CN1379769A - 新组合物和使该组合物稳定的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的包含期望具有药物活性的新二环化合物和甘油酯的组合物,将二环化合物溶于甘油酯后,它的稳定性得到显著提高。

Description

新组合物和使该组合物稳定的方法
发明领域
本发明涉及一种新的包含新二环化合物和甘油酯的组合物，和包括将二环化合物和甘油酯混合步骤的稳定二环化合物的方法。
背景技术
甘油酯已经被广泛应用在医药领域，并且可以作为直接营养或肠保护剂(JP-A-4-210631)。另外，它可以作为溶剂，溶解各种药物活性物质例如活性的维生素Ds，安定，噻唑衍生物，前列腺素类或者类黄酮；它可以作为胶囊制剂的稀释剂；它可以作为眼药水的载体；和可以作为稳定剂(JP-A-53-50141，JP-A-53-75320，US4,248,867，JP-A-55-136219，US4,247,702，JP-A-59-137413，JP-A-02-204417，JP-A-04-46122，US 5,411,952，US 5,474,979，和US 5,981,607)。
然而，先有技术中没有关于甘油酯对新药物活性二环化合物影响的报道。
发明综述
本发明的目的是提供一种新组合物，它包含具有药物活性的二环化合物和甘油酯；还提供一种通过与甘油酯混合来稳定所述二环化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种新的具有药物活性的化合物。
本发明人力图改善新二环化合物的稳定性，于是发现包含二环化合物和甘油酯的组合物可以达到上述目的。
因此，本发明提供了一种新的包含式(I)所示的二环化合物和甘油酯的组合物，和通过将所述化合物溶解在甘油酯中以使上述二环化合物稳定的方法。其中，A为-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；
X1和X2为氢原子，低级烷基或卤原子；
V1和V2为碳或氧原子；
W1和W2为
Figure A0081431300092
其中R4和R5为氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，条件是R4和R5不同时为羟基或低级烷氧基；
Z为碳、氧、硫或氮原子；
R1为饱和或不饱和的二价的低至中等长的脂肪烃残基，它未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代；
R2为饱和或不饱和的低级的或中等长的脂肪烃残基，它为未被取代的或被下列基团取代的：卤原子、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
R3为氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
本发明也提供了上述式(I)的新二环化合物。
上述式(I)中，在R1和R2定义中的术语“不饱和的”指包含至少一或多个双键和/或三键，其单独地、分别地或连续地存在于主链和/或侧链的碳原子间。按照通常的命名法，由两个位置中的较低位值的数码表示在两个连续位置之间的不饱和键，由两个末梢位置表示在该两个末梢位置之间的不饱和键。
术语″低级或中等长脂肪烃″指含有1到14个碳原子的直链或支链烃(对于侧链优选1到3个碳原子)，R1优选1到10，特别优选2到8，和R2优选1到10，特别优选1到8个碳原子。
术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟原子。
在整个说明书中，除非另作说明，术语“低级”指包括具有1到6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”指包含1到6个碳原子的直链或支链饱和烃，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-，其中低级烷基如上所述。
术语“羟基(低级)烷基”指如上所述的低级烷基，其被至少一个羟基取代，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“烷酰氧基”指式RCO-O-基团，其中RCO-为由如上所述的低级烷基氧化形成的酰基，例如乙酰基。
术语“低级环烷基”指由如上所述包含三个或更多碳原子的低级烷基环化形成的环，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“低级环烷基氧基”指低级环烷基-O-，其中低级环烷基如上所述。
术语“芳基”可以包括未被取代的或取代的芳烃环(优选单环)，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子为卤原子和卤代(低级)烷基，其中卤原子和低级烷基如上所述。
术语“芳氧基”指式ArO基团，其中Ar为如上所述的芳基。
术语“杂环基”可以包括一到三环的、优选单环的杂环基，其为5到14、优选5到10元具有任选被取代的碳原子和1到4个、优选1到3个1或2个类型的选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的环。该杂环基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下，取代基的例子包括卤素和被卤素取代的低级烷基，其中卤原于和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基”为式HcO-基团，其中Hc为如上所述的杂环基。
A中的术语“官能团衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括通常使用的无毒的盐，例如无机碱的盐例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，铵盐；或有机碱盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、单甲基单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)，碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)，四烷基铵盐及其类似物。这些盐可以用传统的方法制备，例如由相应的酸和碱来制备或用盐交换的方法制备。
醚的例子包括烷基醚，例如低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中等或较高的烷基醚例如辛基醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不饱和醚例如十八碳烯基醚和9，12，15-十八碳三烯基醚；低级链烯基醚例如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚例如羟乙基醚和羟异丙基醚；低烷氧基(低级)烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨酰基醚、3，4-二甲基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂肪族酯，例如低级烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级链烯基酯例如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯例如苯基酯、甲苯磺酰基酯、叔丁基苯基酯、水杨酰基酯、3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯例如苯甲基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。酰胺例子为单或二低级烷基酰胺例如甲酰胺、乙酰胺和二甲酰胺；芳基酰胺例如酰替苯胺和酰替甲苯胺；和烷基或芳基磺酰胺例如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯基磺酰胺。
A优选-COOH、-CH2OH或药学上可接受的盐、酯、醚或酰胺。
优选的X1和X2组合是，至少一个为卤原子，更优选两个都为卤素，特别是氟原子。
优选的W1＝0，或其中R4和R5之一为氢，另一个为羟基，
优选W2中R4和R5两个都为氢原子，
优选Z为氧原子。
优选R1为未被取代的饱和或不饱和的二价的低级至中等脂肪烃残基。它可以优选含有1到10个碳原子，更优选2到8个碳原子。
R1的例子包括，例如以下基团：-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH--CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH--CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2(CH3)-CH2-
R2优选饱和或不饱和的二价的低级至中等脂肪族烃残基。它可以优选含有1到10个碳原子，更优选1到8个碳原子。
R3优选为氢原子。
根据本发明的二环化合物不仅包含上述的式(I)化合物，而且包含其光学异构体、立体异构体和互变异构体。
已经知道，如下(互变异构体II)所示的二环化合物可以与它的互变异构体13，14-二氢-15-氧代前列腺素化合物(互变异构体I)平衡(USP5,166,174，USP5,225,439，USP5,284,858，USP5,380,709，USP5,428,062和US5,886,034，引用这些在这里作为参考)。
                 互变异构体I
Figure A0081431300132
                 互变异构体II
然而，已经发现，在不存在水的情况下，如上的互变异构化合物主要以二环化合物形式存在。人们认为，在水性介质中，水分子和比如在烃链上的酮基发生氢键，从而阻碍二环形成。另外，人们认为，X1和/或X2的卤素原子促进二环的形成，例如如下的化合物1或2。可能存在的二环/单环结构的比率为，比如在D2O中6∶1；在CD3OD-D2O中10∶1和在CDCl3中96∶4。因此，本发明优选的方案是这样的组合物，其中存在的二环形式按二环/单环比率计为至少50∶50，优选90∶10，或甚至更大至基本上都是二环化合物；100％的二环化合物包括在本发明内。
本发明化合物优选方案包括下述化合物1和2：化合物1：
Figure A0081431300141
7-[(1R，3R，6R，7R)-3-(1，1-二氟戊基)-3-羟基-2-氧杂二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚酸化合物2：
Figure A0081431300142
7-[(1R，6R，7R)-3-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-3-羟基-2-氧杂二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基)庚酸
本发明化合物具有一些药理活性例如作支气管扩张药。
上述的二环化合物可以根据下述的一般方法制备：7-[(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羟基-二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸异丙基酯和7-[(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羟基-二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸异丙基酯的制备1、(Z)-7-[1R，2R，3R，5S]-2-(3，3-亚乙二氧基癸烷)-5-羟基-3-(p-甲基苯磺酰基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(2)的制备
Figure A0081431300151
在0℃下，向吡啶(0.77g)和(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(1)(4.05g)的二氯甲烷混合液中加入甲苯磺酰氯(1.86g)的二氯甲烷溶液，并在此温度下搅拌2天。在反应期间，分三部分分别加入甲苯磺酰氯(5.58g)和吡啶(2.31g)。经惯例的后处理之后，用硅胶将粗品进行色谱分离得到(Z)-7-[1R，2R，3R，5S]-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-羟基-3-(p-甲基苯磺酰基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(2)。产量3.45g，产率64.1％。2、(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-氧代环戊-3-烯基]庚-5-烯酸异丙基酯(3)的制备
Figure A0081431300152
在-40℃到-20℃条件下，用琼斯试剂将(Z)-[1R，2R，3R，5S]-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-羟基-3-(p-甲基苯磺酰基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(2)(1.72g)的丙酮溶液氧化4小时。经惯例后处理后，将粗产品通过硅胶垫用正己烷/乙酸乙酯(3.5/1)洗涤。用硅胶(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)对产品进行进一步色谱分离。得到(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-氧代环戊-3-烯基]庚-5-烯酸异丙基酯(3)。产量0.81g，产率64.6％。3、7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-3-羟甲基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯的制备(4)
Figure A0081431300161
将(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-氧代环戊-3-烯基]庚-5-烯酸异丙基酯(3)(0.81g)和二苯甲酮溶于甲醇中。在氩气氛下，用300瓦高压汞灯照射溶液4小时40分钟。蒸发溶剂后，用硅胶(正己烷/乙酸乙酯＝3/2)对粗品进行色谱分离，得到7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-3-羟甲基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(4)。产量0.41g，产率47％。4、7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(p-甲苯磺酰氧基甲基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(5)的制备
Figure A0081431300171
将(1R，2S，3R)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3-羟甲基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(4)(0.21g)和吡啶(0.07g)溶于二氯甲烷中。在0℃下，向上述溶液中加入甲苯磺酰氯(0.17g)，并将混合物搅拌72小时。经惯例的后处理之后，用硅胶将粗品进行色谱分离得到7-(1R，2S，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(p-甲基苯磺酰基氧基)甲基环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(5)。产量0.25g，产率89％。5、7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-3-碘代甲基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(6)的制备
Figure A0081431300172
将7-(1R，2S，3R)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-5-氧代-3-(p-甲苯磺酰基氧基)甲基环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(5)(0.25g)溶于丙酮中，并加入碘化钠(0.12g)。混合物回流3小时后，将碘化钠(0.097g)加入到混合物中，再回流80分钟。经惯例的后处理之后，用硅胶(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)将粗品进行色谱分离，得到7-(1R，2R，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-3-碘代甲基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(6)。产量0.16g，产率68％。6、7-[(1R，2R，3R)-3-碘代甲基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(7)的制备
Figure A0081431300181
将7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亚乙二氧基癸基)-3-碘代甲基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(6)(0.16g)溶于乙酸/水/四氢呋喃(3/1/1)的混合溶剂中。在室温下搅拌混合物20小时，并在50℃下搅拌2.5小时。蒸发溶剂后，用硅胶(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)对获得的粗产品进行色谱分离，得到7-(1R，2R，3R)-3-碘代甲基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(7)。产量0.13g，产率86％。7、7-(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羟基-二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸异丙基酯(8a)和7-(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羟基-二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸异丙基酯(8b)的制备
Figure A0081431300191
将7-(1R，2R，3R)-3-碘代甲基-2-(3-氧代癸基)-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯(7)(0.0574g)和二氯化二茂锆溶于四氢呋喃中。在氩气流中对混合物进行声波处理以清除混合物中的空气，然后逐滴加入碘化钐的四氢呋喃溶液(0.1M，2.1mL)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入盐酸(0.1M，1mL)，经惯例后处理后，将粗产品在硅胶柱上进行色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱。获得如下产率的两个二环产物，较强极性的(8a)和它的差向异构体即较弱极性的(8b)，还有原料(7)：7-(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羟基-二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸异丙基酯(8a)和7-(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羟基-二环[4.3.0]壬烷-8-酮-7-基]庚-5-烯酸异丙基酯(8b)：产量8(a)5.1mg，产量8(b)7.2mg，回收原料(7)26.7mg。
其中Z为硫原子和W1为-OH的式(I)化合物理论合成方法如下：
Figure A0081431300211
n-Bu4N-F：氟化四丁基铵DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL-H：二异丁基氢化铝DMAP：4-二甲氨基吡啶NaBH4：硼氢化钠其中Z为硫原子和W1为酮的式(I)化合物的理论合成方法如下：
Figure A0081431300231
其中Z为硫原子，W1为酮和X1和X2为氟原子的式(I)化合物的理论合成方法如下：
Figure A0081431300241
其中Z为氮原子的式(I)化合物的理论合成方法如下：
Figure A0081431300251
Figure A0081431300261
其中Z为氮原子的式(I)化合物的另一个理论合成方法如下：
Figure A0081431300271
Figure A0081431300281
在本发明中不只限于上述的制备方法，也可以使用保护、氧化、还原等合适的方法。
本发明的组合物包含上述的二环化合物和甘油酯。在本发明中使用的甘油酯的例子包括可以含有支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油酯。优选的脂肪酸为具有至少6个碳、优选含6-24个碳原子的中等链或较长链脂肪酸，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、十二羟油酸(C18)和花生酸(C20)。
另外，可以使用两种或更多种甘油酯的混合物。
甘油酯混合物的例子为三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，植物油例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、菜油、色拉油、棉子油、山茶油、花生油、棕榈油、葵花子油。
本发明组合物通常可以在甘油酯中溶解或混合上述公开的二环化合物来制备。当二环化合物直接溶解在甘油酯中困难时，可以将它们各溶于两者都能分别溶解的溶剂中，然后将溶液合并，在该方案中，可以真空去除溶剂。
根据本发明，只要能达到本发明的目的即稳定二环化合物，不限制相对于二环化合物的甘油酯的量。按重量计，一般每份二环化合物可以使用1-5,000,000重量份、优选5-1,000,000重量份和更优选10-500,000重量份的甘油酯。
本发明组合物可以包含另外的油性溶剂。另外的油性溶剂例子可以包括矿物油例如液体石蜡和轻质液状石蜡，维生素E及其类似物。
甘油酯与另外的油性溶剂的比率不受限定。甘油酯的量至少可以改善本发明二环化合物的稳定性。在整个油性溶剂中，甘油酯的比率至少为1v/v％，优选至多5v/v％。
在一个优选方案中，本发明组合物基本上不含水。
术语“基本上不含水”意思指组合物不包含故意加入的水。当然许多原料中包含水，它来自于空气中或以常态存在于配位化合物中。在该方案的组合物中允许吸湿原料吸收的水或水合物形式的水存在，根据该方案，任何存在于组合物中的水的量应该不足以对本发明组合物产生不良影响。
本发明的组合物可以进一步包括生理学可接受的添加剂，它们应该对式(I)化合物的稳定性没有副作用。在本发明中，可以使用的添加剂包括但不限于赋形剂、稀释剂、填料、溶剂、润滑剂、辅药、粘合剂、崩解剂、涂覆剂、包囊剂、软膏基质、栓剂基质、aerozoles、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增粘剂、等渗剂、缓冲剂、止痛剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、香料、着色剂、和功能性的试剂例如环糊精、生物可降解性聚合物。添加剂可以选自药物领域任何普通的教科书中的那些。此外，本发明组合物可以进一步包含另一种药学上的活性成分。
可以用传统的方式配制本发明组合物。它们可以是适于口服的形式、栓剂、注射剂或局部给药例如滴眼剂或油膏。特别是适于口服的组合物例如胶囊包裹的组合物和适于局部给药的组合物例如滴眼剂为优选。
通过以下的实施例来详细说明本发明，它们只是说明性的，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
将上述的化合物1和2分别溶于中等链长的三脂肪酸甘油酯(MCT)3)中，物质的用量见如下表1。将每一种溶液放置到硬质玻璃容器中并在40℃下保存。用高压液相色谱法检测溶液中化合物1和2的含量随时间的变化。在这里使用的中等链长三脂肪酸甘油酯为三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯(85∶15)的混合物。同时将化合物1和2各单独(不用溶于溶剂)放置在上述容器中，并在40℃下保存来作对照。(1)没有溶剂时，用如下的方法(高压液相色谱法)检测化合物含量。
分别准确称量约0.025g储备的化合物1和2以及标准化合物1和2，分别向相应的称重化合物中准确加入5ml等量的内标溶液。然后加入乙腈(液相色谱级)使测试和标准制备物各到达精确的10毫升总量。分别将10μl测试和标准制备物注入液相色谱仪，用内标法通过一点校定曲线来测定化合物的含量。
              含量(％)＝QT/QS×WS×100/WTWS：标准制备物中的化合物量(mg)WT：在测试制备物中的化合物1或2的量QS：标准制备物中化合物与内标物峰面积比。QT：测试制备物中化合物与内标物峰面积比。测量条件检测器：紫外线吸收分光光度计(波长：294nm)柱：约5mm内径和约25cm长度的不锈钢管，填充用于液相色谱仪的5μm十八烷基甲硅烷基硅胶柱温：稳定在约35℃流动相：乙腈(液相色谱级)/乙酸钠水溶液(0.01mol/l)/冰醋酸(800∶200∶1)的混合液(2)存在溶剂时，用如下的方法(高压液相色谱法)检测化合物含量。
根据表1的量，精确称重相应36μg的化合物1或2的溶液。再精确加入1.0ml的内标溶液，然后分别加入乙酸乙酯(液相色谱级)到10毫升。真空浓缩干燥各0.1ml溶液得到测试制剂。
准确称量18mg各标准化合物，并混合乙酸乙酯(液相色谱级)直到各50ml总量。分别准确称量(1.0)ml溶液和10.0ml内标溶液，并混合乙酸乙酯(液相色谱级)直到各100ml总量。真空浓缩干燥各0.1ml溶液得到标准制剂。
分别向测试和标准制剂中加入0.1ml荧光标记试剂和0.85ml的荧光标记催化剂，并搅拌混合物，使其在室温下反应30多分钟。分别向反应混合物中加入0.05ml等量的含2％乙酸的乙腈(液相色谱级)，搅拌然后放置30多分钟得到测试和标准溶液。
将10μl测试和标准溶液注入液相色谱仪，用内标法通过一点校定曲线来测定相应化合物的含量。含量(％)＝QT/QS×WS×100/18WS：标准制备物中的化合物量(mg)QS：标准制备物中化合物与内标物峰面积比。QT：测试制备物中化合物与内标物峰面积比。测量条件检测器：荧光分光计(激发波长259nm，荧光波长394nm)柱：约5mm内径和约25cm长度的不锈钢管，填充用于液相色谱的5μm十八烷基甲硅烷基硅胶柱温：稳定在约35℃流动相：乙腈(液相色谱级)/甲醇(液相色谱级)/乙酸铵水溶液(0.05mol/l)(4∶11∶5)的混合溶液。
                                                    表1
在40℃下储存的化合物1和2的含量变化(％)
化合物   溶剂   原始    6天    7天     14天    28天     38天     90天     191天
化合物1   晶体   100    -    97.2     94.1    87.4     -     -     -
  MCT1)   100    -    -     101.4    -     102.1     100.9     -
化合物2   晶体   100    84.5    -     75.0    53.4     -     -     -
  MCT2)   100    -    -     99.6    98.9     -     -     99.6
1)化合物1/溶剂：0.36mg/g2)化合物2/溶剂：0.12mg/g3)三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物(85∶15)
表1的结果证明：根据本发明混合化合物1和2与甘油酯后，化合物1和2的稳定性得到明显的提高。
实施例2
以如下表2的量分别将上述化合物1溶于不同的溶剂中。将每种溶液放入低密度聚乙烯(LDPE)、硬质玻璃或不锈钢容器中，并在40℃下存放。四星期之后，根据上述实施例1(2)用高压液相色谱法测定溶液中化合物1的含量，除了使用表2所示的组合物。
结果见如下表2。
                        表2
4周后在40℃下储存在不同溶剂中的化合物1的稳定性
  化合物1的浓度     溶剂     容器 4周后相对于原始物质的％
    10μg/ml     MCT1)     LDPE2)        100.8
    20μg/ml     MCT     硬玻璃         99.5
    20μg/ml     MCT     不锈钢         99.5
    20μg/ml     蓖麻油     LDPE        102.9
    20μg/ml     玉米油     LDPE         99.6
    20μg/ml     橄榄油     LDPE         99.0
    20μg/ml     芝麻油     LDPE        100.1
    20μg/ml     稀释水     硬玻璃         39.6
    10μg/ml     盐水     硬玻璃         18.0
1)MCT：三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯(85∶15)的混合物2)LDPE：低密度聚乙烯
表2的结果证明：根据本发明混合化合物1与甘油酯后，化合物1的稳定性得到明显的提高。
实施例3
以如下表3的量分别将上述化合物1溶于MCT与矿物油不同比例的溶液中，将每一种溶液放置到低密度聚乙烯容器中，并在40℃下储存。四星期之后，根据上述实施例1(2)，用高压液相色谱法测定溶液中化合物的含量，除了使用表3所示的组合物。
                       表3储存在MCT与矿物油不同比例的溶剂中的化合物1在40℃下4周后的稳定性
  化合物1的浓度  MCT/MO1)(v/v) 4周后相对于原始物质的％
    0.7μg/ml      0/100          88.3
    0.5μg/ml       1/99          91.0
    0.5μg/ml       2/98          96.6
    0.5μg/ml       5/95          98.1
    0.5μg/ml      10/90          99.0
    10μg/ml      50/50         101.9
1)MO：矿物油
表3的结果证明：根据本发明混合化合物1与甘油酯和其它的油性溶剂后，化合物1的稳定性得到明显的提高。制剂实施例1胶囊剂
将五十(50)微克化合物1溶于MCT中，得到总量100mg，并用传统方法填入胶囊中剂获得胶囊剂。制剂实施例2滴眼剂
将二点五(2.5)微克化合物1溶于MCT/矿物油(20∶80)的溶剂中，并使总体积为5ml。将溶液装入到滴眼剂容器中得到滴眼剂组合物。

Claims (28)

1.包含式(I)的二环化合物和甘油酯的新组合物
Figure A0081431300021
其中，A为-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；
X1和X2为氢原子，低级烷基或卤原子；
V1和V2为碳或氧原子；
W1和W2为
Figure A0081431300022
其中R4和R5为氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，条件是R4和R5不同时为羟基或低级烷氧基；
Z为碳、氧、硫或氮原子；
R1为饱和或不饱和的二价的低至中等长的脂肪烃残基，它未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代；
R2为饱和或不饱和的低级的或中等长的脂肪烃残基，它为未被取代的或被下列基团取代的：卤原子、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
R3为氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
2.权利要求1的组合物，其中二环化合物为式(I)化合物，其中，A为-COOH或其官能衍生物，
X1和X2为卤原子，
W1为＝O或其中R4和R5之一为氢、另一个为羟基，
W2中R4和R5都为氢原子，
Z为氧原子，
R1为饱和或不饱和的二价的未取代的低至中等长的的脂肪烃残基，
R2为饱和或不饱和的未取代的低至中等长的脂肪烃残基，
R3为氢原子。
3.权利要求1的组合物，其中甘油酯为含有6-24个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
4.权利要求3的组合物，其中甘油酯为含有6-20个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
5.权利要求1的组合物，其中甘油酯为两种或更多种的甘油酯的混合物。
6.权利要求1的组合物，其中所述的甘油酯与其它的油性溶剂混合。
7.权利要求6的组合物，其中所述其它油性溶剂为矿物油。
8.权利要求1的组合物，它为适合于口服的剂型。
9.权利要求8的组合物，它为胶囊。
10.权利要求1的组合物，它为适于局部给药的剂型。
11.权利要求10的组合物，它为滴眼剂。
12.稳定式(I)的二环化合物的方法，包括将其与甘油酯混合的步骤，
Figure A0081431300041
其中，A为-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2为氢原子，低级烷基或卤原子；V1和V2为碳或氧原子；W1和W2为
Figure A0081431300042
其中R4和R5为氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，条件是R4和R5不同时为羟基或低级烷氧基；
Z为碳、氧、硫或氮原子；
R1为饱和或不饱和的二价的低至中等长的脂肪烃残基，它未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代；
R2为饱和或不饱和的低级的或中等长的脂肪烃残基，它为未被取代的或被下列基团取代的：卤原子、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
R3为氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
13.权利要求12的方法，其中二环化合物为式(I)化合物，其中A为-COOH或其官能衍生物，
X1和X2为卤原子，
W1为＝O或其中R4和R5之一为氢、另一个为羟基，
W2中R4和R5都为氢原子，
Z为氧原子，
R1为饱和或不饱和的二价的未取代的低至中等长的的脂肪烃残基，
R2为饱和或不饱和的未取代的低至中等长的脂肪烃残基，
R3为氢原子。
14.权利要求12的方法，其中甘油酯为含有6-24个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
15.权利要求14的方法，其中甘油酯为含有6-20个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
16.权利要求12的方法，其中甘油酯为两种或更多种甘油酯的混合物。
17.权利要求12的方法，其中所述的甘油酯与其它的油性溶剂混合。
18.权利要求17方法，其中所述的其它油性溶剂为矿物油。
19.权利要求12的方法，其为适合于口服的剂型。
20.权利要求19的方法，其被配制成胶囊。
21.权利要求12的方法，其为适于局部给药的剂型。
22.权利要求21方法，其被配制成滴眼剂。
23.式(I)的二环化合物：其中，A为-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；X1和X2为氢原子，低级烷基或卤原子；V1和V2为碳或氧原子；W1和W2为
Figure A0081431300061
其中R4和R5为氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，条件是R4和R5不同时为羟基或低级烷氧基；
Z为碳、氧、硫或氮原子；
R1为饱和或不饱和的二价的低至中等长的脂肪烃残基，它未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代；
R2为饱和或不饱和的低级的或中等长的脂肪烃残基，它为未被取代的或被下列基团取代的：卤原子、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
R3为氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
24.权利要求23的化合物，其中的二环化合物为X1和X2为卤素原子的式(I)化合物。
25.权利要求24的化合物，其中的二环化合物为X1和X2为氟原子的式(I)化合物。
26.包含式(I)的二环化合物的药物组合物：
Figure A0081431300071
其中，A为-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其官能衍生物；
X1和X2为氢原子，低级烷基或卤原子；
V1和V2为碳或氧原子；
W1和W2为
Figure A0081431300072
其中R4和R5为氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，条件是R4和R5不同时为羟基或低级烷氧基；
Z为碳、氧、硫或氮原子；
R1为饱和或不饱和的二价的低至中等长的脂肪烃残基，它未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代；
R2为饱和或不饱和的低级的或中等长的脂肪烃残基，它为未被取代的或被下列基团取代的：卤原子、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
R3为氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
27.权利要求26的组合物，其中的二环化合物为X1和X2为卤素原子的式(I)化合物。
28.权利要求27的组合物，其中的二环化合物为X1和X2为氟原子的式(I)化合物。
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