.13 (2 H, m), 7.50 - 7.64 (4 H, m), 7.32 (1 H, d, J=7.81 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.06 Hz), 4.52 (1 H, s), 4.06 - 4.19 (1 H, m), 3.19 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.42 (6 H, t, J=6.67 Hz), 1.25 (6 H, s); MS (ES+) m/z: 575 (M+H); LC保持時間: 4.10分 (HPLC分析の方法A).

実施例５６〜５７
実施例５６〜５７は、実施例５４の工程５の条件を用いて、１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを適当なアミンで置換して得た。

実施例５８
４−（８−クロロ−５−（１，１−ジメチル−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド

工程１

ｍ−ＣＰＢＡ（８.００ｇ、４６.４ｍｍｏｌ）を、実施例３の工程４からのエステル（９.７ｇ、２３.１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３懸濁液（２００ｍＬ）に加えた。室温で１５時間後、新たにｍ−ＣＰＢＡ（８.０ｇ）を加えた。さらに５６時間後、混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、１時間攪拌した。有機層を分離し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、予想生成物を９３％純粋な物質として得た（９.２０ｇ、収率８５％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (1 H, dd, J=6.42, 1.38 Hz), 8.16 - 8.26 (2 H, m), 8.08 - 8.17 (2 H, m), 7.67 - 7.80 (2 H, m), 6.98 - 7.19 (2 H, m), 4.52 (1 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.66 - 3.77 (3 H, m), 0.87 - 1.17 (6 H, m); MS (ES+) m/z: 435 (M+H); LC保持時間: 3.28分 (HPLC分析の方法A).

工程２

工程１からのピリジンオキシド（８.５６ｇ、１９.７０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３懸濁液（１００ｍＬ）を、１１０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、濾過した。固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１.２Ｌ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４００ｍＬ）で処理した。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌した。有機懸濁液を分離し、Ｈ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。固形物を減圧下で乾燥し、褐色固形物を得た（４.５ｇ）。濾液を濃縮し、さらなる褐色固形物のバッチを得た（４.０ｇ）。いずれのバッチも不純生成物を含んでおり、それらを合わせて、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）溶液中に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、約１００ｍＬの容積まで濃縮した。沈殿物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、予想生成物を褐色固形物として得た（１.８ｇ、純度〜８５％）。水相を合わせ、濃縮して、〜１００ｍＬの容積とした。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、さらなる生成物のバッチを得た（３.０ｇ、純度〜６０％）。

工程３

水性ＮａＯＨ（１.０Ｎ、１０ｍＬ、１０.００ｍｍｏｌ）を、工程２からの生成物（１.００ｇ、純度〜８５％）のＭｅＯＨ懸濁液（２０ｍＬ）に室温で加えた。８０℃で６時間後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で調整し、ｐＨ１〜２にした。固形物を濾過により回収し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物をビス−ＴＦＡ塩として得た（２５０ｍｇ、収率２１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (2 H, d, J=8.31 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.56 Hz), 8.01 (1 H, d), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.81 Hz), 4.52 (1 H, s), 0.93 (6 H, s), MS (ES+) m/z: 425 (M+H); LC保持時間: 3.38分 (HPLC分析の方法A).

工程４

工程３と同様の手順を用いて、工程２からのエステルの２つ目のバッチ（２.０ｇ、純度６０％）を二酸（diacid）に変換した。２つのエナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを用いて分離した。カラムの第１ピークを回収して、目的のエナンチオマーを得た（０.３５４ｇ、収率４１％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.09 - 8.21 (m, 4 H), 7.94 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.89 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H); MS (ES+) m/z: 425 (M+H); LC保持時間: 3.71分 (HPLC分析の方法A).

工程５

ヒューニッヒ塩基（０.１０７ｍＬ、０.６１３ｍｍｏｌ）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９.９ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）および工程３からの酸（４０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）に加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。Ｎ−エチルメチルアミン（０.１２３ｍＬ、０.０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.５Ｍ）を加えた。０℃で１.５時間後、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２１.１７ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１５時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、実施例５８をビス−ＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ、収率４１％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.11 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.75 (2 H, s), 7.70 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.49 (2 H, t, J=8.18 Hz), 7.26 (1 H, d, J=7.81 Hz), 4.64 (1 H, s), 3.32 - 3.67 (2 H, m), 2.95 - 3.20 (3 H, m), 2.70 (3 H, s), 1.03 - 1.43 (9 H, m); MS (ES+) m/z: 563 (M+H); LC保持時間: 3.52分 (HPLC分析の方法A).

実施例５９〜６３
実施例５９〜６１を、市販品として入手可能なアミンまたは既に得られているアミンを用いて、実施例５８の工程５の条件から得た。実施例６２〜６３を、実施例５８の工程４からのホモキラル酸および市販品として入手可能なアミンまたは既に得られているアミンを用いて、実施例５８の工程５の条件から得た。

実施例６４
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−ビニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

実施例５４の工程４からの酸（２２ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（６.８ｍｇ、５.８８μｍｏｌ）、およびリン酸カリウム水溶液（２Ｍ、０.０２４ｍＬ、０.０４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を汲み出し（pump）、Ｎ_２で２回バックフィルした（backfilled）。９０℃で１１時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、褐色油状物を得た。粗製物質をさらなる精製をせずに、次の反応で用いた。

工程２

工程１からの粗製の酸、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７.７ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０.１７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を、６０℃で１５時間攪拌し、室温まで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、６０〜８５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、実施例６４を白い粉末として得た（１２.４ｍｇ、２段階で収率３４％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.89 (1 H, s), 8.11 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.53 - 7.64 (5 H, m), 7.14 (1 H, d, J=7.81 Hz), 6.77 (1 H, dd, J=17.37, 10.58 Hz), 6.34 (1 H, dd, J=17.37, 1.01 Hz), 5.56 (1 H, d, J=11.58 Hz), 4.58 (1 H, s), 3.19 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.25 (6 H, s); MS (ES+) m/z: 527 (M+H); LC保持時間: 3.59分 (HPLC分析の方法A).

実施例６５
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

実施例６４の合成について２段階経路を用いて、実施例６５を、実施例５４の工程４からの酸およびフェニルボロン酸から合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.13 (2 H, d, J=8.31 Hz), 8.08 (2 H, d, J=6.80 Hz), 7.43 - 7.67 (9 H, m), 4.64 (1 H, s), 3.18 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.29 (3 H, br. s), 1.28 (3 H, br. s); MS (ES+) m/z: 577 (M+H); LC保持時間: 3.96分 (HPLC分析の方法A).

実施例６６
４−（８−シアノ−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

実施例５４の工程４からの酸（２４.８ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１６.７ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１４.５ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１ｍＬ）を、くみ上げ、Ｎ_２で２回バックフィルした。１００℃で２．５時間後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、５０〜８０％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を白い粉末として得た（１６.６ｍｇ、収率４５％）。MS (ES+) m/z: 443 (M+H); LC保持時間: 3.13分(HPLC分析の方法A).

工程２

実施例６４の工程２で記載した条件を用いて、実施例６６を、工程１からの酸を用いて合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.92 (1 H, s), 8.10 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.64 (2 H, q, J=7.89 Hz), 7.51 - 7.57 (3 H, m), 4.75 (1 H, s), 3.19 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.27 (3 H, br. s), 1.26 (3 H, br. s); MS (ES+) m/z: 526 (M+H); LC保持時間: 3.34分 (HPLC分析の方法A).

実施例６７
４−（８−（ジメチルアミノ）−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

実施例５４の工程３からのエステル（３９ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）、４０％水性ジメチルアミン（１ｍＬ、７.９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０.５ｍＬ）を、２２０℃のマイクロ波下で加熱することを試みたが、高圧（＞１９ｐｓｉ）のために止めた。次いで、混合物を〜１５０℃のマイクロ波下で１時間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、５５〜８５％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を得た（４７.３ｍｇ、収率７０％）。MS (ES+) m/z: 461 (M+H); LC保持時間: 3.67分 (HPLC分析の方法A).

工程２

実施例６４の工程２で記載した条件を用いて、実施例６７を、工程１からの酸を用いて合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (1 H, s), 8.10 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.47 - 7.62 (4 H, m), 7.28 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.29 (1 H, d, J=8.31 Hz), 4.41 (1 H, s), 3.19 (3 H, s), 3.11 (6 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.24 (6 H, s); MS (ES+) m/z: 544 (M+H); LC保持時間: 3.69分 (HPLC分析の方法A).

実施例６８
４−（８−（ジメチルアミノ）−５−（１，１−ジメチル−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

実施例６４の工程２で記載した条件を用いて、実施例６８を、実施例６７の工程１からの酸を用いて合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.11 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.45 - 7.61 (4 H, m), 7.24 - 7.28 (1 H , m), 6.27 (1 H , d, J=8.31 Hz), 4.40 (1 H , s), 3.17 (3 H , s), 3.10 (6 H , s), 3.04 (3 H , s), 2.76 (3 H , s), 1.22 (6 H , s); MS (ES+) m/z: 558 (M+H); LC保持時間: 3.84分 (HPLC分析の方法A).

実施例６９
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

実施例６７の合成で記載された条件を用いて、実施例５４の工程３からのエステルをモルホリンで反応させ、実施例６９に変換した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (1 H , s), 8.10 (2 H , d, J=8.31 Hz), 7.56 - 7.61 (1 H , m), 7.48 - 7.56 (3 H , m), 7.32 (1 H , d, J=8.31 Hz), 6.38 (1 H , d, J=8.31 Hz), 4.44 (1 H , s), 3.82 (4 H , t, J=4.78 Hz), 3.47 - 3.63 (4 H , m), 3.19 (3 H , s), 3.05 (3 H , s), 1.25 (6 H , s); MS (ES+) m/z: 586 (M+H); LC保持時間: 3.62分 (HPLC分析の方法A).

実施例７０
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−（１−ピロリジニル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

実施例６７の合成で記載された条件を用いて、実施例５４の工程４からの酸をピロリジンと反応させ、実施例７０に変換した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.06 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.56 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.81 Hz), 6.27 (1 H, d, J=8.56 Hz), 4.43 (1 H, s), 3.53 - 3.64 (4 H, m), 3.19 (3 H, s), 3.06 (3 H, s), 2.00 - 2.16 (4 H, m), 1.25 (3 H, s), 1.23 (3 H, s); MS (ES+) m/z: 570 (M+H); LC保持時間: 3.88分 (HPLC分析の方法A).

実施例７１〜７２
実施例５８の工程４からの酸を用いて、実施例７１〜７２を、実施例６７の工程１および実施例５８の工程５の条件に従って合成した。

実施例７３
４−（８−（ジメチルアミノ）−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

工程１

ＢｕＬｉ（１２.３３ｍＬ、３０.８ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２.５Ｍ）を滴下して、ジイソプロピルアミン（４.３９ｍＬ、３０.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した。２−クロロピリジン（３.５ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液は徐々に鮮黄色に変わった。−７８℃で１時間後、２−クロロニコチンアルデヒド（４.８０ｇ、３３.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（８０ｍＬ）を滴下して加えた。フラスコをＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、加えた。−７８℃で２時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし（２００ｍＬ）、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、エーテルで抽出した（１５０ｍＬ、２×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）して、予想生成物を淡褐色粉末として得た（２.４８ｇ、収率２６％）。MS (ES+) m/z: 255 (M+H); LC保持時間: 2.38分 (HPLC分析の方法A).

工程２

デス・マーチンペルヨージナン（５.１８ｇ、１２.２１ｍｍｏｌ）を、ビス（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１.８８ｇ、７.３７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１.５時間後、ＮａＨＳＯ_３（１.４Ｍ、５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。濾過による固形の除去後、濾液の２つの相を分離した。水相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）でｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）して、予想生成物を淡褐色粉末として得た（１.８７ｇ、収率９１％）。MS (ES+) m/z: 253 (M+H); LC保持時間: 2.79分 (HPLC分析の方法A).

工程３

ビス（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン（１.８７ｇ、７.３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（１８ｍＬ）を、ナトリウムメトキシド（１.３６ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（７ｍＬ）に加えた。混合物を窒素下で７時間、加熱還流した。さらなるＮａＯＭｅ（２.９１ｇ）を加えた。さらに１４時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を水（５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、ｐＨ７の緩衝液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、予想生成物を白色の固形物として得た（１.７６６９ｇ、収率９８％）。MS (ES+) m/z: 245 (M+H)。

工程４

ビス（２−メトキシピリジン−３−イル）メタノン（１.７５４９ｇ、７.１８ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（７.３ｇ、６３.２ｍｍｏｌ）の固形混合物を、２つのマイクロ波バイアルに分けて、各々を２２０℃で１０分間、マイクロ波加熱した。混合物を合わせて、超音波処理しながら、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。２つの相を分離した後、水相をＣＨＣｌ_３で抽出した（２×１００ｍＬ）。ＣＨＣｌ_３相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、予想生成物を黄褐色の結晶固形物として得た（１.０７ｇ、収率７５％）。MS (ES+) m/z: 199 (M+H); LC保持時間: 2.35分 (HPLC分析の方法A).

工程５

水素化ホウ素ナトリウム（１.０２１ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）を、工程４からのケトン（１.０７ｇ、５.４０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液に加えた。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｇおよび０.３ｇ）を、１時間および２時間の時点で加え、混合物を終夜攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）を加えた。２つの相を分離した。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を全て合わせて、食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、予想生成物を淡黄色の固形物として得た（１.１１ｇ、収率８９％）。MS (ES+) m/z: 201 (M+H); LC保持時間: 1.93分 (HPLC分析の方法A).

工程６

塩化チタン（ＩＶ）（１２.０６ｍＬ、１２.０６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１.０Ｍ）を、工程５からのアルコール（１.１１ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（２００ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で１時間後、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（４.９０ｍＬ、２４.１２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌し、濾過した。濾液の２つの相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１×１００ｍＬ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を合わせて、食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）して、予想生成物を白色の固形物として得た（１.０８ｇ、収率７９％）。MS (ES+) m/z: 285 (M+H); LC保持時間: 2.91分 (HPLC分析の方法A).

工程７

３０％水性過酸化水素（２２.３１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０.３９２ｇ、１.５７３ｍｍｏｌ）を、工程６からのエステル（１.０３５ｇ、３.６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４０ｍＬ）に加えた。１時間後、さらなるメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０.５４６１ｇ）を加えた。さらに２時間後、さらなるメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０.５３７２ｇ）および過酸化水素（２２ｍＬ）を加えた。さらなる量のメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１.８９ｇ）および過酸化水素（２２ｍＬ）を、３時間後に加えた。全部で２４時間した後に、ＭｎＯ_２（０.５ｇ）の懸濁水をゆっくり加えて、Ｈ_２Ｏ_２の分解を引き起こした。二面性混合物を１時間攪拌し、分離した。ほとんどの目的生成物は水相に含まれており、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（３×５０ｍＬ）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノールのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離）により、不純生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（３.６８ｇ）。ある量の物質（２.０８ｇ）を逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＳ１０３０×２５０ｍｍカラム、０〜２１％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、予想生成物を白色の固形物として得た（３５５ｍｇ）。MS (ES+) m/z: 317 (M+H); LC保持時間: 1.60分 (HPLC分析の方法A).

工程８

工程７からの生成物（３１３.６ｍｇ、０.９９１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（４ｍＬ、４２.９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間加熱し、室温まで冷却し、〜１００ｍＬの水氷混合物に注いだ。攪拌しながら、混合物を固形ＮａＨＣＯ_３でｐＨ５に中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離）により精製し、予想生成物を白色の固形物として得た（０.１３５８ｇ、収率３４％）。MS (ES+) m/z: 353 (M+H); LC保持時間: 3.55分 (HPLC分析の方法A).

工程９

工程８からの生成物（１２７.６ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２２０ｍｇ、５.１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）を、２２０℃で３０分間、マイクロ波加熱した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ３０×２５０ｍｍＯＤＳ−Ａカラム、４５〜９０％溶媒Ｂグラジエント）により精製して、生成物Ａ（２６ｍｇ）および生成物Ｂ（１９ｍｇ）を得た。Ａの評価: MS (ES+) m/z: 339 (M+H); LC保持時間: 3.38分 (HPLC分析の方法A). Ｂの評価: MS (ES+) m/z: 348 (M+H); LC保持時間: 3.58分 (HPLC分析の方法A).

工程１０〜１１
実施例１４の工程８および９と同様の条件に従って、実施例７３を製造した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d3) δ ppm 9.07 (1 H, s), 7.86 - 7.97 (2 H, m), 7.69 (2 H, s), 7.45 (1 H, t, J=7.43 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.40 (1 H, d, J=8.56 Hz), 4.47 (1 H, s), 3.11 (3 H, s), 3.06 (6 H, s), 2.96 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 1.13 (3 H, s); MS (ES+) m/z: 562 (M+H); LC保持時間: 3.76分 (HPLC分析の方法A).

実施例７４〜８０
実施例７４〜８０は、実施例１４の工程７からのＳ−エナンチオマーを使用して、実施例１４の表題化合物の製造で上述した方法により、市販品として入手可能なボロン酸およびアミンを用いて得た。

実施例８１
２−（（５Ｓ）−２−（４−（エチルスルフィニル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

オキソン（１７.２ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）の水溶液（０.５ｍＬ）を滴下して、実施例７８のビス−ＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０.５ｍＬ）に０℃で加えた。１.５時間後、混合物をＮａ_２ＳＯ_３溶液（１Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り込み、ｐｒｅｐシリカゲルプレート（１５０Ａ、濃度１０００μｍ、２０×２０ｃｍ）に積み、５％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を用いて発現させた（developed）。主要なバンドを回収し、実施例８１を白色の固形物として得た（７.０ｍｇ、収率４７％）。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 8.92 (1 H, s), 8.23 (2 H, dd, J=8.52, 1.65 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=7.97, 2.20 Hz), 7.54 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.95 (1 H, d, J=7.42 Hz), 4.84 (1 H, s), 2.91 - 3.03 (1 H, m), 2.75 - 2.87 (1 H, m), 2.54 (3 H, s), 1.30 (3 H, s), 1.27 (3 H, s), 1.22 (3 H, t, J=7.42 Hz); MS (ES+) m/z: 520 (M+H); LC保持時間: 3.46分 (HPLC分析の方法A).

実施例８２
２−（（５Ｓ）−２−（４−（イソプロピルスルフィニル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

実施例１４の工程８および９並びに実施例８１で記載した条件に従って、実施例１４の工程７からのＳ−エナンチオマーを実施例８２に変換した。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 8.92 (1 H, s), 8.22 (2 H, dd, J=8.52, 1.65 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.42 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.52 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=7.70, 2.20 Hz), 7.54 (1 H, d, J=7.42 Hz), 6.95 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.83 (1 H, s), 2.83 - 2.96 (1 H, m), 2.54 (3 H, s), 1.29 (3 H, d, J=6.87 Hz), 1.27 (3 H, s), 1.26 (3 H, s), 1.16 (3 H, d, J=6.87 Hz); MS (ES+) m/z: 534 (M+H); LC保持時間: 3.59分 (HPLC分析の方法A).

実施例８３
２−（（５Ｓ）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

実施例８１で記載した条件に従って、実施例８２を実施例８３に変換した。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 8.91 (1 H, s), 8.26 (2 H, d, J=8.52 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.52 Hz), 7.75 (1 H, d, J=7.97 Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.52 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.96 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.77 (1 H, s), 3.18 - 3.29 (1 H, m), 2.54 (3 H, s), 1.32 (6 H, d, J=6.87 Hz), 1.28 (3 H, s), 1.26 (3 H, s); MS (ES+) m/z: 550 (M+H); LC保持時間: 3.59分 (HPLC分析の方法A).
実施例８４
４−（５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−９−オキシド−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド

３０％水性過酸化水素（０.５ｍＬ、４.８９ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１１ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を、実施例９（３６.６ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加えた。室温で４時間後、混合物を濃縮し、プレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜７５％溶媒Ｂに３０分、４０ｍＬ／分、Ｓｕｎｆｉｒｅ３０×２５０ｍｍ）で精製し、実施例８４をＴＦＡ塩として得た（１１.８ｍｇ、収率２５％）。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.09 (2 H, s), 8.42 - 8.47 (2 H, m), 8.10 - 8.17 (4 H, m), 7.82 - 7.89 (4 H, m), 7.61 (2 H, d, J=7.15 Hz), 7.51 (4 H, t, J=8.39 Hz), 7.32 (2 H, dd, J=7.70, 6.60 Hz), 4.87 (2 H, s), 3.61 (2 H, q, J=7.06 Hz), 3.35 (2 H, q, J=7.06 Hz), 3.10 (3 H, s), 3.01 (3 H, s), 1.27 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1.25 (6 H, s), 1.23 (6 H, s), 1.17 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1:1 (2つのアミド回転異性体の混合物); MS (ES+) m/z: 531 (M+H); LC保持時間: 3.04分 (HPLC分析の方法A).

実施例８５〜８７
実施例８５〜８７を実施例３２から、適当なアミンを用いて、実施例５０の合成と同様の条件に従って製造した。

実施例８８
５−（（２−メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチル−８−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ：６，５−ｂ’］ジピリジン−５−イル）プロパノイル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド

工程１〜２

実施例１４の工程８および９の反応手順に従って、実施例１４の工程７からの酸を、適当なボロン酸およびアミノチアジアゾールとカップリングして、予想生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09 - 8.17 (2 H, m), 7.79 (1 H, t, J=7.69 Hz), 7.45 - 7.63 (4 H, m), 6.91 - 7.02 (1 H, m), 4.73 (1 H, s), 4.56 (2 H, q, J=7.03 Hz), 3.38 - 3.91 (8 H, m), 2.54 (3 H, s), 1.48 (3 H, t, J=7.14 Hz), 1.19 - 1.33 (6 H, m);.MS (ES+) m/z: 629 (M+H); LC保持時間: 3.75分(HPLC分析の方法 B).
工程３

工程２からの化合物（４０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、水（０.６ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（６.７ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノールに取り込み、乾固するまで濃縮して、リチウム塩を得た。リチウム塩（２０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１６.７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＢＯＰ（２９.２ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２.６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、目的生成物をＴＦＡ塩として得た（１３ｍｇ、収率４９.２％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.07 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.67 (2 H, s), 7.54 (1 H, d, J=7.69 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.02 (1 H, d, J=7.69 Hz), 4.55 (1 H, s), 3.97 - 4.12 (1 H, m), 3.83 - 3.96 (2 H, m), 3.68 (6 H, br. s.), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.41 (3 H, s), 1.82 (2 H, dd, J=12.63, 2.31 Hz), 1.56 - 1.74 (2 H, m), 1.09 (6 H, s). MS (ES+) m/z: 684 (M+H); LC保持時間: 3.59分(HPLC分析の方法 B).

実施例８９
２−（（５Ｓ）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド

工程１

実施例１４の工程８からの反応手順に従って、実施例１４の工程７からの酸を４−アセチルフェニルボロン酸とカップリングして、予想生成物を得た。MS (ES+) m/z: 403 (M+H); LC保持時間: 2.85分(HPLC分析の方法 B).

工程２

工程１からのケトン（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、臭化メチルマグネシウム溶液（３Ｍのジエチルエーテル溶液、０.５０ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を−７８℃の窒素下で加えた。室温で３０分後、１０％水性クエン酸溶液を加えて、ｐＨ６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１ｍＬ）。抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、予想生成物を得た（３１ｍｇ、収率５０％）。MS (ES+) m/z: 419 (M+H); LC保持時間: 2.92分(HPLC分析の方法 B).

工程３

実施例１４の工程９で記載された条件に従って、工程２からの酸をアミノチアジアゾールとカップリングして、実施例８９を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 6 H) 1.55 (s, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 4.52 (s, 1 H) 6.91 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.39 - 7.55 (m, 5 H) 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.83 (s, 1 H); MS (ES+) m/z: 502 (M+H); LC保持時間: 2.96分(HPLC分析の方法 B).
実施例９０
１−（４−（（５Ｓ）−５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド

実施例１４の工程８および９の条件に従って、実施例１４の工程７からの酸を、（Ｒ）−４−（２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールでカップリングして、実施例９０を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.79 - 0.84 (m, 4 H) 0.99 (d, J=10.54 Hz, 6 H) 2.29 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 4.15 (s, 1 H) 4.36 (s, 1 H) 6.77 (dd, J=12.92, 7.65 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 4 H) 7.86 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.67 (s, 1 H); MS (ES+) m/z: 584 (M+H); LC保持時間: 2.52分(HPLC分析の方法 B).
実施例９１
１−（４−（（５Ｓ）−５−（１，１−ジメチル−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド

実施例１４の工程８および９の条件に従って、実施例１４の工程７からの酸を、（Ｒ）−４−（２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸および２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールでカップリングして、実施例９１を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 (d, J=14.31 Hz, 6 H) 1.84 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.42 - 3.62 (m, 2 H) 4.54 (s, 1 H) 4.75 (dd, J=7.78, 5.52 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.40 - 7.59 (m, 5 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H); MS (ES+) m/z: 598 (M+H); LC保持時間: 2.73分(HPLC分析の方法 B).

実施例９２
２−メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチル−８−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド

工程１

実施例１４の工程８からの反応手順に従って、実施例１４の工程７からの酸を、モルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンとカップリングして、予想生成物を得た。MS (ES+) m/z: 474 (M+H); LC保持時間: 2.62分(HPLC分析の方法 B).

工程２

工程１からの酸（３０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、それぞれ、メタンスルホニルクロリド（９.８７μＬ、０.１２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０３３ｍＬ、０.１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２５.１ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し（１ｍＬ）、逆相−ＨＰＬＣにより精製し、実施例９２をビスＴＦＡ塩として得た（２７ｍｇ、収率５５％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08 (d, J=4.27 Hz, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 3.35 - 3.81 (m, 8 H) 4.29 (s, 3 H) 4.59 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.09 (d, 2 H); MS (ES+) m/z: 555 (M+H); LC保持時間: 2.45分(HPLC分析の方法 B).
実施例９３
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチル−８−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパンアミド

実施例１４の工程９に記載した条件に従って、実施例９２の工程１からの酸を２−アミノ−５−シクロプロピルチアジアゾールとカップリングして、実施例９３を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 1.16 - 1.41 (m, 10 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.43 - 3.93 (m, 8 H) 4.59 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.53 Hz, 3 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 8.12 (d, 2 H); MS (ES+) m/z: 597 (M+H); LC保持時間: 3.08分(HPLC分析の方法 B).
実施例９４
４−（（５Ｓ）−５−（１，１−ジメチル−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

実施例９２の工程２に記載した条件に従って、実施例１０の工程９からのＳ−酸を１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンとカップリングして、実施例９４を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 1.21 (d, J=7.53 Hz, 6 H) 2.58 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 4.38 (s, 3 H) 4.68 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.58 (s, 1 H); MS (ES+) m/z: 513 (M+H); LC保持時間: 2.48分(HPLC分析の方法 B).

（生物活性データ）
実施例１〜９４のＡＰ−１活性は、ＡＰ−１のＥＣ_５０が１μＭよりも小さいときに与えられる。付随するＡＰ−１最大阻害値も与えられる。ＡＰ−１のＥＣ_５０が１μＭよりも大きい場合および／または最大阻害が２０％よりも低い場合に、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）結合親和性（Ｋｉ）が与えられる。以下に示すデータは、下の表で言及されるアッセイおよび本明細書の「アッセイ」の箇所で前述したアッセイを用いて得た。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｚは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ａは、５〜８員炭素環および５〜８員ヘテロ環から選択され；
Ｂ_１環およびＢ_２環はピリジル環であって、そのＢ_１環およびＢ_２環は各々、Ａ環に縮合しており、
Ｂ_１環は適宜、同一または別々の、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４から独立して選択される１〜３の基で置換され、並びに
Ｂ_２環は適宜、同一または別々の、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８から独立して選択される１〜３の基で置換され；
Ｊ_１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｊ_２およびＪ_３は各々、結合であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＲ_１２、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、

−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＮＲ_１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１６、ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１６、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシアルキルオキシ、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、および／または
（ｉｉ）可能であれば、それらが結合している原子と一緒になって、各々のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８は、隣接原子に位置するＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＲ_８のいずれかと一緒になって、縮合環を形成し；
Ｒ_９およびＲ_１０は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１５、ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１５、ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_１５、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１７、ＮＲ_１４ＳＯ_２Ｒ_１７、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ_９およびＲ_１０は一緒になってカルボニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロ基を形成し；
Ｒ_１１は各々、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５、は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）可能であればＲ_１２はＲ_１３と一緒になって、および／または可能であればＲ_１４はＲ_１５と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ_１６およびＲ_１７は各々、同一または別々であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択され；並びに
ｐは、０、１、または２である］
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
三環式部位：

が、

である、請求項１の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ_４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、シアノ、ＣＦ_３、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロから選択される、請求項１〜２のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_７、およびＲ_８が各々水素である、請求項１〜３のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ_５が、水素、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、フェニル、ハロフェニル、アルキル（ハロ）_０〜１アリール、ヘテロシクロカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、アルコキシ（ハロ）_０〜１アリール、カルボキシ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルアミノカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、ジアルキルアミノカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アルコキシアリールアルキルアミノ、アルキルヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロシクロ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ハロアリール、ジアルキルアミノ（ハロ）_０〜１アリール、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ジアルキル（ハロ）_０〜１アリール、アルキル（ハロ）_０〜１アリール、ヒドロキシ（ハロ）_０〜１アリール、アルコキシカルボニル（ハロ）_０〜１アリール、アルキルカルボニルアミノ（ハロ）_０〜１アリール、ジアルキルアミノスルホニル（ハロ）_０〜１アリール、アルキルスルホニルアミノ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルチオ（ハロ）_０〜１アリール、アミノ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルカルボニルアリール、アルキルカルボニル（ハロ）アリール、アリールオキシ（ハロ）_０〜１アリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルフィニルアリール、チオキシアリール、シクロアルコキシアリール、シクロアルキルアミノカルボニル、およびシアノ（ハロ）_０〜１アリールから選択される、請求項１〜４のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ_９およびＲ_１０が、
（ｉ）同一または別々であり、水素、アルキル、および置換アルキルから独立して選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ_９およびＲ_１０が結合している原子と一緒になってＣ_３〜６シクロアルキルを形成し；並びに
Ｒ_１１が水素である、
請求項１〜５のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ_９およびＲ_１０が各々、メチルから独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成する、請求項１〜６のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｚが、５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であって、各々の基が１、２、もしくは３つの基（すなわち、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎ、および／またはＲ^ｏ）で置換され、それらが同一または別々であって、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｓ）ＯＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｐが、０、１、または２であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）可能であれば、それらは結合している原子と一緒になり、Ｒ^ａがＲ^ｂと一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；並びに
Ｒ^ｃが各々、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択される、
請求項１〜７のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｚが

であり；
Ｒ^ｍおよびＲ^ｎが各々、同一または別々であり、水素、−ＣＯ_１〜２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｆ、シアノ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｏが、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、
（ｉ）同一または別々であり、各々が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ^ａがＲ^ｂと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロを形成し；並びに
Ｒ^ｃが、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルから選択される、
請求項１〜８のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
Ｚが、

であり；並びに
Ｒ^ｎが、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＦ_３）、

である、
請求項１〜９のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
式：

［式中、
Ｒ_４が、水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルであり；並びに
Ｒ_５が、クロロ、ジメチルアミノ、

であり、
Ｘ_ａが、水素またはフルオロであり、並びに
Ｘ_ｂが、

から選択される］
を有する、請求項１〜１０のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項１〜１１のいずれかの式の化合物の治療上有効な量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、代謝疾患および炎症性または免疫疾患から選択される疾患または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用。
疾患または障害が、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される、請求項１２の化合物の使用。
請求項１〜１１のいずれかの化合物およびそれに用いる医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれかの化合物、並びに免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、抗高脂血症薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症剤を含む、複合薬剤であって、ここで、
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上の、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、インスリン、および／またはメグリチニドであり；
抗肥満症薬は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤、および／または食欲低下剤であり；
抗高脂血症薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；
抗高血圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、および／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である、複合薬剤。