KR20020040871A

KR20020040871A - 경비 투여 제제

Info

Publication number: KR20020040871A
Application number: KR1020027004802A
Authority: KR
Inventors: 슈세이 이또; 겐지 야마다; 아유미 고다; 마리 나까노
Original assignee: 우에하라 아끼라; 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2002-05-30
Also published as: CN1399551A; CA2389869A1; US6617353B1; AU778321B2; EP1308162A1; AU1548701A; WO2001037839A1

Abstract

본 발명은 유효 성분으로 하기 화학식 I의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 수용성 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고,

R¹은 C_3-10시클로알킬기, C_1-4알킬기로 치환된 C_3-10시클로알킬기 또는 C_4-13시클로알킬알킬기를 나타내고,

R²는 수소 원자, C_1-10알킬기 또는 C_3-10시클로알킬기를 나타내고,

m은 0 내지 3의 정수를 나타내며,

n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.

Description

경비 투여 제제 {Pernasal Preparation}

프로스타글란딘 (이하, PG라고 함)은 미량으로 각종 중요한 약리학적 및 생리학적 작용을 발휘하기 때문에, 의약으로 응용하기 위해 천연 PG로부터 많은 수의 유도체를 합성하여 생물 활성의 검토를 수행해 왔다. 특히 사또(Sato) 등에 의해 13- 과 14- 위치 사이에 3중 결합을 갖는 화합물이 다수 합성되었고, 그 중 하나로서 일본 특허공개 (평) 7-233144호 공보에 기재된 PG 유도체가 있다.

상기 공보에 기재된 프로스타글란딘 유도체는 우수한 안압 하강 작용을 나타내며 점안제 및 안연고로 사용할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 해당 프로스타글란딘 유도체를 함유한 경비 투여 제제 및 그 수면 유발 효과에 대해서는 알려져 있지 않다.

본 발명은 프로스타글란딘 유도체를 유효 성분으로 함유하는 경비 투여 제제에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기에 표시한 PG 유도체를 특정 고분자와 병용하여 이것을 경비 투여함으로써 우수한 수면 유발 효과가 얻어지는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 한 형태는 유효 성분으로 하기 화학식 I의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 수용성 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제 (이하 "본 발명의 제제" 또는 "본원 제제"라 함)를 제공한다.

식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고,

m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,

n은 1 내지 4의 정수를 나타내며,

파선은 R 또는 S 중 어느 하나의 입체 배치일 수도 있는 결합을 의미한다.

본 발명의 다른 형태는 유효 성분으로서 하기 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 수용성 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 수용성 고분자가 가교 비닐 중합체 및 수용성 셀룰로오스 에테르를 포함하는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 수용성 고분자가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸 셀룰로오스를 포함하는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 수용성 고분자가 히드록시프로필 셀룰로오스인 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 수용성 고분자가 화학식 I 또는 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 담지하고 있는 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 화학식 I 또는 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이 수용성 고분자에 부착되어 있고(있거나) 수용성 고분자 중에 분산되어 있는 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 화학식 I 또는 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이 유효 성분으로서 수용성 고분자 중에 분산되어 있는피복층이 약물 담지용 수용성 고분자의 표면에 부착되어 있는 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 수면 유발제인 상기 경비 투여 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 상기 수면 유발제와 투여기를 포함하는 경비 투여 제제 키트를 제공한다.

본 발명의 다른 형태는 상기 수면 유발제의 약제약학적 유효량을 인간에게 경비 투여하는 것을 특징으로 하는 수면 유발 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 화학식 I의 화합물을 이하에 상세하게 설명한다.

<화학식 I 화합물의 일반 제조 방법>

화학식 I 화합물은 이하의 반응식에 의해 제조할 수 있다.

반응식 중, R³은 C_1-10알킬기 또는 C_3-10시클로알킬기를 나타내며, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타내고, X, R¹, m 및 n은 상기한 바와 같다.

상기의 반응식을 설명하면,

(1) 우선, 사토 등의 방법 [Journal of Organic Chemistry, 제53권, 제5590페이지 (1988년)]에 의해 공지된 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 유기 알루미늄 화합물 0.8 내지 2.0 당량과 -10 내지 30 ℃, 바람직하게는 0 내지 10 ℃에서 불활성 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 염화메틸렌, n-헥산 등) 중에서 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 입체 특이적으로 얻는다.

(2) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 0.5 내지 4 당량과 라디칼 발생제 (예를 들면, 아조비스이소부티로니트릴, 아조비스시클로헥산카르보니트릴, 과산화벤조일, 트리에틸보란 등) 0.05 내지 2 당량, 또한 필요에 따라 라디칼성 환원제 (예를 들면, 수소화트리부틸주석, 수소화트리페닐주석, 수소화디부틸주석, 수소화디페닐주석 등) 1 내지 5 당량을 사용하여 불활성 용매 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, n-펜탄, 아세톤 등) 중, -78 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 얻을 수 있다.

별법으로, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V 또는 화학식 VI으로 표시되는 화합물 0.5 내지 4 당량과 유기아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아닐린 등) 또는 염기 레진 (예를 들어, 폴리비닐폴리피롤리돈, 디이소프로필아미노메틸-폴리스티렌, (피페리디노메틸)폴리스티렌 등)과 같은 염기 0.05 내지 2 당량을 사용하여 불활성 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, n-펜탄, 아세톤 등) 중, -78 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 얻을 수 있다.

(3) 화학식 VII의 화합물을 수소화붕소칼륨, 수소화붕소나트륨, 리튬 트리시아노보로히드리드, 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드, 디이소부틸알루미늄히드리드-BHT(2,6-디-tert-부틸-p-크레졸) 등의 환원제 0.5 내지 5 당량을 유기 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸 알코올, 메틸 알코올, 톨루엔 등) 중의 -78 내지 40 ℃에서 반응시킴으로써 화학식 VIII 및 화학식 VIII'의 화합물을 얻는다. 이러한 화학식 VIII 및 화학식 VIII'의 화합물은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상 사용되는 분리법으로 정제할 수 있다.

(4) 화학식 VIII (또는 화학식 VIII')의 화합물을 예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드 1 내지 6 당량을 사용하여 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 피리딘, 톨루엔 등의 적당한 용매 중의 -20 내지 40 ℃에서 메실화 또는 토실화한 후, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 1 내지 16 당량으로 염소화하여 화학식 IX (또는 화학식 IX')의 화합물 (여기서, X는 염소 원자임)을 얻는다. 여기에서 브롬화 또는 불소화도 통상의 방법으로 행할 수 있다. 예를 들면, 브롬화는 1 내지 10 당량의 사브롬화탄소를 사용하여 트리페닐포스핀 1 내지 10 당량 및 피리딘 1 내지 10 당량의 존재하에 아세토니트릴 중에서 반응시킴으로써 얻어진다. 불소화는 예를 들면, 염화메틸렌 중에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST) 5 내지 20 당량을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(5) 화학식 IX (또는 화학식 IX')의 화합물을 불화 수소산, 피리디늄 폴리(히드로겐플루오라이드), 염산 등을 사용하여 통상의 조건에서 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매, 또는 이들과 물의 혼합 용매) 중에서 히드록실기의 보호기인 tert-부틸디메틸실릴기를 떼어냄으로써, 화학식 I에서 R²가 C_1-10알킬기 또는 C_3-10시클로알킬기인 본 발명에 관한 화학식 Ia (또는 화학식 Ia')의 PG 유도체를 얻는다.

(6) 화학식 Ia (또는 Ia')의 화합물을 1 내지 6 당량의 염기를 사용하여 통상 가수 분해에 사용되는 용매 중에서 가수 분해함으로써, 화학식 I에서 R²가 수소인 본 발명에 관한 화학식 Ib (또는 Ib')의 PG 유도체를 얻는다. 본원에서 사용되는 염기의 예로는 수산화리튬, 탄산칼륨 등이 있고, 용매의 예로는 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이 있다.

또한, 화학식 Ia의 화합물을 인산 완충액, 트리스-염산 완충액 등의 완충액 중에서 필요에 따라 유기 용매 (예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올 등의 수혼화성 용매)를 사용하여 효소와 반응시킴으로써 가수 분해되고, 본 발명의 PG 유도체, 즉, 화학식 Ib의 화합물을 얻을 수 있다. 본원에서 사용되는 효소로서는 미생물에 의해 생산되는 효소 (예를 들면, 칸디다속(Candida sp.), 슈도모나스속 (Pseudomonas sp.)에 속하는 미생물에 의해 생산되는 효소), 동물의 장기로부터 제조되는 효소 (예를 들면, 돼지 간장 및 돼지 췌장으로부터 제조되는 효소) 등을 들 수 있으며, 시판되는 효소로는 구체적으로 리파아제 VII (시그마사(Sigma Co.) 제조, 칸디다속의 미생물로부터 유래), 리파아제 AY (아마노 세이야꾸(Amano Pharmaceutical Co.) 제조, 칸디다속의 미생물로부터 유래), 리파아제 PS (아마노 세이야꾸 제조, 슈도모나스속의 미생물로부터 유래), 리파아제 MF (아마노 세이야꾸 제조, 슈도모나스속의 미생물로부터 유래), PLE (시그마사 제조, 돼지 간장으로부터 제조), 리파아제 II (시그마사 제조, 돼지 췌장으로부터 제조), 리포프로테인 리파아제 (도꾜 가세이 고교사(Tokyo Kasei Kogyo Co.) 제조, 돼지 췌장으로부터 제조) 등을 들 수 있다.

효소의 사용량은 효소의 역가 및 기질 (화학식 Ia의 화합물)의 양에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상은 기질의 0.1 내지 20배 중량부이다. 반응 온도는 25 내지 50 ℃, 바람직하게는 30 내지 40 ℃이다.

본 발명의 화학식 I 화합물의 치환기의 정의를 이하에 상세하게 설명한다.

X의 정의에서 "할로겐 원자"란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. 　바람직한 X의 예는 염소 원자 및 브롬 원자이고, 더욱 바람직한 X의 예는 염소 원자이다.

R¹의 정의를 이하에 설명한다.

C_1-4알킬기(들)로 치환된 C_3-10시클로알킬기 그 자체 또는 부분으로서의 "C_3-10시클로알킬기"의 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.

C_1-4알킬기(들)로 치환된 C_3-10시클로알킬기의 부분으로서의 "C_1-4알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.

"C_1-4알킬기(들)로 치환된 C_3-10시클로알킬기"의 예로는 메틸시클로프로필기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로헥실기 등을 들 수 있다.

"C_4-13시클로알킬알킬기"의 예로는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있다.

R¹의 바람직한 예는 C_5-7시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로헥실기이다.

R²의 정의에서 "C_1-10의 알킬기"란 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등이 있다.

R²의 바람직한 예는 수소 원자 또는 메틸기이다.

m 및 n의 바람직한 조합은 n이 1일때 m이 3이거나, n이 4일때 m이 0이다.

"제약상 허용되는 염"이란 예를 들어 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 리신, 테트라알킬 암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등의 염이다.

본 발명에서 "수용성 고분자"란 물에 녹는 고분자를 의미하며, 예를 들면 가교 비닐 중합체 및 수용성 셀룰로오스 에테르를 들 수 있고, 이들 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

"가교 비닐 중합체"란 가교 폴리비닐 알코올 (예를 들어, 폴리비닐 알코올), 가교 폴리아크릴산 또는 그의 염 (예를 들어, 폴리아크릴아미드), 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.

"수용성 셀룰로오스 에테르"란 구체적으로는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시알킬메틸 셀룰로오스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 양이온성 셀룰로오스 에테르를 포함한다.

제조상의 간편함 및 경비 투여 제제 약효의 측면에서는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸 셀룰로오스를 포함하는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 히드록시프로필 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다.

본원에서 사용하는 수용성 고분자는 용해도, 치환도 (즉, 점도), 입도 등이 상이할 수 있는 각종 시판품 또는 합성품일 수 있으며, 제약 제제에 사용 가능한 순도를 만족하는 한, 임의로 선택할 수 있다.

"수용성 고분자가 화학식 I 또는 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 담지하고 있다"란 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 (이하, "약물"이라고도 함)이 약물 흡수 부위로 흡수되도록 수용성 고분자에 의해 지지되어 있는 상태를 말한다. 여기에서, 약물을 담지하고 있는 수용성 고분자를 "담체"라고 한다.

여기에서, 수용성 고분자 담체의 입경은 약물이 뇌로 이행하는 점에서 바람직하게는 약 20 내지 약 250 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 250 ㎛이다.

본원 발명에 있어서, "약물이 수용성 고분자 중에 분산"이란 약물이 수용성 고분자 중에서 단분자의 형태로 존재되어 있는 상태를 말한다. 대부분의 약물이 고체 분산형 (약물이 비정질인 상태)으로 되어 있는 것이 바람직하다.

이 약물의 분산 상태는 고체 분산체의 일반적인 제조 방법, 예를 들어 용융법, 용매법, 용융-용매법, 기계 화학법 등으로 생성할 수 있다.

구체적인 용매법에서는 이 약물의 분산 상태가 약물과 수용성 고분자를 용매 중에 용해시키고, 그 후 용매를 제거함으로써 얻을 수 있다.

"약물의 수용성 고분자에의 부착"이란 약물과 수용성 고분자가 직접 부착되는 경우 뿐만 아니라, 결합제 등을 통해 간접적으로 부착되는 경우도 포함된다.

부착 방법은 약물이 수용성 고분자의 표면 상에 부착되는 (약물 중 일부가 수용성 고분자 중에 받아들여지고, 그 밖의 부분이 수용성 고분자 표면에서 외부에 노출되어 있는 것과 같은 경우도 포함함) 것이 바람직하다.

약물 부착에 사용되는 수용성 고분자는 부착성 면에서 점도가 높은 것 (예를 들어, 2 ％ 수용액 중 점도가 약 400 cps (400 mPa·s) 이상, 바람직하게는 약 1000 cps (1000 mPa·s) 이상)이 바람직하게 사용된다.

본원에서 사용되는 점도란 동(動)점도의 것이고, 캐논-펜스케(Canon-Fenske), 캐논-펜스케 불투명 액용, 우벨로데(Ubbelohde), 오스왈드(Ostwald) 등의 점도계로 측정할 수 있다. 그 중에서도 우벨로데 점도계에 의한 측정이 정밀도가 높고 바람직하다. 본 명세서에 기재된 점도치는 37 ℃의 환경하에서 시바타 가가꾸 기까이 고우가꾸샤(Shibata Science Machine Industry Co.) 제조의 우벨로데 점도계로 구한 것이다.

여기에서, "결합제 등을 통해 간접적으로 부착되어 있는 경우"란 예를 들어, 약물이 분산되어 있는 피복층으로 수용성 고분자 담체 위에 부착되어 있는 경우도 포함된다. 여기에서, 피복층에는 예를 들어 수용성 고분자가 사용될 수 있다.

본원 제제에서는 약물이 수용성 고분자 중에 분산되어 있는 피복층으로 수용성 고분자 담체 위에 부착되어 있는 경우가 약물이 수용성 고분자 담체 위에 직접 부착되어 있는 경우보다도 바람직하게 사용된다.

그 이유는 약물이 수용성 고분자 등에 분산되어 있으면 약물이 수용성 고분자 등 중에서 단분자 형태로 존재하여 용해가 신속해지기 때문이다.

여기에서 수용성 고분자 담체 위에 부착되어 있는, 피복층에 사용하는 수용성 고분자에는 상기에서 예시된 것이 포함되고, 수용성 고분자 담체로 사용되는 것과 동일하거나 상이한 종류일 수도 있지만, 분산되기 쉽다는 점에서 점도가 낮은 것을 사용하는 것이 바람직하다.

"약물의 수용성 고분자에의 부착"은 통상의 방법에 따라서 행할 수 있지만, 바람직하게는 약물과 수용성 고분자를 혼합하는 것에 의한 (임의로, 이 혼합물을 가열하는 것에 의함) 약물 부착 방법, 또는 약물을 용매에 용해시킨 용액 또는 약물과 수용성 고분자를 용매에 용해시킨 용액을 수용성 고분자 담체에 분무하여 코팅 (임의로, 더욱 건조함)하는 것에 의한 약물 부착 방법이다. 또한, 이러한 방법을 조합할 수도 있다.

본원에서 "가열"은 약 70 내지 85 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

본원에서 "약물을 용해하기 위해 사용되는 용매"는 제약상 허용되는 용매이고, 예를 들어 알코올류 또는 이들 희석물일 수 있다.

"분무하여 코팅"하는 수단으로는 통상의 방법에 의해 행할 수 있고, 예를 들어 팬 코팅, 유동층 코팅 장치 또는 통기 건조 팬 ㆍ코팅 장치를 사용하는 방법, 및 습식 조립기, 예를 들면 유동층 조립기 (교반 유동층 조립기) 등을 사용할 수 있다.

상기 한 바와 같이 수행하여 약물을 수용성 고분자에 담지시킨 입경은 임의로 체에 통과시킴으로써 약 250 ㎛ 이하로 조절할 수 있다.

약물을 담지하기 위해 사용되는 수용성 고분자와 약물과의 중량 비율은 수용성 고분자 1 중량부에 대해, 약물은 약 0.001 내지 약 0.10 중량부가 바람직하고, 약 0.002 내지 약 0.04 중량부가 보다 바람직하다.

발명의 효과에 지장이 없다면 본 발명의 약물을 담지시킨 수용성 고분자에 일반적으로 사용되는 첨가제를 임의로 첨가하여 경비 투여 제제를 얻을 수도 있다.

일반적으로 사용되는 첨가제로는 예를 들면, 향료 (멘솔 등), 착색제, 활택제 (예를 들어, 타르크, 스테아린산마그네슘, 경화유 등), 보존제 (예를 들어, 팔라듐 옥시벤조산에스테르류 등) 등이 있다.

본 발명의 약물을 담지시킨 수용성 고분자 (임의로 첨가제를 수반함)는 사용전 (예를 들어, 비강 내에 투여하기 전)의 약물 손실을 방지하기 위해, 투여 단위마다 캡슐 (경질 젤라틴 캡슐)에 충전하여 본원의 경비 투여 제제의 하나의 형태로 할 수 있다.

본원 제제 중의 유효 성분의 양은 제제 총중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 중량 ％, 보다 바람직하게는, 0.1 내지 3 중량 ％이다.

본원 제제는 일반적으로 약물을 함유한 용액 및 분말 (분말을 상기 한 것 같이 경질 캡슐에 충전한 것도 포함함)을 적당한 투여기, 예를 들면 점비기 또는 분무기 (예를 들어, 분체 투여 디바이스)를 사용하여 비강 내에 정량적으로 분무하여 투여할 수 있다. 구체예로는 분제가 충전된 캡슐을 바늘이 구비된 전용 스프레이에 위치시켜 바늘을 관통시키고, 캡슐의 상하에 미세한 구멍을 뚫고, 이어서 공기를 고무구 등으로 보낸 후 분제를 분출시키는 방법 등이 있다.

투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의해 다르지만, 성인에 대해 유효 성분의 양으로서 1 ng 내지 1 ㎎/일이 바람직하다.

<산업상의 이용 가능성>

본 발명에 의해 우수한 수면 유발 작용을 나타내는 경비 투여 제제의 제공이 가능해졌다. 본 발명은 생체 이용률(이하, BA라고 함)이 상승될 뿐만 아니라, 뇌에 직접적으로 효과가 큰 경비 투여 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 이하의 시험예 4에 나타낸 바와 같이, 프로스타글란딘의 보존 안정성이 우수한 경비 투여 제제를 제공할 수 있다.

<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>

이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

또한, 하기 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 (이하 약물 A)를 일본 특허공개 (평)7-233144에 기재된 방법에 따라 합성하였다.

<화학식 A>

<실시예 1>

약물 A 30 ㎎을 히드록시프로필 셀룰로오스 1 g (입경 75 내지 250 ㎛, 점도 1000 내지 4000 cps)과 혼합한 후, 80 ℃에서 30분간 켈달(kjeldahl) 플라스크 중에 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 또한 본 제품에 스테아린산마그네슘 5 ㎎을 첨가하고, 혼합한 이 시료의 약물 A 100 ㎍ 상당량 및 300 ㎍ 상당량을 각각 캡슐에 충전하여 경비 투여 제제를 얻었다.

<실시예 2>

에테르 약 2 ㎖ 중 약물 A 10 ㎎의 용액을 소량씩 히드록시프로필 셀룰로오스 400 ㎎ (입경 75 내지 250 ㎛, 점도 1000 내지 4000 cps)에 혼합하여, 이것을 실온 상태에서 하룻밤 방치하였다. 또한 40 ℃에서 1 시간 건조하고, 체에 걸러통과시켜 정립 (250 ㎛)한 것에, 스테아린산마그네슘 2 ㎎을 첨가하였다. 믹스로터로 1 시간 혼합한 후, 10.4 ㎎을 캡슐에 충전하여 경비 투여 제제를 얻었다.

<실시예 3>

에탄올 2 ㎖ 중 약물 A 15 ㎎의 용액을 히드록시프로필 셀룰로오스 500 ㎎ (입경 75 내지 250 ㎛, 점도 1000 내지 4000 cps)에 분무하여 코팅, 건조하였다. 본 제품에 경화유 5 ㎎을 첨가한 후, 10.4 ㎎을 캡슐에 충전하여 경비 투여 제제를 얻었다.

<실시예 4>

에탄올 2 ㎖ 중 약물 A 20 ㎎의 용액을 히드록시프로필 셀룰로오스 500 ㎎ (입경 75 내지 250 ㎛, 점도 1000 내지 4000 cps)에 분무하여 코팅, 건조하였다. 본 물품에 스테아린산마그네슘 3 ㎎을 첨가한 후, 10.4 ㎎을 캡슐에 충전하여 경비 투여 제제를 얻었다.

<실시예 5>

에탄올 2 ㎖ 중 약물 A 15 ㎎과 폴리비닐피롤리돈 30 ㎎을 히드록시프로필 셀룰로오스 500 ㎎ (입경 75 내지 250 ㎛, 점도 1000 내지 4000 cps)에 분무하여 코팅, 건조하였다. 본 제품에 경화유 5 ㎎를 첨가한 후, 11 ㎎를 캡슐에 충전하여 경비 투여 제제를 얻었다.

<실시예 6>

약물 A 4 g을 50 ％ 에탄올 수용액 100 ㎖에 용해시켰다. 이 액체를 스프레이 속도 1.5 g/분으로 교반 유동층 조립기(멀티플렉스(Multiplex), (주) 파우렉스(Paulex Co.) 제조)를 사용하여 히드록시프로필 셀룰로오스 400 g (입경 75 내지 250 ㎛, 점도 1000 내지 4000 cps)에 분무, 건조하였다. 건조한 후, 스테아린산마그네슘 1 g과 혼합된 것 30 ㎎ 캡슐에 충전하여, 경비 투여 제제를 얻었다.

<시험예 1> [원숭이 BA 시험]

실시예 1의 경비 투여 제제를 분체 투여 디바이스 (Jetlizer; (주)유니시아젝스(Unisiajex Co.))를 사용하여 가니구이 원숭이(crab-eating monkey)에게 경비 투여하였다. 경시적으로 채혈하여, 혈장 중의 약물 A의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 또한, 약물 A 100 ㎍의 등장 인산 완충액 용액을 정맥 내 투여한 것의 혈장 중 농도를 동일하게 측정하였다.

이에 따라, 혈중 약물 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 및 생체 이용률 (BA) (경비 투여로 얻어지는 AUC의 정맥 투여에 의해 얻어지는 AUC에 대한 비율)를 얻었다.

그 결과, 실시예 1의 경비 투여 제제의 BA는 약 70 ％이었다.

<시험예 2> [원숭이 수면 시험 1]

실시예 1의 경비 투여 제제 (약물 A 300 ㎍ 함유)를 분체 투여 디바이스 (Jetlizer: (주)유니시아 젝스)를 사용하여, 가니구이 원숭이에 경비 투여하였다. 투여 후 비디오로 촬영하여, 3 시간까지의 누적 수면 시간을 구하였더니 2041 초이었다.

따라서 실시예 1의 경비 투여 제제는 명확한 수면 작용을 나타내는 것으로 인정되었다.

<시험예 3> [원숭이 수면 시험 2]

실시예 4의 경비 투여 제제를 분체 투여 디바이스 (Jetlizer: (주)유니시아젝스)를 사용하여 가니구이 원숭이에 경비 투여하였다. 투여 후, 비디오로 촬영하여, 3 시간까지의 누적 수면 시간을 구하였다. 또한, 약물 A 400 ㎍의 등장 인산 완충액 용액을 정맥 내 투여했을 때의 수면 시간과 동일하게 측정하였다.

그 결과, 누적 수면 시간은 정맥 내 투여한 경우, 1221 초인 것에 대해 실시예 4의 경비 투여 제제를 투여한 경우에는 3792 초이었다.

즉, 동일 투여량임에도 불구하고 경비 투여 쪽이 정맥내 투여보다도 3배 정도 강한 작용을 나타내었다. 본 결과는 실시예 4의 경비 투여 제제 투여시의 약물의 뇌내 이행율이 정맥내 투여시에 비해 높은 것을 나타낸다.

<시험예 4> [안정성 시험]

약물 A 및 실시예 3의 경비 투여 제제를 65 ℃로 보존하여, 경시적인 약물 A의 잔존율을 HPLC에 의해 정량하였다.

그 결과, 약물 A의 잔존율은 보존 기간 7 및 14일에 각각 28.5 ％ 및 12.3 ％인 데 비하여, 실시예 3 중의 약물 A의 잔존율은 보존 기간 7일 및 14일에 각각 99.7 ％ 및 98.0 ％이었다.

따라서, 약물 A에서는 현저한 잔존율의 저하를 확인할 수 있었지만, 실시예 3중의 약물 A의 안정성은 양호하게 나타났다.

Claims

유효 성분으로 하기 화학식 I의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 수용성 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.

<화학식 I>

식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고,

R¹은 C_1-10시클로알킬기, C_1-4알킬기(들)로 치환된 C_3-10시클로알킬기 또는 C_4-13시클로알킬알킬기를 나타내고,

R²는 수소 원자, C_1-10알킬기 또는 C_3-10시클로알킬기를 나타내고,

m은 0 내지 3의 정수를 나타내며,

n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
유효 성분으로서 하기 화학식 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 수용성 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.

<화학식 A>
제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 고분자가 가교 비닐 중합체 및 수용성 셀룰로오스 에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 화학식 I 또는 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 담지하고 있는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제6항에 있어서, 화학식 I 또는 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이 수용성 고분자에 부착되어 있고(있거나) 수용성 고분자 중에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제6항에 있어서, 화학식 I 또는 A의 프로스타글란딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이 유효 성분으로서 수용성 고분자 중에 분산되어 있는 피복층이 약물 담지용 수용성 고분자의 표면에 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 유발제인 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제.
제9항에 기재된 수면 유발제와 투여기를 포함하는 것을 특징으로 하는 경비 투여 제제 키트.
제8항에 기재된 수면 유발제의 약제약학적 유효량을 인간에게 경비 투여하는 것을 특징으로 하는 수면 유발 방법.