HU194912B

HU194912B - Process for producing alkylamino-furanone-dipeptide derivatives and acid additional salts thereof

Info

Publication number: HU194912B
Application number: HU861333A
Authority: HU
Inventors: Janos Fischer; Laszlo Stefko; Bela Kiss; Egon Karpati; Laszlo Szporny; Tamas Fodor; Laszlo Dobay; Zsolt Szombathelyi; Istvan Laszlovszky
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-04-01
Filing date: 1986-04-01
Publication date: 1988-03-28
Also published as: PT84557A; PT84557B; ATA73587A; IT8719801A0; ES2004706A6; IT1204952B; PL148181B1; PL264836A1; AT398424B; HUT43621A

Description

A találmány tárgya új eljárás I általános képletű 5-fenil-3-alkilamino-furanon származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az I általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az I általános képletű vegyületek szabad N-terminálisukon szervetlen- vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képezhetnek.

Az I általános képletű vegyületekben a dipeptid-komponensben lévő aminosavakat, valamint a furángyűrű 3. helyzete (S)-konfigurációjú; a furángyűrű 5-ös pozíciója is királis mely (S) és (R) konfigurációjú is lehet, tehát az I általános képletű vegyületek konfigurációja R,S,S,S vagy S,S,S,S. Ha a diasztereomereket nem választjuk szét, akkor az I általános képlet a két diasztereomer keverékét jelöli.

Az I általános képletű, az angiotenzin konvertáló enzimet gátió hatású vegyületeket a 192914 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti elsőként.

E korábbi eljárásunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítottuk elő: első lépésben E-etil-3-benzoil-akrilátot reagáltattunk (S)-alanil-(S)-prolin-terc-butil-észterrel, majd maleinsawai sót képeztünk. Ekkor 60%-os kitermeléssel kaptuk, az ún. „addukt maleátját, az N-[l- (S) -etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil] - (S) -alanil-(S) -prolin-tere-butil-észter-maleátot. Második lépésként az addukt vegyületet sójából felszabadítottuk, majd a megfelelő 3(S)és 3(R) -hidroxi-vegyületek kevérékévé redukáltuk. Végül a második lépés termékét, vagy a termék-keverék tetszőleges komponensét sav jelenlétében ciklizáljuk, majd a terc-butil védőcsoportot lehasítottuk, s így jutottunk az (I) általános képletű vegyülethez.

Az I általános képletű vegyületek jobb előállítására irányuló kísérleteink során azt találtuk, hogy ha E-etil-3-benzoil-akrilát helyett az új E-(-)-metil-3-benzoil-akrilátból kiindulva végezzük a szintézist, akkor a kapott új „addukt-vegyület, az N-[l-(S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-oxo-propil] -(S) - alanil - (S) -prolin-észter, bázis formájában is kristályos, jól eltartható vegyület, tehát nincs szükség savaddiciós sóképzésre, majd a redukciót megelőzően a bázisnak sóból való felszabadítására. Az „addukt”-bázis 81 %-os kitermeléssel, tehát 20%-kal jobb kitermeléssel keletkezik, mint a korábbi eljárásban, és az összkitermelésbeli előny a szintézis végén is kb 15%-os.

A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű alkilamino-furanon származékoknak savaddíciós sóiknak — az I általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként

1-4 szénatomos alkilcsoport — V általános képletű dipeptidből illetve dipeptid-észterbői történő előállítására — az V általános képletben R jelentése az I általános képletnél megadottal egyező — oly módon, hogy egy V általános képletű vegyületet a IV képletű új ve2 gyülettel reagáltatjuk, és a kapott új III általános képletű vegyület önmagában ismert redukciója utján a II általános képletű új vegyületekké — az V a III és a II általános képletekben R jelentése az I általános képletnél megadottal egyező —, majd a II általános képletű vegyületet önmagában ismert savas ciklizáció és védőcsoport eltávolítás utján az I általános képletű vegyületté alakítjuk kívánt esetben előállítjuk megfelelő savaddíciós sóját.

A találmány szerinti eljárás értelmében az V általános képletű dipeptidet vagy dipeptid-észtert a IV képletű új helyettesített buténsav-(-)-mentil-észterrel reagáltatjuk. A IV képletű, új vegyületet pl. a megfelelő, helyettesített buténsavból és (-)-mentolból önmagában ismert észterezési eljárással állíthatjuk elő. Célszerűen a helyettesített buténsav diciklohexil-karbodiimiddel aktíváit származékát reagáltatjuk (-)-mentollal a reakció szempontjából iners oldószer és valamely katalizátor jelenlétében. A reakció szempontjából iners oldószerek pl. a benzol vagy homológjai, a klórozott szénhidrogének (dikiór-metán, kloroform, stb), az etil-acetát valamint az étertípusú oldószerek (tetrahidrofurán, dioxán, stb). A reakció szempontjából előnyös katalizátorok pl. a piridin és a 4- (dimetil-amino)-piridin.

Az új IV képletű vegyületet valamely, a reakció szempontjából iners oldószer jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű dipeptiddel vagy dipeptid-észterrel, ahol R hidrogénatom, vagy a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoport. V általános képletű vegyületként célszerűen dipeptid-észtert, azaz valamely, R helyén a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, melyek közül az R helyén tercier butilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyület alkalmazása a legelőnyösebb.

A reakció bármely, a reakció szempontjából iners oldószerben, így pl. benzolban, toluolban, xilolban, klórozott szénhidrogénekben (dikiór-metán, kloroform, stb), etil-acetátban vagy étertípusú oldószerben végbemegy. Célszerű azonban olyan reakció-iners oldószert használni, amelyből a kívánt S,S,S-konfigurációjú, III általános képletű vegyület kiválik, míg az R,S,S-konfigurációju diasztereomer oldatban marad. így a kívánt diasztereomer egyszerű szűréssel kinyerhető, a másik diasztereomer peptid és buténsav komponense pedig az anyalúgból regenerálható. Ilyen, egyszerű elválasztást lehetővé tevő reakció-iners oldószerek pl. az etil-acetát, a dietil-éter és a diizopropil-éter. Az anyalúgból egy regenerálási ciklusban a dipeptid 90%-a regenerálható. A buténsav-származék nagyjából hasonló kitermeléssel nyerhető vissza az anyalúgból.

Ezután a III általános képletű vegyületet önmagában ismert módon redukáljuk. A redukciós lépés megvalósítható valamely platina-fém, pl. palládium jelenlétében végzett ka-2194912 talitikus hidrogénezés útján. A katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük, sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén felvételéig. Az alkalmazott katalizátort valamely hordozó segédanyagra felvitt formában alkalmazzuk (pl. 10%-os csontszenes palládium). A III általános képletű vegyületek redukcióját elvégezhetjük komplex fémhidridek jelenlétében is, előnyösen leht pl. nátrium-borohidridet alkalmaznunk. Mindkét redukciós eljárás változat közel kvantitatív nyeredékkel szolgáltatja II általános képletű vegyületeket.

Eljárhatunk úgy is, hogy III általános képletű vegyületek redukciójakor a II általános képletű vegyületet nem izoláljuk, hanem fenti körülmények között közvetlenül I általános képletű termékké ciklizáljuk.

A II képletű vegyületek R,S,S,S és S,S,S,S konfigurációjú diasztereomérek keverékei, melyeket kívánt esetben szétválaszthatunk, ilyenkor konfigurációváltozás nélkül nyerjük belőlük a diasztereomér-egységes I képletű termékeket. Amennyiben a II általános képletű diasztereomereket nem választjuk szét, akkor a ciklizációs reakcióban I általános képletű diasztereomerkeverékhez jutunk, amelyekből a kívánt diasztereomert utólag is elválaszthatjuk.

A redukciós lépésben kapott II általános képletű vegyületet, vagy sóját alkalmasan választott sav jelenlétében ciklizáljuk. A reakciót 20-100°C között végezzük.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

N- [ l-( S)-(-)-mentiloxí-karbonil-3-fenil-3-oxo-propil] -(S)-alanil-( S)-prolin-terc-butilészter

3,44 g (14,2 mmól) (S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 20 ml etil-acetátban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk4,98 g (15,8 mmól) (E)-(-)-mentil-4-fenil-4-oxo-2-butenoát 5 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az oldatban 45 percig tartó keverés után szilárd anyagkiválás figyelhető meg. Az elegyet 0-5°C közé hütjük és további egy órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, petroléterrel mossuk.

Kitermelés: 4,67 g (59%) cím szerinti vegyület.

Op.: 133-134 °C.

[a)p : -112° (c=l, metanol).

Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 5 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 0,67 g (5,8 mmól) maleinsavat adunk és 3 órán át 8ű°C-on tartjuk. Ezután az elegyet 0°C-ra hűtjük és további egy órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk.

1,86 g (S)-alanil-(S) -prolin-terc-butilészter-maleátot nyerünk, mely az elméletileg regenerálható peptidkomponens 90%-a. Op.: 1479°C; [ajc⁵: -81° (c=l, metanol). Tehát a peptidkomponensre számított 81 %-os konverzió4 val jutunk a címben szereplő vegyülethez, ha csak egy regenerálási ciklust veszünk figyelembe.

A peptid-regenerálásnál kapott anyalúgot kétszer 5 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk. 1,34 g regenerált (E) - (-) -mentiI-4-feniI-4-oxo-2-butenoátot kapunk (az elméletileg regenerálható mennyiség 88%-a)

2. példa

Ν- [1 (S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-fenil-3-+R,S)-hidroxi-propil] -(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter

a.) 5,56 g (0,01 mól), az első példa szerint előállított Ν- [1 (S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3- feni 1-3-oxo-propíl] -(§) -alanil - (S) - prolin-terc-butilésztert 120 ml etanolban oldunk,és a reakcióelegyet 0,55 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén felvételig hidrogénezzük. A reakció befejezése után a katalizátort szűrjük, etanollal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradék, címben szereplő diasztereomer-keverék súlya 5,53 g (99%), melyben a 3R-konfigurációjú komponens R> értéke 0,59 és a 3S konfigurációjú komponens R/ értéke 0,54 (a vékonyréteg-kromatográfiánál használt futtatóelegy: etil-acetát-dietiléter 7:3 arányú elegye).

b) 1,2 g (2 mmól), az első példa szerint előállított Ν- [1 (S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-fenil-3-oxo-propil] - (S) - alanil - (S) -pro 1 in-térc-butilésztert 10 ml diklór-metán és 2 ml metanol elegyében oldunk, és az oldathoz 80 mg (2 mmól) nátrium-bórhidridet adunk több részletben jeges-vizes hűtés közben. Fél órai reakcióidő alatt a redukció teljesen végbemegy (Ellenőrzés vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján). A redukálószer feleslegét 1 ml jégecettel megbontjuk és azután az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk és háromszor 5 ml kloroformmal etraháljuk, majd az extraktumot izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk.

Kitermelés: 1,17 g (97%) címben szereplő diasztereomer-keverék, melynek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálati adatai megegyeznek a 2a.) példában megadott adatokkal.

3. példa

N- [5(R)-fenil-dihidro-2(3H)furanon-3(S)-il] -(S)-alanil-(S)-prolin-maleát

5,53 g (0,01 mól), a 2 a.) példa szerint előállított vegyületet (diasztereomér-keverék) 15 ml dietil-éterben oldunk, és az oldathoz

3,3 ml 3n sósavas dietil-étert adunk. 15 perces keverés után az oldószert lepároljuk, a maradékot 35 ml acetonban oldjuk és 8 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 60°Con tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a maradékot 20 ml etil-acetátból kristályosítjuk. 2,08 g (48%) N- ]5(R) - feni l-d ihidro-2 (3H) fura non-3 (S.) - il ] 3

-3194912

- (S) -alanil- (S) -prolin-terc-butílészter-hidrogénkloridot kapunk, amely — ha közelítőleg 1:1 diasztereomer-keverékből indulunk ki — 96% termelésnek felel meg. Op.: 210-211°C (bomlik); [a]„: -72,3° (c= 1, metanol). Az anyalúgból az S,S,S,S-konfigurációjú diasztereomer a 4. példa szerint nyerhető.

A terc-butil védőcsoport eltávolítását az alábbiak szerint végezzük: a 2,08 g súlyú intermedier vegyületet 10 ml 6n sósavas dioxánban oldjuk, es az oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 8%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal a közeg pH-ját 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített diklór-metános oldatot 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk (1,55 g N-[5-(R)-fenil-dihidro-2 (3H)-furanon-3 (S) -il] - (S) -alanil-(S)molint kaptunk i.o.p.: 152-154°C) A maradékot 14 ml acetonitrilben oldjuk és 0,52 g maleinsavval sót készítünk. A kivált terméket 0°C-ra hűtjük, háromórás kristályosítás után szűrjük, dietil-éterrel mossuk.

Kitermelés: 2,03 g (93%) cím szerinti vegyület.

Op.: 148-150°C; R/: 0,24 (piridin-jégecet-víz-etilacetát = 20:11:6:86) [a]p⁵: -45,7° (c=l, metanol).

4. példa

N - ]5(S)-fenil-dihidro-2 (3H)-furanon-3(S )-il ]-( S)-alanil-( S)-prolin-maleát

A 3.) példa szerinti intermedier, az N- [5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)ι-il] - (S)-alanil- (S.) -prolin-terc-butilészter-hidrogénklorid anyalúgját bepároljuk, a maradékot 10 ml jégecetben oldjuk és az oldatot 12 órán át 60°C-on tartjuk. A jégecetet lepároljuk, a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A szilárd N-[5(_S)-fenil-dihid ro-2(3H) -furanon-3 (S) -il) - (£) -alanil- (S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-klorid súlya 1,73 g (40%); Op.: 183-5°C (bomlik); [ct]p⁵: -106° (c=l, metanol). A kristályosítási anyalúgból a (-)-mentol az alábbiak szerini regenerálható: az anyalúgot felére bepároljuk és kétszer 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmente5 sítjük és szűrés után bepároljuk. Az ily módon visszanyert (-)-mentolt vízből átkristályosítva izoláljuk. Súlya: 1,43 g (92%); Op.: 41-3°C; [aji³: -49° (c= 10, etanol). Az S,S,S,S -konfigurációjú intermedierből a védőcsoport eltávolítását, majd a maleát-só leválasztását a 3.) példával megegyező módon hajtjuk végre és az intermedierből 93%-os termeléssel jutunk a címben szereplő termékhez, amelynek olvadáspontja 121-3°C; [a]²⁵: -83° (c=l, mejg tanol); R^: 0,36 (futtató-elegy: piridin-jégecet-víz-etilacetát = 20:6:11:86).

Claims

20 1· Eljárás az (I) általános képletű alkilaminofuranon-dipeptid származékoknak és savaddíciós sóiknak — az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szén25 atomos alkilcsoport — egy (V) általános képletű dipeptidből, illetve dipeptid-észterből történő előállítására — az (V) általános képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező —, amely eljárás során a ka20 pott (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójából kívánt esetben felszabadítjuk a bázist és/vagy más gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyü25 letet a (IV) képletű új vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott,új (III) általános képletű vegyületet redukáljuk — az (V), a (III) és a (II) általános képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező —, majd

40 a kapott (II) általános képletű,új vegyületet savasan ciklizáljuk, és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű ve⁵ gyület (IV) képletű vegyülettel történő reagáltatását etil-acetátban vagy étertípusú oldószerben végezzük.