PL148181B1 - Method of obtaining derivatives of 3-alkyloamine-5-phenylfuranone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych 3-alkiloamino-5- fenylofuranonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1 - 4 atomach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Sole moge byc utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi na N-zakonczeniu' zwiezków o ogólnym wzorze 1.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 aminokwasy w czesci dwupeptydowej, jak równiez w pozycji 3 pierscienia furanowego maje konfiguracje /S/- ; pozycja 5 pierscienia fura- nowego maje równiez stanowic centrum chiralnosci i moze miec konfiguracje /S/- albo /R/• Tak wiec, zwiezki o ogólnym wzorze 1 moge miec albo konfiguracje R, S,S,S albo Ss S,S, S« Gdy diastereoizomery nie se rozdzielone, ogólny wzór 1 odnosi sie do mieszaniny obydwóch diastereoizomerów.Zwiezki.o ogólnym wzorze 1, o dzialaniu inhibitujecym enzym konwertaze agnio- tensyny, opisano po raz pierwszy w opisie wegierskiego zgloszenia patentowego nr 504/85.Zgodnie ze sposobem opisanym w tym zgloszeniu, zwiezki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie nastepujeco.W pierwszym etapie /E/-3-benzoiloakrylan etylu poddaje sie reakcji z estrem III- rzed.butylowym /S/-alanylo-/S/-proliny i tak otrzymany produkt przeksztalca sie w sól maleinianowa. W ten sposób otrzymuje sie z wydajnoscie 60% maleinian Illrzed. butylowego estru N-^f l-/S/-etoksykerbonylo-3-ketopropylo_7-/S/-alanylo-/S/-proliny, to jest malei¬ nian tak zwanego "adduktu". W drugim etapie addukt uwalnia sie z postaci soli i redukuje do mieszaniny odpowiednich zwiezków 3/S/- i 3/R/-hydroksylowych. Wreszcie, produkt z drugiego etapu lub pozedany skladnik wytworzonej mieszaniny produktu cyklizuje sie w obecnosci kwasu i po usunieciu ochronnej grupy Illrzed. butylowej otrzymuje sie zwiezek o ogólnym wzorze 1.Podczas badart stwierdzono, ze powyzszy sposób wytwarzania zwiezków o ogólnym wzorze 1 mozna ulepszyc stosujec jako material wyjsciowy zamiast /E/-3-benzoiloakrylanu etylu nowy /E/-3-benzoiloakrylan mentylu.2 148 181 Tak otrzymany ester N-/*l/S/-/-/-mentyloksykarbonylo-3-keto-3-fenylopropylo^/- /S/-alanylo-/S/-proliny, to jest nowy "addukt" jest krystaliczne zasade dajece sie dobrze przechowywac, tak wiec nie ma potrzeby tworzyc jego sól addycyjne z kwasem i uwalniac z tej soli zasade przed redukcje. Ten nowy "addukt" w postaci zasady otrzymuje sie z wydajnoscie 81%, która jest o 20% wyzsza od wydajnosci uzyskiwanej w znany sposób. Wzrost wydajnosci koncowego produktu syntezy wynosi okolo 15%.Tak wiec, przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych alkiloamino- furanonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, z dwupeptydu lub estru dwupeptydu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, polegajecy na tym, ze zwiezek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika reakcji z nowym zwiezkiem o wzorze 3 i redukuje sie tak otrzymany nowy zwiezek o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, w znany sposób na drodze katalitycznego uwodorniania lub za pomoce komplekso¬ wego wodorku metalu, po czym otrzymany nowy zwiezek o ogólnym wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie w znany sposób w obecnosci kwasu w temperaturze 20 - 100 C i ewentualnie usuwa sie grupe ochronne dzialaniem chlorowcowodoru w rozpuszczalniku organicznym, po czym otrzymany zwiezek ewentualnie przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.W sposobie wedlug wynalazku dwupeptyd lub ester dwupeptydu o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z nowym podstawionym propenokarboksylanem /-/-mentylu o wzorze 3. Zwiezek o wzorze 3 mozna wytwarzac w znany sposób z odpowiedniego podstawionego kwasu propenokarboksylo- wego i z /-/-mentolu. Odpowiednio, pochodne podstawionego kwasu propenokarboksylowego aktywo¬ wane dwucykloheksylokarbodwuimidem poddaje sie reakcji z /-/-mentolem, w obecnosci katalizatora i rozpuszczalnika obojetnego dla przebiegu reakcji. Do odpowiednich obojetnych rozpuszczalników* naleze np. benzen i jego homologi, chlorowane weglowodory /np. dwuchlorometan, chloroform i podobne/ oraz octan etylu, jak równiez rozpuszczalniki typu eterowego /tetrahydrofuran, diok¬ san i podobne/. Korzystnymi katalizatorami tej reakcji se np. pirydyna i 4-dwumetyloamino- pirydyna.Nowy zwiezek o wzorze 3 traktuje sie dwupeptydem lub eterem dwupeptydu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, kompatybilne z wiezaniem peptydowym, w obecnosci rozpusr zalnika obojetnego dla przebiegu reak¬ cji. Korzystnie stosuje sie ester dwupeptydu o ogólnym wzorze 2, a zwlaszcza ester III-rzed. butylowy, to jestzwiezek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe III-rzed. butylowe.Reakcje te mozna prowadzic w dowolnym rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. benzen, toluen, ksylen, chlorowane weglowodory /np. dwuchlorometan, chloroform lub podobne/, octan etylu lub inne rozpuszczalniki typu eterów. Korzystnie stosuje sie jednak obojetny rozpuszczalnik, z którego wytreca sie zwiezek o ogólnym wzorze 4 o pozeda- nej konfiguracji S, S, S, podczas gdy diastereoizomer o konfiguracji R, S, S pozostaje w roz¬ tworze. Tak wiec, pozedany diastereoizomer mozna otrzymac po prostu przez odseczenie, podczas gdy drugi diastereoizomer i reagent stanowiecy kwas propenokarboksylowy mozna odzyskiwac z lugu macierzystego.Odpowiednimi rozpuszczalnikami, obojetnymi dla przebiegu reakcji i umozliwiajecymi proste rozdzielanie diastereoizomerów se np. octan etylu, eter etylowy i eter izopropylowy.W operacji odzyskiwania, z lugu macierzystego mozna odzyskac 90% dwupeptydu. Procentowe odzys¬ kiwanie z lugu macierzystego pochodnej kwasu propenokarboksylowego jest niemal takie same.Nastepnie redukuje sie zwiezek o ogólnym wzorze 4 sposobem znanym jako taki. Reduk¬ cje mozna prowadzic na drodze katalitycznego uwodorniania w obecnosci metalu z grupy platynow¬ ców, np. palladu. Katalityczne uwodornianie prowadzi sie w temperaturze pokojowej az do zwie- zania stechiometrycznej ilosci wodoru. Katalizator stosuje sie w postaci osadzonej na nosniku, /pallad np. stosuje sie w postaci 10% palladu osadzonego na weglu drzewnym/. Zwiezek o ogólnym wzorze 4 mozna takze redukowac, stosujec kompleksowe wodorki netali, np. borowodorek sodu.Zwiezki o ogólnym wzorze 5 otrzymuje sie niemal z ilosciowe wydajnoscia! stosujec jedne lub obie wymienione metody redukcji.Zgodnie z inne postacie sposobu wedlug wynalazku, produkty o ogólnym wzorze 5, otrzymane w wyniku redukcji zwiezków o ogólnym wzorze 4 bezposrednio cyklizuje sie, bez wyodreb¬ nienia, do zwiezków o ogólnym wzorze 1.148 181 3 Zwiezki o ogólnym wzorze 5 stanowie mieszanine diastereoizomerów R, S, S, S- i S, S, S, S-, które, o ile to pozedane mozna rozdzielic* W takim przypadku mozna otrzymac jednorodne produkty diastereoizomeryczne o ogólnym wzorze 1 bez zmiany konfiguracji. Gdy nie rozdziela sie diastereoizomerów zwiezków o ogólnym wzorze 5, wówczas otrzymuje sie w wyniku reakcji cyklizacji diastereoizomeryczne mieszanine zwiezku o ogólnym wzorze 1, które mozna nastepnie rozdzielic na pozedane diastereoizomery.Zwiezki o ogólnym wzorze 5, otrzymane w etapie redukcji, bedz ich sole, cyklizuje sie w obecnosci odpowiednio dobranego kwasu. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze 20 - o 100 C. Korzystnie stosuje sie mocny kwas nieorganiczny.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano szczególowo w nastepujecych przykladach, nie stanowiecych jego ograniczenia.Przyklad I. Wytwarzanie maleinianu N-/'5/R/-fenylodihydro-/3H/-furanon- 2-ylo-3/S/_7-/S/-alanylo-/S/-proliny.A. Wytwarzanie III,rzed.butylowego estru N-^"l/S/-/-/-mentyloksykarbonylo-3-keto- 3-fenylopropylo-7-/S/-alanylo-/S/-proliny. W temperaturze pokojowej do roztworu 3,44 g /14,2 milimola/ III.rzed.butylowego estru /S-/-alanylo-/S/-proliny w 20 ml octanu etylu doda¬ je sie 4,98 g /15,8 milimoli/ /S/-/-/-3-keto-3-fenylopropen-l7karboksylanu mentylu, rozpusz¬ czonego w 5 ml octanu etylu. Po mieszaniu w ciegu 45 minut zaczyna sie wytrecac osad. Miesza¬ nina oziebia sie do temperatury 0 - 5°C i miesza w ciegu godziny. Krystaliczny osad odsecza sie i przemywa eterem naftowym, otrzymujec tytulowy zwiezek z wydaj noscie 4,67 g /59%/, o temperaturze topnienia 133 - 134°C i ^So/^5 « - 112° /c» 1, metanol/.Po odparowaniu lugu macierzystego pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml octanu etylu i dostaje sie 0,67 g /5,8 milimoli/ kwasu maleinowego. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciegu 3 godzin, nastepnie oziebia do temperatury 0°C i miesza w ciegu dalszej godziny.Krystaliczny osad odsecza sie i przemywa eterem etylowym, otrzymujec 1,86 g maleinianu Illrzed. butylowego estru /S/-alanylo-/S/-proliny, to znaczy odzyskuje sie 90% skladnika pep- tydowego /w przeliczeniu na ilosc teoretyczne/, o temperaturze topnienia 147 - 149 C, ££/n ¦ "81° /c»l, metanol/. Tak wiec, przy pojedynczym cyklu odzyskiwania otrzymuje sie tytulowy zwiezek z 81% konwersje w przeliczeniu na skladnik peptydowy.Lug macierzysty po odzyskaniu peptydu ekstrahuje sie dwukrotnie 5 ml wody, faze organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, seczy i odparowuje. W ten sposób otrzy¬ muje sie 1,34 g zregenerowanego /E/-/-/-3-keto-3-fenylopropano-l-karboksylanu mentylu /88% wydajnosci w przeliczeniu na ilosc teoretyczne/.B. Wytwarzanie Ill.rzed. butylowego estru N-£~l/S/-/-/-mentyloksykarbonylo-3/R,S/- hydroksy-3-fenylopropylo_7-/S/-alanylo-/S/-proliny.Roztwór 5,56 g /O,01 mola/ III.rzed.butylowego estru N-/~l/S/-/-/-mentyloksykarbo- nylo-3-keto-3-fenylopropylo^7-/S/-alanylo-/S/-proliny /otrzymany jak opisano w przykladzie I czesc A/ w 120 ml etanolu uwodarnia sie w obecnosci 0,55 g 10% palladu na weglu drzewnym, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym az do ustania absorpcji wodoru.Nastepnie odsecza sie katalizator, przemywa etanolem i odsecza sie przesecz, otrzymujec 5,53 g /99%/ mieszaniny diastereoizomerycznej tytulowego zwiezku zawierajecej skladnik o konfigura¬ cji 3R o wartosci Rf 0,59 i skladnik o konfiguracji 3S o wartosci Rf 0,54. /Chromatogram cienkowarstwowy rozwija sie, stosujec uklad skladajecy sie z octanu etylu i eteru etylowego w stosunku 7 : 3/.C. Wytwarzanie maleinianu N-^* 5/R/-fenylodihydro/3H/-furanon-2-ylo-3/S/_7-/S/- alanylo-/S/-proliny.Do roztworu 5,53 g /O,01 mola/ mieszaniny diastereoizomerycznej, otrzymanej Jak opisano w przykladzie I czesc B, w 15 ml eteru etylowego dodaje sie 3,3 ml 3 N eterowego roztworu chlorowodorku. Mieszanine miesza sie w ciegu 15 minut, po czym odparowuje sie roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml acetonu i dodaje sie 8 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjne utrzymuje sie w ciegu 5 godzin w temperaturze 60 C, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje sie z 20 ml octanu etylu, otrzymujec 2,08 g /48%/ chlorowodorku Illrzed.butylowego estru N- / 5/R/-fenylodihydro-/3H/-furanon-2-ylo-3/S/ /-/S/-alanylo-/S/-proliny, to jest z wydajnoscie 96%, gdy material wyjsciowy stanowi mieszanina diastereoizomeryczna 1:1. Produkt ten topnie¬ je w temperaturze 210 - 211°C /z rozkladem/. ££j 25 a -72,3° /c»l, metanol/. Diastereoizomer4 148 181 S, S, S, S otrzymuje sie z lugu macierzystego, jak opisano w przykladzie III* W celu usuniecia ochronnej grupy III rzed. butylowej 2,08 g zwiezku posredniego rozpuszcza sie w 10 ml 6 N dioksanowego roztworu chlorowodoru i miesza w ciegu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 50 ml dwuchlorometanu i nastawia sie wartosc pH na 4,2 dodatkiem Q% wodnego roztworu weglanu sodu. Po rozdzieleniu faz warstwe wodne ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami dwuchlorometanu po 25 ml kazda i poleczone roztwory dwuchlorometanowe przemywa sie 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, seczy i od¬ parowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 14 ml acetonitrylu i dodaje sie 0,52 g kwasu maleino¬ wego. Po oziebieniu mieszaniny w ciegu 3 godzin w temperaturze 0°C odsecza sie osad i przemy¬ wa eterem etylowym, otrzymujac 2,03 g tytulowego zwiezku /wydajnosc 93%/ o temperaturze topnie¬ nia 148 - 150°C, /^7p5 a -45,7 /c=l, metanol/. Wspólczynnik Rf produktu wynosi 0,24 / przy uzyciu ukladu rozwijajacego pirydyna/ lodowaty kwas octowy/woda/aceton etylu 20:11:6:86/.Przyk lad II. Wytwarzanie maleinianu N-/*5/R/-fenylodihydro-/3H/-furanon- 2-ylo-37s-alanylo-/S/-proliny.A. Wytwarzanie Ill.rzed.butylowego estru N-^l/S/-/-/-mentyloksykarbonylo-3/R,S/- •hydrok9y-3-fenylopropy lo ^7-ZSZ-alanyloZSZ-proliny • W mieszaninie 10 ml dwuchlorometanu i 2 ml metanolu rozpuszcza sie 1,2 g /2 milimo- le/ Ill.rzed. butylowego estru N-/Tl/S/-/-/-mentyloksykarbonylo-3-keto-3-fenylopropyloJ-/S/- alanylo-/S/-proliny /wytworzonego jak opisano w przykladzie I czesc A/, po czym chlodzec w lodzie z wode dodaje sie porcjami 80 mg /2 milimole/ borowodorku sodu. Redukcja przebiega cal¬ kowicie w ciegu 30 minut /jak wykazuje kontrolowanie przebiegu reakcji za pomoce chromatogra¬ fii cienkowarstwowej/. Nadmiar srodka redukujecego rozklada sie, dodajec 1 ml lodowatego kwasu octowego i odparowuje aie rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody, ekstrahuje trzykrotnie porcjami chloroformu po 5 ml kazda, organiczny ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, seczy i odparowuje, otrzymujec diastereoizomeryczne mieszanine tytulowego zwiezku w ilosci 1,17 g /97%/. Dane chromatografii cienkowarstwowej tego produktu se identycz¬ ne z danymi dla produktu wytworzonego w przykladzie I czesc B.B. Wytwarzanie maleinianu N-£"5/R/-fenylodihydro/-/3H/-furanon-2-ylo-37s/-alanylo- /S/-proliny.Postepujec jak w przykladzie I czesc C, 5,53 g/0,01 mola/ mieszaniny diastereoizo- merycznej, otrzymanej jak opisano w przykladzie II, czesc A, przeksztalca sie w 2,03 g tytulo¬ wego zwiezku /wydajnosc 93%/ o temperaturze topnienia 148 - 150°C oraz takich samych wlasci¬ wosciach fizykochemicznych Jak produkt otrzymany w przykladzie I.Przyk lad III. Wytwarzanie maleinianu N-Z"5/S/-fenylodihydro-/3H/-furanon- 2-ylo-3/S/_7-/S/-alanylo-/S/-proliny.Lug macierzysty Ill.rzed.butylowego estru N-/~5/R/-fenylodihydro-/3H/-furanon-2- ylo-S/S/^-ZSZ-alanylo-ZSZ-proliny, to jest produktu posredniego otrzymanego jak opisano w przykladzie I, czesc C, odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszczone w 10 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w ciegu 12 godzin w temperaturze 60 C. Po odparowaniu lodowatego kwasu octowego pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i estru etylowego.Otrzymuje sie staly chlorowodorek Illrzed.butylowego estru N-^" SZSZ-fenylodihydro-ZSHZ- furanon^-ylo-SZSZ^Z-ZSZ-alanylo-ZSZ-proliny w ilosci 1,73 g /4G%/ o temperaturze topnienia 183-185°C /z rozklademZ i o ^o£/§5= - 106° Zc=l, metanolZ. Z lugu macierzystego po rekrysta¬ lizacji mozna nastepujeco odzyskiwac Z~Z"mentol.Lug macierzysty odparowuje sie do polowy objetosci i ekstrahuje dwiema porcjami wody po 10 ml kazda. Faze organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, seczy i od¬ parowuje. Tak odzyskana Z~Z~mentol przekrystalizowuje sie z wody, otrzymujec 1,43 g /92%/ produktu o temperaturze topnienia 41 - 43°C, f-CJo = -49° Zc=10, etanolZ* Usuwanie grupy ochronnej z produktu posredniego o konfiguracji S, S, S, S, jak równiez wyodrebnianie soli maleinianowej prowadzi sie jak opisano w przykladzie I czesc C.Tytulowy produkt otrzymuje sie z produktu posredniego z wydajnoscie 93%. Produkt ten ma temperature topnienia 121 - 123°Cf /%£Jq - -83° Zc=l, metanolZ* Wspólczynnik Rf tego produk¬ tu wynosi 0,36 /przy uzyciu ukladu rozwijajecego pirydynaZlodowaty kwas octowyZwodaZoctan etylu 20 : 6 : 11 : 86Z.148 181 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-alkiloamino-5-fenylofuranonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1 - 4 atomach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze dwupeptyd lub ester dwupeptydu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika reakcji z nowym zwiezkiem o wzorze 3 i redukuje sie tak otrzymany nowy zwiezek o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w znany sposób na drodze katalitycznego uwodorniania lub za pomoce kompleksowego wodorku metalu, po czym otrzymany nowy zwiezek o ogólnym wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie w obecnosci kwasu w temperaturze 20 - 100 C i ewentualnie usuwa sie grupe ochronne dzialaniem chlorowcowodoru w rozpuszczalniku organicznym, po czym otrzymany zwiezek ewentualnie przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalne sól addy¬ cyjne z kwasem. 2« Sposób wedlug zastrzel, znamienny t y m, ze zwiezek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1 - 4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o wzorze 3 w octanie etylu lub w rozpuszczalniku typu eteru*148 181 // \n (SINH-CH-C-N-^00^ cno (S) CH3 O NHa-CH-6-l^ (S) Wzór 1 COOR Vitor Z (3VC-CH=CH-C02- (-)-mentyl O Wzór 3 , « (S) CH30 (8)0000 " VC-CH2-CH-NH-CH C-N- /C°°R " I AS) k C0O( - )" mer,^/ II O Wzór 4 (S) ca o | O i, (' 7-C-CHfCH-Ni+CH-C-N COO- (-)-mentyI COOR Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-alkiloamino-5-fenylofuranonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1 - 4 atomach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze dwupeptyd lub ester dwupeptydu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika reakcji z nowym zwiezkiem o wzorze 3 i redukuje sie tak otrzymany nowy zwiezek o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w znany sposób na drodze katalitycznego uwodorniania lub za pomoce kompleksowego wodorku metalu, po czym otrzymany nowy zwiezek o ogólnym wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie w obecnosci kwasu w temperaturze 20 - 100 C i ewentualnie usuwa sie grupe ochronne dzialaniem chlorowcowodoru w rozpuszczalniku organicznym, po czym otrzymany zwiezek ewentualnie przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalne sól addy¬ cyjne z kwasem. 2« Sposób wedlug zastrzel, znamienny t y m, ze zwiezek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub ochronne grupe alkilowe o 1 - 4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o wzorze 3 w octanie etylu lub w rozpuszczalniku typu eteru*148 181 // \n (SINH-CH-C-N-^00^ cno (S) CH3 O NHa-CH-6-l^ (S) Wzór 1 COOR Vitor Z (3VC-CH=CH-C02- (-)-mentyl O Wzór 3 , « (S) CH30 (8)0000 " VC-CH2-CH-NH-CH C-N- /C°°R " I AS) k C0O( - )" mer,^/ II O Wzór 4 (S) ca o | O i, (' 7-C-CHfCH-Ni+CH-C-N COO- (-)-mentyI COOR Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl