HU229547B1 - Novel composition and method for stabilizing the same - Google Patents

Novel composition and method for stabilizing the same Download PDF

Info

Publication number
HU229547B1
HU229547B1 HU0203746A HUP0203746A HU229547B1 HU 229547 B1 HU229547 B1 HU 229547B1 HU 0203746 A HU0203746 A HU 0203746A HU P0203746 A HUP0203746 A HU P0203746A HU 229547 B1 HU229547 B1 HU 229547B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
substituted
group
formula
carbon
Prior art date
Application number
HU0203746A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Ueno
Tsuyoshi Habe
Original Assignee
Sucampo Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22573018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229547(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo Ag filed Critical Sucampo Ag
Publication of HUP0203746A2 publication Critical patent/HUP0203746A2/hu
Publication of HUP0203746A3 publication Critical patent/HUP0203746A3/hu
Publication of HU229547B1 publication Critical patent/HU229547B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány olyan áj kompozícióra vomtkozík, amely egy áj bieikiasos vegyüleíel és egy glieeriáet teí·· talnraz. Á találmány tárgya továbbá eljárás a bieikiasos· vegyület stabilizálására, amelynek lényege az, hogy a. biciklusos vegyületet egy ghceriddel keverjük össze.
Egy gficerkiet mar széles körben alkalmazlak a gyógyászatban, éspedig közvetlenül a tápanyagban vagy mint· entero-védö hatású ágensként (A-4-2Kt63i .száma japán közrebocsátott szabadalmi bejelentés). Felhasználható továbbá ez. a vegyület mfet különböző gyógyászatilag hatékony vegyületek, így például hatékony D vitamin típusú vegyületek, díazepam, íigzol-származékok, prosxteglondiook vagy fiavosoidok oldószere, kapszula típusú készíiményekhez sünt hígitószer, szemcseppekoél mint hordozóanyag és mint stabilizáló ágens (A.-5350141, A-53-75320, A-5S-136219, .A-59-137413, A-Ö2-204417 és .A-04-461.22 szánni japán közrebocsátott szabadalmi bejelentések, továbbá a 4 248 867,. 4 247 702, .5 411 952, 5 474 $79 és 5 $81 607 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
A fentiekben felsorolt publikációkban azonban nincs említés arról, hogy a glleeriöek hatnának a következőkben ismertetésre kerülő, gyógyászatílag hatekxmy biciklusos vegydíletekre,
A találmány kidolgozásakor célúi tűztök ki olyan új készítmények feltalálását, amelyek bizonyos típusú, fertnakológtailag hatékony bieikiasos vegyütetetet és egy gheerideí tartalmaznak, Célul tűztök ki továbbá az
említett biciklusos vegyületek. stabilizálását,
A. találmány kidolgozásakor célul tűztök ki továbbá farmakológia! hatékonyságú új vegyületek. kidolgozását.
Felismertük, hogy a kővetkezőkben ismertetésre kerülő áj biciklusos vegyületek stabilizálhatok egy gliceriddel,
A fentiek alapján a találmány olyan új készítményekre vonatkozik, amelyek egyrészt valamely ti) általános képletű biciklusos vegyületet - az fi) általános képletben
A. jelentése -CH2ÖH, -COCH/JH vagy -COOH csoport vagy ezek valamelyikének funkcionális származéka;
X} és X2 hidrogénatomot, halogánstontoí vagy rövid szénláncü alkdesopoítoí jelentenek;
Vj és V2 szénatomot vagy oxigénatonmt jelentenek; továbbá
Wj és W? {1111. (ÍV) vagy (V) képletű csoportot jelentenek, és az első kettőben k4 és Rg egymástól lüggetlenűl lúdrogénaíomoí, batogéaatomot, hídroxílcsoporfot, rövid szésláneú alkífesöportoí, rövid szenlásoú aikoxiesoportot vagy hidroxifrövííl szénláncúiaikíicsoportoí jelent, azzal a megkötéssel, hogy és S.< egyidejű jelentése hídroxilesoporitöl vagy rövid szénláncú silkoxiesoporttól eltérő;
Z jelentése szén-, oxigén*, kén- vagy rúttogénatom;
R{ jelentése telített vagy telítetlen, kétértékű rövid vagy közepes szénláncú alifás szénhidrogén-maradék, antoly· adott esetben sznbsztitoálva van hatogéítaioísísal vagy alkil-, lúdroxi-. oxo-, urd- vagy heterociklusos csoporttal;
R2 jelentése telített vagy telítetlen, rövid vagy közepes széulázteá alifás szénhidrogén-maradék, amely adott esetben szabscztimába van hafegénaíomma! vagy oxo-, lúdroxi-·, rövid szésláneú alkil-, rövid szésláneú $0024-4750 M&'Xí alkosi--, rövid saéaláseá alkasolloxl·, rövid szótoktól citdoalkik rövid szetoáseá cskloalkoxi-', atol-, srllötó, ltolstostoktosos vagy feaitóstodesos totoesoponito; vagy továbbá Rj jelentése rövid saérdáttó tokloadtocsepert, rövid saásiatói cikltóktóosogoto, arílesopen, ariloxtóopört, betosoelklsaos essspoA vagy betmxseiidnsm mdeseport; és
K3 jelentése hidrogénatom, rövid stólától afidlesopert, rövid stótóeé toktólksleso|>orb saátosoporl vagy
Itótostoktosos esoport és egy gitótoéei tomtotaaoak
A tótiek slagján továbbá a találmány tárgya oljátos o (1) általános képleté bleiktóos vogybletek siablllaálásátot A ttoáhtobsy értelmében d^· járnak el, begy valamely (1) általános képiedéi sogyéllotot egy gbeotoélmn feloldotok.
Végöl a találmány az áj 0) általános képielö bisáüasos vegytoetekre vonatkozik.
Visszatérve ito (l) általános képfet helyettesítőire, R< és Rs definíciójában a „teifietletr kifejezés alatt tó értjük, begy oaek a helyettesítők legalább egy vagy több kettoWkési ás?vagy hárrosskötési tartalmaznak, és esek e kötések ogyntótto függetlenül, izoláltan vagy sósótótó jelennek meg a tő Üsse éstoagy az öldalláttook szénatomjai kbzblt A szokásos stontóldadssa értelmében kei sósban is ve helytó: kSsbtíl telítetlen ktoés égy betol ssegjelöiásoí, hogy a kér helyzet késel se alacsonyabb számát jelöljük soög, sgyanakkos: kát egytotóbl távol elő, am disztális helysei kbabtd telítetlen kötés esetében mmdltét helyzetet megjelöljük.
A „rbvisl vagy késepes stólátó abtó szénhidrogén-maradék’'1 kbejeeés alatt egyenes vagy elágaaö tósto, 1-14 szénatomot tetahsazö íoldaltóo esetén 14 szénatom előnyös), illetve előnyösen l-lü szénatomot, kiibtoössea előnyösen 24 szénatomot tartalmazd csoportokat értőnk R, esetéig továbbá 14Ö, kalöáösess 1-4 tóbtotostoí tmtsknazö osrgso.tookal lb> esetés.
A „haiegénaíom” klfejetó toatr Raos-, klót-, htoltsv és jődaéemot ériünk, Különösen előnyős -a isootasoso.
A „rövid stóttóeto' kátojeeés alatt a leírásban végig I--6 szénatomot tartalmazó csríportokat értőnk, ka esek taéskégpes at» jelezzük.
A „totó szénláaeő alkllossogoto” köbjesés alap «gyorsas vagy elágazó Iának, 1-4 szánts tosool tartalmazó telttoli setókiktogeatosepotittói, pádtól a rssssü-. esd-, proplb, feognspsb, botil--, isstóhb, tem-hnfii-, poníik- és beaslesoporkk étojkk.
A „rövid szénláaeá ssikoarasopoto kifejezés akti? rövid stólának alksl-O-· csoportokat értttok, ahol a rövid saéstótó alkiirész jelentése as előző bekezdésben megadott.
A «hidroxifeővid s:tólk«có)aikslcso|>ors:w kslbjazáa altot olyas, az elésöekbes definiált rövid szénláscó alkdcsopotoot éetosk, amely legalább egy bkboxttosígrortod helyettesített. Az ilyen essgtoí'tokra példaképpen, toegtotobbtojök a ísittetosnekl-, i-hldsotótli··-, S-hklnotófe és l-nsefil'l-'feidmxiefil«eoptóoe
A „totói stólának aikamilomozepösr kifejezés toad RCOtoto áitotóos képlete csoportot értünk, okol RCO- jeltóése «§ys a tótiekben deSttól töviá stóbtóto alkllesnpm otóáláss tojás képződött acilcsoptó póktól aeedbsppesb
A „kivié stólátsaá artootokdosogosA kilelézás alak egy, a tóífetósa definiált rövid stóéáseé aikitótsgóti gyktotóésa tojás képződött, de bárom vagy esnél több seástootooi tartalmazd gykitó osoptktokai, példtó a erkloptoprl·, «Iklébsirk, esktopestob- ás elktobeartosopskot étokk.
A .„kivié ssésbtóá, tokltodtódcsopórT bikgeaés alatt rövid széslásed ciktóikll-ö- álíslásos képlelk csoportot étoltok, almi a rövid szátoktól tokioalkllesoport jelentése a létolekbeo megadott
As „arUcsoport” kifejezés alatt helyettesítette» vagy helyettesített aromás szénhittrogén-gyürüket (előnyősen monociklusos csoportokat), így például a feni!-, nafeil-, toisl- vagy xililesoportot érijük. A sznbsztítuensekre példaképpen megemlíthetünk fealogénatomokat és h;dogéc(rövid szénláocújalkllcsoportoka^ ahol & halógénatosn és a rövid szénláncú alkilcsoport jelentése a korábba» megadott.
Az „ariloxicsoport” kifejezés alatt Add általános képletű csoportokat: értünk, alsói Árjelentése az előzőekben definiált anleseport.
A „ heterociklusos csoport” kifejezés alatt például mono-, di-, vagy tdciklusos csoportokat, előnyösen monoeiklnxos heterociklusos csoportokat értünk, amelyek 5-14-, előnyösen 5-K5-tagö gyűrűs csoportok, melyek adott esetben szehsztitnáit szénatomokból és 1-4, előnyösen i-3, azonos vág? ehérő heteroatomot, éspedig rtiírogénatomok, kénatomok és oxigénatomok, közöl megválasztott heteroatonaot tartalmaznak. Az ilyen heterocíklasos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: furil-, derük, pirrolil·, oxazolil·, izoxazólil·, ttazohl-, ízotiazoiií-, imidazolil-, pirazolil··, lumzaníl-, piraail··, piridil··, piridazmil-, pkimidil·, pirazinil·, 2-pirrolirül-, pirrolídimi-, 2-imiáazolinii-, imidazöiidirtil», 2-pímzolmíl-, píxazolídinil-, piperéim»··, piperazintl-, rnorfolino-, kidob!-, benzotienil-, klnolíl-, izokisxdil·, paritnl-, kinazolin.il·, karbazolil··, akriáinil-, fenttntridinll-, benztmittazolíl-, benzimidaxoímü-, benztiazolil- és fenotiazinilcsoport. A heteroelklosos csoportok esetén a szabsztitaensekre példaképpen megemlíthetjük a halogénatonsot és a halogénnel szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportokat, ahol a halogénatom és a rövid szénláncú alkilcsoport jelentése a .korábban megadott.
A heterociklusos oxicsoport” kifejezés alatt i-k-O- általános képletű csoportokat értünk, ahol He az előzőekben definiált: heterociklusos csoport.
,Λ” esetében a .dsoksfenélis származék” kifejezés alatt sókat (előnyösen gyógyászatiiag elfogadható sókat), étereket, észtereket és amidokat értünk.
Alkalmas „gyógyászatiiag elfogadható sék:'! közé tartoznak szokásosan használt nem-toxikus sók, például egy szerveden bázissal képzett sök, így például aiksbfemsók (például aáíritunsök és kálhansók), aikáliföidlémsők (például kaiciumsők és magaéziumsők), vagy smmóniumsók; szerves bázisokkal képzett sok, például aminsők (így példán! metüaminnai, dunetilaminnal, siklohexthenronsl, benzilammnal, piperíttinnei, ettléndiaminaai, etanolaminnal, díetanolamirmnl, trietanolaminnal, trisz(fódroxtmeti!amino)etáanal, monometihtsonoetanolamhmal, prokainaal vagy kaflérmtel képzett sók], bázskus anünosavakkal képzett sók (például arginínnel és fedőnél képzen sók) vagy tetmaíkilammónsumsők. Szék a sók előállítható hagyományos módszerekkel, példás; egy megfelelő savval vagy bázissal végzett kezelés útján vagy sók közötti cserehomlás útján.
Az éterekre példaképpen megemlíthetünk aiküétereket, így rövid széníásrcú aíkilétereket^ például metíiétereket, etilétereket, propiléterekat, izopropllétereket, bntiléterekei, izobtitdétereket, tem-hutlléíereket, pentilétereket vagy l -ciklopropileíilétereket; és közepes vagy hosszabb szénláncú aíkilétereket, például oksilétereket, dietllhexiiétereket, íanrilétereket és cetiíétemket; telítetlen étereket, például oleilétereket és hnofertdétcrckep rövid szénláncú alkeniléfemket, például viniléteteket és ailiíétereket; rövid szénláncú alkiníléfemknt, például sdsnfefexeksi és prupinttétemket; hidroxifrővid szénláncrljalkiléíeoskei, például hidroxietiíéieíeket és feidroxiizc^topilétexeket; (rövid sxéaiáacú)alkoxi(rövid széníáwújalkiiétemket, például metoximetilétemket és l -metoxietílétereket; adott esetben szubsztttoáít arilétereket, például fenilétereket, tozilétereket, ferc-butilfemíétereket, szalícdétereket, X4-dimeíoxifemlétereket és berszamidofeniléíemket; és arii{rővíd szé»láseú)alkiíéiereket, például benzllétereket, ttitiiéferekei és henzhidrílétereket.
-4ás észterekre példaképpen nsegemíltbeiönk tólás észtereket, így tővtá szénláncú zlkdévstesekeő példán! mentéseteket, ettlfeteket, propiléneteket, twpropllétóemket, batüésztereket, izotótiléazteket, terc-tódlésztereket» pentiléssítemtesi és 1-cildöprepUtótészterelÍet; rövid szénláneá alkenilésztereket, példán! vímiésztereket és altíléxzteket; rövid snénltasn tóónilésztemket, példáid. sdsdésglsseket és pj-öpindévsterekst kídnmfrövid sMHtezél-Hkiiétósrefcíd példád ibémsbblásztekeí; (rövid vséniMM)a!kíM(rtivid széaláneá}például nmtoximatüéazteket és 1-mstaxltólésztetet; és Mód: esetben szuhsztitnált tólésrtsreteú példád tótíltetetetót, tozílétóeréket, te-batiífeníltóereket, szatóilésztereket, 3,4-őimatojditódészíes-eket ás tóí;zsmid*Ienii«dztesekső és tóMxővtd ssátddozé>Miérztehd:, példád beeziiészterekeő írítilésMíssíksá és btetudrtlésatórsket, ás amtáekra példaképpen megemllihetSak asoao- vagy dt{tövtd szénláneá)atólstódakat, példán! metilanddökaP-, etilamidokat és dlmetltónldolatt; stdsmidbkag stóidsksí és íisksddsksd és didi- vagy tólsaalfnnilanüdttot, például metilsznlfontlamiádcaí, edteelfondamidokst és toll'Isanllb:m.tastid«fcst diönylkseo „A’jsfeoíéso -COOB- v^y -CH2OH~ képletű csoport vagy szék: valamelyikének gyégyémdbg elfogadhasd sója, észtere, éten? vagy stsidjs.
Xj és Xs esetében előnyős kemtótáelő sa, amáro? .X 5 és X, közét legalább az egyik .iMsgénaásmee jelent, még eiőoyössfclxífs mindkettő halegénaiomot, különösen Snomosaot jelest
Előnyősén jelentése (V) képistd csoport, vsgy olyan <'U1) vagy (IV) kápiedi csoport, ától 84 ás % közöl az egyik kldregéuaiesn, s másik hidmitesoport.
Előnyösen Wy jelentése olyan (Hl) vagy (IV) kápkdé csoport, ától ,R4 és R« egyaránt laőmgénatomet Jetet
Előnyösen Z jelentése oxigénatom.
Előnyőséé B.j jelentése belyetteslteően, telített vagy telítetlen kétvegyértéká, rövid vagy közepes szénláncé áldás sséntótegén-rnatadék. Ez a csoport előnyösen W8 szénatomot, még előnyösebben 3-Ő szénatomot tartalmaz.
H, jelentésére példaképpen a kévefezö csoportokat emídbelpik:
-CH2-€Hr,
-CHrCH-CH-CHr5
-CH2-CHrai2-CH2-CHrair,
-CH2-CH<)H-CHrCH2<:EV>
-aH-aH-€HrCHr€.m<:iR
-CMrOCCHraAXHr,
-CHx-CH2-€%CHsá:H(CH3K(?-s
-ai3-b%-c^cm-cáH-€ih-CHrab-s
-a(rCH-€H-CH2-aG<db-C«rCi(r>
-€H2-CHrCH2-CH2-CH2-€H2-C»CIÍ--,
-CHrO<)-CHrairairCH2-CH3-,
- 5 -CH2-CH2-CHrCH2-CHrCHj-CH2(€H3K;Hr.
Eioüyösen R2 jelentése telített vagy telítette», kétvegyertékü, rövid vagy közepes szén láncú altfás szénhidrogén-maradék. Ez a csoport előnyösen MS szénatomot, még előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmazElőnyösen R^ jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti bieiklusos vegyületek közé tartoznak nem csak a fentiekben említett (I) általános képleté vegyületek, hanem ezek optikai izomegei, térbeli és tautomer izomerjei.
ismeretes, hogy az I. reakcíövázlatban látható bieiklusos vegyület, azaz a (H) tautomer egyensúlyban lehet taatoater szemetjével, azaz az (.!) tautomerként említett 13,14-dthidro-15-oxo-prosriaglandin«sriirmazékk'al 5 166 174, 5 225 439, 5 284 858, 5 380 709, 5 428 062 és 5 »886 034 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
Felismerésre került azonban, hogy víz íávoílétéhen az előzőekben említett tautomer vegyületek döntő többségben a bieiklusos vegyület formájában vannak, Feltételezhető, hogy vizes közegben hidrogén-kötések alakulnak ki a vízmoleknla és például a széshídrogénlánchoa kapcsolódó oxoesoport között, miáltal a bieiklusos gyűrő képződése gátolt. Feltételezhető továbbá, hogy X; és/vagy X2 helyén a halogénatom vagy halogénatomok elősegítik a bieiklusos gyűrű képződését, azaz például az alábbiakban ismertetésre kerülő 1. vagy 2. vegyületek képződését. A bieiklusos és monociklusos szerkezetek például í>2Ö-han 6:1 tömegarányban, dlfiOD és D?O eiegyében 10:1 tömegarányban és CDClj-ban §6:4 tömegarányban vannak jelen. Így tehát a találmány szerinti gyógyászul készítmények egy előnyős kiviteli alakját jelentik az olyast készítmények, amelyekben a bieiklusos forma a bieiklusos ás tnonocikiusos formák közötti arány tekintetében legalább 50:50, előnyösen 90:10 vagy éppenséggel nagyobb mennyiségben, akár lényegében teljes mértékben bieiklusos formában van jelen, Á találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük azokat az eseteket is, amikor ezek a vegyületek 100 %-os mértékben bieiklusos formában vannak jelen.
A találmány szerinti vegyületek előnyös kiviteli alakjait jelentik tehát 82 1. és 2. számú, ugyanígy jelölt képietekkel jellemezhető vegyületek.
Az 1, vegyület a ?-((lR,3R,6S,7R)-3-{l,,l-difiuorpentil)-3-hidrtíxi-2-o3mbieíklo(4.3.0]noaán-8-<m-7-íl]beptánkarbonsav és a 2. vegyület a 7-!'(lX,öR,7R)-3-[(3S)-l ,l-<liííluor-3-meiiip«itiíj-3-bidrosi-2-oxabiclklo[4,3.őjnonán-8-on-?-iljbep^akarbonsav.
A ttdálmány szerint! vegyületek mint börgötáglsők bizonyos farmakológia! aktivitással bírnak. A fentiekben ismertetésre került bieiklusos vegyületek elöállithatók a kővetkezőkben ismertetésre kerülő általános módszerrel:
-/Así?f<>pd-A7I75-JAüA 7Ai-2-áíg;í0!-2-6ifo’as:í-6fcA6y9-5'9Zfs<ís«»-AoíS'7-;//ágpr-5-vfí<íAf óv úropropr?- 7/7AdfoöX?7?/-5-áíyhÍ/-3-ááfo:wl-öú;Afo/h,3,í!Zf?f>ísd?í-6-<Jís-Aí//ásgíí'5-efjod/ e/ődff&rivo
1, A (2) képletű i^gm^íl-(Z)-?-|lR,2R,3.R,5Sj-2-(3,3-^ilésdioxídecil)-5-hsdroxi-3-Íp-toluoiszullbnil)eiklopemíijhept-ő-eneáí előállítása - 2. teakelővázíaí
0.77 g piridin és 4,ő5 g 11) képleiá iz<^>rc^il-(Z)-?-[(lR,2R,3R,5S)-3,.S-dibidfoxi-2-(3,3-etiléndíoxió.e«ílfoikfopersísllh©pt-5-esssát diklórmetánnai készült oldatához 0 X2 hőmérsékleten hozzáadjuk 1,86 g tozüklorid diklőrmetámtai készült oldatát, majd az így kapott reakcíőele^et ugyanezen a hőmérsékleten két napon át keverjük. A reakció során további 55,58 g tozükleridot és 2,31 g plridisü adagolunk bárom alkalommal. A szokásos feldolgozás után a nyers terméket srilikagéien kronsatografőljuk, amikor 3,45 g (64,1 %) mennyiségbes a (2) képletö Í3a^ropít-tZ>?-«lR,21V.^3S>2-(33-ettB5átexláecll)-S-bltes«-3-(ptolöol82atlbxl)oiklopepllljltept'-s-etiostot kapjak
2. A (3) kápletö tzoproptl-(Zj-7-[(lR,2S>2-(3,3-ebtásdtoxideell>-3-oxoelklopera:-3-wiíjbept-5-eíKsát elééllítítsa v 3, reakoióváalat
-40 aC a -20 X kössötts hőmérsékleten 1,72 g (2) kápletü üoptopO-íZ)-UR,2R,3R,SS]-.2-(33-elllésálexldacit)“5-t»&öai-3-(p“tolöobolb)xl)etklepeotű|hept-5-«tet oóáálasfc joees-seagessssel ságy órás át, Oeokltsoé lékfolgo:gás után a aym tmaóket étbsx-’sátjűk »iyaa sAIAogáksétegss, amelyet a-hexáa és etllaeetál 2,5:1 téeibg&taráoyű elegytel elöábte .A tessékel essatáa tovább koopxPogj'alAljttk sgűlkagékíp, elsálósMrkést egyéeeet o elegyet hasaséivá. így 0,41 g (§4,0 %) mettsyiségbee a (3j képletű boptopil-{Z>?-[<ÍR,2S}-2’ <3 ,3~etűéodloxtdooll>'5x!stx;lkÍppesű'-3-opűjlt«pí'-3''apí>űlot kapjuk.
A (4) képletű iaopröplt~?-[<1R^S^Rj-S-t^^-etHóodlexiáeell^-hitexbsetll-S-oxoesklopestllIbeppSsasát előállítása ♦ 4. íesktáóvskűst
Metaaelbas feloldunk 0,41 g (3) kópleth m>fm4>lHZ>?-|'(lR2S>2-(3,3-etllér^loxlteil>-5-oxO’ eiklopestt-A'eolllbepPSxsxíátíű ás besaoleöest» majd. aa Így kapott elegye ar^eogáa-atmsaxf&a alatt bessgásosetsk 4 őse ős 40 perces át 300 W teljestoényő, sagysyotaMt hlgáttylátopával. Ax oláóaasr elpárologtatósa otáa a kopott ayers terméket seíbksgéleo krosrategráSás tedtásaak vetjük alá, tedősmtkéat mbexás és etilseetát 3:2 tédbgAsmyű elegyül hasasálva. így 0,41 g <47 %} mesoyfeágbes a (4) képleté frojSOpll-?((l.R^.S,3R>2»(3,3,>®tjlteioxldeea><3»lödroxiíaetiU5-oxoelkk^mtjl]k^t-5-m5átstkspjök;
4. Ax (5) kápletö. la«^m^>ll-?~(18^S3K>2-(3^^dé«lloxid8cll>-$-exo-3-<ptolaol8Xullbxlmet}l>' oiklotxeítiljbept-SxoHtát előállítása - 3, reakeióváxlat
Diklónsetáehaa felöltek 0,21 g (4) képletű 1^5-0^0-7-((12,243^)-223,30:-010^15^100011)-3blérösűíxűil-S-ogoslldsJpoptinbepPŰ-oeoátö: és 0,0? g ph'hfel, majd as Így kapott tűOslbíVg 0 X hőmérsékleten heoáaáaak 0,17 g texllktóte. Áss Így kopott ssaksiáeíegyet 72 órás át kto-otptk, »wd sxokásea feldolgozás atáo a kapott oyota tonttétó saöikagéfea kfossstogrsűklgtk. így ű,2á g (49 %) mensylségbes se: (5) képletű t;topogílI-'?-[lR,2S>2k)-2-(33-etslésxlsox!íleetlk5xss:o-34plobpk®otlbxsaso5ll}e&kspp5pÍt!kopt'5'-esaPit<kkstgÍpk.
5. A (b) képletű lzo^T>pit-?-[ClR,2R3R>-2«<23-eí3tésáims:klecll>-3-jó<feaetsl~5-oxeeiklop«^tlljíx«4>t-5esoát elSállftása - ű, seakeióváxlat
Asetmte kűökűspk <1,25 g (5) képletű lgopropik?-slR3S;3A>223,3'Oíslét5«llöSíáeetl)-5-osg>3-(pss>k.tofe:sollbsltPéŰl21kbpepűl jbept-5 -eo<<tot, majd a kapott okűtthos heteatek ű,12 g sábiamjedlte Ae Így kapott teakeíóelggyet vlsssatblystű hűlő aíkalmaxásával hárem ásás át fóttsljak, ttsajtl további 0,097 g «&. úteojetlkiot adagotok, Illetve a vlsszafölysílé blltö alkalmazásával végzett tossstlést további 40 percen át folytatjuk. Szokásos lektolgoeűs otáa a kapott ayers terméket seűlkagéleo tasategráfíás hsadtásaak vetjük alá, ebálówrtóot a-hexás és etüacetát 3:1 tétfegataráayó. elogyét használva. így 0,1 ti g (űk %j tsesptyiséghee a (b) képletű kstpspptl-73(lK,*R,3R>2ű7X3-eűksxtl.osidéeil>-3-iOépsedl--5'OsooikktpíOstű1hsg5t''S 'eía>ák>tkapj«k.
ó< A (?) képletű ls5eptop5l'?4l.Rt2A,3B,p3pt>dspaűl~S-oss>'2'{3-osetfeoűXlklöpeottril5epk5'eoeét:elűűllb tűse - tsakolovAshl
EtWav, víg és fetrahl&efurás 3:1:1 tésfogteáayó efegyáben felöltek (kiég <§) képletű l:goptop!l~7> ((IRJRARAŰ-CűA-eÓíxlksxldssttlj'OAOshpotll'-SxteiXsklttpgotOJbepPű'éooűPst, atajá oe így kapott teakelóelegyet seebakötoéssűklelso 20 étűo ét és 50 X hőmérsékleten 2,5 űsűo át kevesjök. Az oldószer elgárotegtatáaa tűéo a kaptsű teműékot saílikagélea krotsxasgpéűűs tssetűűaeak vegük alá, eleáléaeesAéttt s-hteo és etllaoetst „ 7 1:1 tértbgatarányú elegyét használva. így 0,13 g (86 %) mennyiségben a (?) képleté ízopropii-7~({R,2R,3R)-3~ jódmefil-5~oxo-2~(3-oxodecil)ciklopentiÍjhept-5-enoátot kapjak.
7. A <8a) képiéin izopropli-7-( 1 S,3S,6S,7R)-3-beptíl-3~lndroxibtcikío[4.3.0jnonán-8~on-?-fi]hept~5-enoát és (8b) képletei ízopropíl-7-(lS,3R,6S,7R)-3-heptíi-3“hidFoxibiciklo(4.3.Ö]xtonáíi-8~oa~7-tl.jhept~5-enoár előáll:·· sása · 8. reakció vázlat
Teixahídrofuránban feloldunk 0,0574 g (7) képieké ίζορτορΠ·-7·(1Κ2Κ,3Κ)'3··)όί)ϊηβί1ΐ-5-οχο-2-(3“ ox«lecil)oiklepetttiljhept-5-enoátot és cirkonocéndikloridot, majd az így kapott reakcíóelegyet argongáz-atmoszféra alatt ultrahanggal kezeljük a reakcióelegybői a levegő kihajtása céljából. Ezután a reakcíéelegyhez cseppentett hozzáadunk 2,1 ml 0,1 M, tetrahidro&ránnai készüli szsmáriumjodid-oidatot, majd az így kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután 1 ml 0,1 M vizes sósavoldatoi adunk hozzá. Szokásos feldolgozás után a nyers terméket szüikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként nhexán és etilacetát 5:1 tériegatarányu elegyét használva. Kétféle biciklusos terméket, éspedig a (8a) képletű, erősebben poláros vegyületet és ennek epimerjét, a (8b) képletS, kevésbé poláros vegyületet, továbbá a kiindulási (?) képletű vegyületet kapjuk.
A (8a) képletű tzoproptl-?~( 1 S,3S,6S.7R)-3-heptii-3-hidroxibicíkloE4,3.ö]nonáa-8-on-7-iljhept-5~enoát kapott mennyisége 5,1 mg, míg a (8b) képletű izopropÍl-?-(lS,3R,6S,?R)-3-hept5Í-3-ÍMdroxibíeikio[4.3.Öjnonán8~on~?-iilhepi:~S-enoát kapott mennyisége 7,2 g, ugyanakkor 26,7 mg mennyiségben a kiindulási (7) képletű vegyület nyerhető vissza.
A Z helyén kénatomot és helyén hidroxilesoportot hordozó (1) általános képletű vegyület elméleti szintézisét a 9. reakciővázlatban mutatjuk be. A 9. reakeióvázlatfc&s^ a következő rövidítéseket használjuk: n-Bu^N-F: tetrabutilammóniumfiuorid
DBü: l,8-áiazabiciklo(5.4.0]undec-?“én
DIB.AL.~H: diizobutilalutníniumhidrid
DMAP: 4~dimetilammoptridra
NaBH4: t tát riumhórhidrií í
A Z helyén, kénatomot és W,; helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület elméletileg előállítható a 10. reakciővázlatban bemutatott módon.
A 2 helyén késatomot, Wj helyén oxocsoportot, továbbá X·. és X2 helyén fluoratomot hordozó (1) általános képletű vegyület elméletileg előállítható a 11. reakcióvá?.tatban bemutatott módon,
A 2 helyén niöogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elméletileg élőéi hibátok a 12. reakcíóvázlatban bemutatott módon.
A Z helyén nitrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületekre egy másik előállítási módszert mutatunk be a 13. raakcíóvázfatban.
A találmány értelmében végrehajtható előállítási módszereket szakember számára érthető módon nem kívánjuk a fentiekben bemutatott módszerekre korlátozni, így alkalmazhatunk a védőcsoportok bevitelére, oxídálásra, redukálásra és további szokásos kémiai manipulációkra a szakirodalomból e célra jói ismert módszereket
A találmány szerinti készítmények miként említettük ·· a fentiekben említett (1) általános képleté bicikfusos vegyületek valamelyikét és egy gliceríöet tartalmaznak. A találmány érteimében hasznosítható gliceridekre példaképpen megemlíthetjük telített vagy telítetlen, elágazó láncó zsírsavak glicerinéit. Előnyös
-8zsírsavak ilyen szempontból a közepesen hosstol vagy még. hosszabb Hncn, l^alább 6 szétsatomot, köíonösea előnyösen 6-24 szénatomot tartalmazó zsírsavak, így példán! a ksproinsav (é szénatomot tartatom), kapriisav (8 szénatomot tartalmaz), kaprinaav 00 szénatomé híhifenszh lamiasav (12 szénatonxst tartalmaz), miriszttosev 04 szénatomot tartalmaz), patotomsav (lő szénatomot tartalmaz), palmholeínsav (ló szénatomot tartalmaz), mtev <18 szénatomot tartalmaz), oiehssav 08 szénatomot tartótom), ltooteinsav (18 szénatomot tartatom), iinolénsav (18 szénatomot tartalmaz), rictoolsav (18 szénatomot tartalmaz) és amehinaav (20 issésiötomoí tartalmaz).
Hasznosíthatok kettő vagy több giieerid keverékét ís.
A glieeridek. keverékére példaképpen megemlíthetjük tepriltoWiglieeriá és kaprímvtrigfeerid keverékét, továbbá növényi olajokat, Így pélsktol ttoOkvStősolajst, kttkoricaotojat, oövaoteiat, szézamolajat, repceolthat, salátaelgjat, gyepeucegelgist, kamélíaolajat, földimogyoróolajat, pálmaolajat és napraforgóolajat,
A találmány szerinti készítmények áhslábass ágy álíiihatók elő, hogy valamely (1) őhtofeos képlett! bieiktosos vegyótotot fetekhmk a gíicexníben vagy ömeksvmjők; má Ha nehéznek bizonyul valamely bieiktoses vegyőletet közvetlenül feloldani -a gíteeridben, akls»r ezekto kőlön-kőlöa feloldhatjuk egy olyan oldószerben, amelyben mindkettő oldható, maid az Így kapott oldatokat kombinálhatjuk. Éhben az estotes az oldáshoz használt oldószert vákoomltosjt ehávoilltodjcb.
A találmány értelmében a glicerinnek az (1) általános képleté bieiktosos vegyőtetre vonatkoztatott «aynyisége nínes korlátozva mindaddig, sósig a találmány ebijei biztosíthatók, «: a bieiktosos vegyítetek stabibzóíása elérhető, Általában 1 tímegtész bieiktosos vegykletre vonatkoztatva 1 -5 006 606, előnyösen 5-1 600 Ö6Ö és még előnyösebben 10-500 060 femegrész g&eriáet hasznosítunk.
A találmány seerbsh készítmények tottahnaahamak egy további olajos oldószert. Az ilyen további olajos oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az ásványi olajokat, így példáid a cseppfolyós paraffint, könnyű cseppfolyós paraffint és a mkoferoít.
A glieerídeknek a további olajos oldószerre vonatkoztatott aránya tekintetében uimsa kölónesebb korlátozás- A glieeridek olyan mennyiségben lehetnek jelen, amely toioííssábssa elegendő a találmány szerinti készítményekben a bieiktosos vegyálet stabilitásának biztosítására. A gheeridek aránya az olajos oldószer ősszmenynyiségére vosmikoatoiw legalább 1 toHbgsri-0 előnyösen nem több, mint 5 lérlbgstob
A találmány szerinti készítmények egy előnyős kiviteli alakjak értelmében lényegében víztől mentesek. A „ lényegében víztől mentes” kifejezés algát azt értjük, hogy a készítmény nem tartalmaz olyan vizet, amely szándékosan kérők adagolásra. Szakember szásnása érthető, hogy számos anyag tartalmaz vizet, amelyet az attnosxfetából vesz fel, vagy ez a vfe normál állapotban tatot koordmástós komplex van jelen. Vizet felvesznek bigreszkópos anyagok vagyJeten tehet mim hidrát, ebben az esetben a víz jelenléte e ki Atoll alakhoz tartozó találmány szerinti készimtenyck esetén megengedett Mindazonáltal az esetleg jelenlévő víz mennyisége nem tehet olyan, hagy az háöányos legyen a találmány szerinti késztenéoyek minőségére,
A telálmáay szerinti készlöséstyek tartalmazhatnak továbbá olyan, a gybgjxzergysb-lásWt .wtósosan használt egyéb hcAtozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, amelyek nem hatnak hátrányosan az (.1) általános képletü híetklusos vegyítelek stohiliöislbe. Az Ilyen további hordozó- és/vagy segédanyagokra koritaő jelleg nélkül msgmdíthetünk gyógyszmkikésziteaí aegéáenyagokto, hlgltósamket, tokősnyagskat, oldótoenskek csösstotokto, at|uvánsokal» kötőssyagnksk szétesést elbsegób totyegeksk bevonóanyagokat, kente-bázísokat, kép-bázisokat, aeíoszólokai, emolgesióseetoket, díszpetgáteszerttet, szus^mnziókat, vtodeozttást ibkozélcsk isotoséét biétotote ágeasékek ptdfbtoló anya.. η ·· gokat tagkdímmsilkgüíő anyagokat antinxié-rösokst, ízestóket lzk:ortigá!é ktsmpmumtfest, A dyrn kmkekmálss ágenseket, mim fÖ&á a elkksleshia ás bmíögiailag Msotóró polimerek, A talákutmy szermti kósate^ydttex Íoiszíxröiü.síö hoa.ioxő ás/vagy «§yób segétíanyagek kórósa tneghákllnaó bánnely győgyszerayártásí tódtóiyvteí. 'továbbá a találmány szentül készítmények tamámazinünafc gyógyászatdag bts· lékosy komixameskel Is.
A tslálmázty módi gyógyászati készítmények szokásos módon áliüöatők éió, Illetve íkóhasxnálhatök tnális beadásra sákalmss tkavnáklnísg kápákként injektálkatö keszimröiryekkésd, vagy toptkáiisan alkahmtxhaié ké«zk:néoyekként példán! saemesníppekkásit vagy kertóesökként. Kölőaósm eiönydsek az orális beadásra alfedmas készítmények, péklátd a kapszulázod. késsrtusáztyek, Illetve a topikális alkalmazásra alkalmas készítmények, peldstd a stmraeseppek,
A találmányt köxelatOnöt a kővídkezö |xddákk.sd kívánjak megvilágítani, anélkül azonban, hogy a Salak· .mány eladna körét ezekre s példákra kodámzzmnk,
k.Példá
A. korábbiakban említed: 1. és 2. vegyületeket fetetójuk kössgxisen Imsszá szérdáacő xsö'Sávdiglleerldben (MCI) a követkexókhezt isínertelesre kerölö i, táblázatban omgadott meanyóségekben, Az így kapod: otdsmk aslssdogyiáéi elhelyezzük kemény üvegből kószák ántslylmn, majd 41) *€ Iröosémkleteo tároljuk. Az oldatokban sor 1. és .2, vegyületek mennyiségének Idóbeí! vsltozüsét usgy íélbontőképesaégü. folyedékkroma·' dsgmílás nsédszerrel (aagoiaxásx rövidítéssel: hiPLC) bniámzsok xrseg. Az i« alksbnezott közepsaers hosszé szénláneü jmizsav-trigl meríti ktsprilssv-ttiglicerid és kaprínsav'ífigheerid 85:15 tówgaráayó elegye. Egyidejűleg az L ás 2, vegyületeket önmagokban (oláószedsen való íbhddss nélkül) Is elhelyezzük tartályokban, majd 40 X hömétaéklekns. tároljuk kontroliként (i) Öldásw iávötlóteben a vegyületek mennyiségét a következő hlPl..C'módszerrel. Iraiározxok meg:
Az L és 2. vegyületeket tárolás után, Illetve huss I, és 2, vegyületeket pontosén 0,025 g metroylségbea haszoosítlnk, és az így kimért v<g>yülatekbez pontosan 5-5 ml-es alikvotokhun ügyztevezed imemáös standard oldatot adnak., bzotáo a kísérleti és a konitelíkási átkalrnazőü készldsényeklrez Oüyadékkrrsmatogtádós minőségű smetötdtrbt ettünk őgy, hogy ohndegyik okán térfogata pontosan 10 tol legyen. Ezután a kísehleti és a kosátrolikésziiményékből íö-ió pl-t kaszoöslmok tólyröékkromaísgmlbláskoz, és tnegZnüározzuk 1 pontos kalibrációs görbéi aiktdmaavs internálta sümdarö módszerrel a vegyület mennyiségét a következő képlet szerint:
Qr lót) mennyiség {%) -' —- «Ws
Qs
W8: a bmdollkészádséoybea s vegyület mennyisége (mg)
W-p: az 1. vagy 2, vegyület mennyisége a klsórieti készítményben <js: a keutmlikészltményben a vegyület esünsterületének ntánya a belső madarához
QT: a kísérleti készítményben a vegyület esüesteröleiének aránya a belsü slaodertlbtm.
AAizÁd áófAáoéípvá:
detektor: íhetyáaiüil abszotpe iös spektrotbtoméíer (hnlkbahossz: 204 nm) , lö ..
oszlop: körülbelül $ s» belső átmérőjű és körülbelül 25 esi bosszü, rorsdsmcstes acélból készült eső, amely foiyad^kronmtugralűláma alkalmas, 5 got szemesemétetü oktadscilsíKÍíO'-sxiískagénel van töltve oszlophőmérséklel: 3S *€ körül stabil mobil llsls: iblyadékkrosnatognttlás minőségű ace&mlöii, ö,ÜÍ mol/1 iünséaységö vizes nátríumaeeláPeldai és jegeeot Ü0Ö:2Ő0: 1 tértpgetnrányü. elegye.
(2) Oidösw jelest létébe» a vegyidet mennyiségét a kővetkező RFbC-mödazerrel határozzuk meg:
A;« I, táblázatban megadott mennyiségek alapján bemérünk olyan mennyiségű oldatot, amely megfelel pg 1. vagy 2, vegyülemok. Ehhez az oldathoz pontosan léi ml belső standard oldatét adónk, majd a végtéribgatot faladén esetben IÖ ml-re beállítjuk tblyndékkmmatogtétíás minőségö ediaeetáttai. Az: Így kapott oldatok, ndodegylkéböi 0,1 ml-t vákuum alatt szárazra párolunk, a kísérleti kőszltsnényt kapva.
A megfelelő standard vegyidéiből 18-Ί8 mg-of pontosan hernádiak, maid pontosan 50 ml. végsődbgaáü besilitank Iblyadékhjssmatografhks minőségű alllaeetkttal. .Encián ebből az oldatból 1,0 ml-t és Ιδ,δ ml belső standard oldatot mérünk be pontosan, majd löd ml vdntéríőgefot beállítunk fdlyadőkkszsnatográl'hks minőségű edlaeetsdtal. Az Így kapott, oldatok mindegyikéből ÖA mi-t vákuumban szárazra párolunk, a konpvslikéezéönényékét kapva,
A kísérleti és a konPodkésadméayokhez: boazdadnnk 0,1 ml tlooreseens jolAdőlysdékoi és 0,05 mi Hueswens jelző katalizátort, majd az Igy kaptüt reakcíóelegyeket. szobahőmérsékleten több, mint 30 percen át heverjők. Ezután a reskráöeisgyehhez 2 % eeetsavat tartalmazó, ieiyadékkromategzüőés minőségű seetösmrslből Ö,Ö5-Ö,Ő5 ml. térfogaté alikvomkai: adunk, oarjd keverést végzőnk, ezt kővetően pedig több, mint 30 percen át. az Így kapott kísérleti és toutroiieldatokat állni hagyjak.
A Iki'serleti és a kontroll oldatokból 1.040 gkt bemérünk iblysdéhkromaiogndálss céljából, majd a bennük lévő vegyhlsteb mennyiségét meghatározzak btfernálls standard módszerrel egy pontos kalibréeiős görbét slkalmsava a követhető egyetlen alapján:
Ql- löd mennyiség {%)- , ws.
Qs ' 18
Ws: a kon&oiikészítményben a vegyület mennyisége (mg)
Qs: a hmnrolikészhményissn a vegyület csóesterületének aránya a belső standardhoz
Qy, a kísérleti készítményben a vegyület «sóeslerüieiének aránya a belső sinodnrdhoz.
őőfohd 2őrőőcd?p:s?ár detektor: Otsoroscens spekárssötmméien (gerjesztést hsőiémbossn: 254 tan, daonrseens hullámhossz 304 sün) oszlop: körülbelül 3 mm belső áímetöjű és körülbelül 25 ma hosszá, mzsdamentes acélból készük cső, amely rlüystdékkrosnstogmtalism alknbnss, 5 pm szemcsnméretü okfodeelisztld-szililssgődoi van töltve oszJüphőtuérséklek 35 *C körül stabil mobil fázis: folyndékfoomatogfobés minőségű acélöntőik tblyadékkrmnatográliás minőségű metanol és 0,05 múld keucenöációjá vizes ammötatmuKMát-eldat 4; 11 :S iérfegaíarányü elegye.
Ae eredményeket az 1. iábbítóbes adjak meg·
1, táblázat *C hőmérsékleten tárolt 1. ás 2. v«gyhletek mennyisége az idő előrehaladtával {%}
Vegyület Ökktóx Kezded menayiteg b nap ? nap 14 aap 25 nap 58 esp te esp I9i sssp
ϊ. vegyiket kteiáty 109 99,2 tej á?A - - -
MTA 7 tói - - léi,4 932,1 100,9 -
2, vsgyf te kristály ite §4,5 - 25,0 45,4ö - - -
MCT2! 19b - - w - - 99,6
1) I. vegyhiet/oldósw· 0,3émg/g
2) 2. v^yWVvkiőssss' ·>» 0,12 mg/g
Az 1. táblázatból iettób. hogy az 1» és 2. vegyőletek stabilitása szÁgtótótó módon nmgfavsd, ha összekeverésre ketetók a tskilmsey érteimében teisznosOott gSeeriddel, teofete
A fentiekben említett i. vegyítette feloldjak különböző oldószerekben az alábbiakban ismertetésre tóölő 2. táblázatban megadott mennyiségekben. Mindegyik oldatot ezótán elhelyezzük alacsony sűrűségé polietltótó (angolszász rövidítéssel: EDPB), kemény üvegből vagy rozsdamentes acélból készült tartályokban és 49 ~€ hőmérsékleten tároljak ezeket a tartályokat. Az oldatokban az I. vegyidet mennyiségéi négy hét ekekével megbaíátozzak az 1. példa (2) részében tótóetet SltóC-ítófezss-ivk ami a kűlénbséggeE begy az alábbi 2. tábláztában megadod összetételű któltmenyetó hasznosunk.
A kapott eredményeket tehát a 2. táblázatban adjuk meg,
XAltet go
1. vegyidet koncentrá-elója Oldószer Tartály A kiindulási mennyiséghez képest esáb % 4 hét ekekével
10 pg/ml MCT1) LDPkc) 100,8
20 μ-góel MCTl> kemény üveg: 99,5
20 pgóni mctO wzsdatasates acél 99,5
teteted któtetetetótej WPS 102,9
20 gteei ktetóieeelej WPS 99,b
20 M-öte olívaolaj WPS 99,9
20 teád seézámols) WPS 109,1
20 égted vtees kigttó kemény tóig 39, b
10 égted kmyhsstóddat kemény tóig 18,0
1) MCf: kspriteav-higScarid ás kapnnmMrtgfeeríd tó 15 tóoyb tevéteké
2} LtóOB; ateony sütóséstó polietilén
A 2> tWázst eteátnónydhól láttad, begy az 1. vegyület stabOtttós stógtóisktóiWi javul, ha tezekevetaté tadl a taláköásy swiat i gtóesiskfet.
Xytótó
A feattekfeeu esditett 1. vegyületet febkbok & 3, táblázatban «gadsdt mennyiségekben MCT és ásványolaj különbőzé arányokban ved elegyesben. Az így kapott oldatok srtódggyitói LDFE anyagból tatait tartályokban tólymttk el, majd 40 X bttóétazkfetós tároljak. As oidaisktóo a vegyület r&eoayisógdt négy békét tósbbb wgbatóroazisk az I. péktó (2) iápásébett ismertetett HPLC-rtziászenel, azzal a különbséggel, hogy a tószteények ömtóéitóét a 3. tóbktatóae adjttk meg.
AzH.tótó:SMAí^öy^k4ú;tótópAtóéy^.tó^Atóg^<^x&HvtóysMtóíiMáHAbAésAÍAVrt^Ak
1. vegyidet koooeniráerója MCT/MOO (vAj A kíiadölást msrmyiségfeez kéjxM tart % 4 hát elteltével
0,7 pg/ml OÁ 00 00,5
0,5 Ágtól tótó 21,0
0,5 Ágtól 2Ató w
0,5 pgtól 5/05 Mi
0,5 pg/tal ItklOÖ 92,0
10 pg/sd 50/50 lottó
1} MO; ásványolaj
A 3. téhítóat eteátanyeibüi tátimé, hogy az I. vepytttó sttóiiitósz mgnífíkánsan «tó tó Összekeverjük a tóíétótóy értelroábea egy glisetiá tó egy további olajos oldószer etógytótó,
KiÉtóíkAÉtóklOtóátók&
Az t . vegyíitóltós 50 pp-íá feloldunk MCT-ben ágy, tógy a ksptót oldat tazmeurtytsége 100 mg legyeo. kxi sz oldatot ezatán hagyományos módos kapzztóéba tokiak.
2. tóstóAtómetótóíktóiMtók Saaaoesepp
Az 1. vegyüietfeól 2,5 pg-ot feloldunk MCT tó ásványolaj 20;Síi Íétóbgatótóayü elegyóben ágy, hogy a kapott oldat ósszíórfegaía 5 nd legyen. Az így kapott oldatot esetóo zzemoaepp kijtütatására ztkaknas tartályba tóitpk.

Claims (19)

  1. Szabadalmi Igénypontok;
    1. Új kompozíció, amely valamely (í) általános képletű hieikiusos vegyűletst-az (í) általános képletben A jelentése -CHoOH, -COCH^ÖH' vagy -COOH csoport vagy ezek valamelyikének sója, észter-, étervágy amid-ssírmazéka;
    X { és Xo bidrogénatonmt, halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesoportot jelentenek;
    V j: és Vb szénatomot vagy oxigénatomot jeteteaek; továbbá
    W| és W'2 <111), (IV) vagy (V) képletű csoportot jelentenek, és az első kettőben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, hídroxlícsoportot, 1-6 szénatomot tartalmazó aikílcsoportot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkosicsoportot vagy hídroxi-(l-6 szénatomot tartalmazöjalkilesoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy: R4 és R5 egyidejű jelentése hidroxilcsoporttől vagy i-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportíöl eltérő;
    X jelentése szén-, oxigén-, kén- vagy mífogénatom:
    R.| jelentése telített vagy telítetíea, kétértékű, 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-maradék, amely adott esetben szubsztituálva van halogénafommal vagy alkií-, hidroxí-, 0x0-, aril- vagy heterociklusos [5-14 tagú, mono-, bl- vagy tóciklusos, heterociklusos csoport, amely helyettesítette vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy gyárukból áll j csoporttal;
    Ro jelentése telített vagy telítetlen, 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-maradék, amely adott esetben, szubsztmiáiva van haiogénatommal vagy 0x0-, hidroxí-, 1-6 szénatomot tartalmazó aíkil-, 1-6 szénatomot turtateaző alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-, három vagy több szénatomot tartalmazó ctkloalkií-, bárom vagy főbb szénatomot tartalmazó eikloalkoxi-, aril-, aríloxs-, heterociklusos [5-14 tagú, mono-, fej- vagy irieíkltísos heterociklusos csoport, amely helyettesítette vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy gyűrűkből állj vagy heterociklusos [5-14 tagó, mono-, hí- vagy trieiklusos heterociklusos csoport, amely heiyettesítetfeu vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy gyűrűkből áll] oxicsoportíal; vagy továbbá Ro jelentése három vagy több szénatomot tartalmazó eikloaikiícseport, három vagy több szénatomot tartalmazó eikioalkoxiesoport, adksoport, ariioxiesoport, heterociklusos csoport [5-14 tagú, mono-, bl- vagy trieiklusos heterociklusos csoport, amely helyettesítette vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy gyűrűkből áll] vagy heterociklusos [5-14 tagú, mono-, bí- vagy triciklusos heterociklusos csoport, amely helyettesítette vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy gyűrűkből áll j oxiesoport; ás
    R3 jelentése hidrogénatom;
    továbbá aril” [etetése adott esetbe» helyettesített leni!-, n&M·-, tolil- vagy xililesopört és egy gliceridet tartalmaz,
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti kompozíció, ahol a trieiklusos vegyület olyan (I) általános képletű: vegyület, amelyben
    A jelentése -CÜOH csoport vagy sója, észter-, éter- vagy amid-származéka;
    X| ésXp balögénalomot jeteteek;
    - 14W'; jelentése (V) képlett csoport vsgy olyan (IH) vagy (IV) képletö csoport, ahol R4 és K5 közöl az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot Jelent;.
    Wo jelentése olyan (Hl) vagy (IV) képletö csoport, altéi R4 és· R5 egyaránt hidrogénatomot jelent;
    Z jelentése oxigénatom;:
    R { jelentése telített vagy telítetlen, kétértékű, helyettesitetlen 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-maradék;
    Rg jelentése telített vagy telítetlen, helyeííesítetien, 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogénmaradék; és
    R3 jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, ahol a glieerld 6-24 szénatomot: zsírsavból leszármaztaíhafo glicerid.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti kompozíció, ahol a glicerid 6-2Ö szénatomos zsírsavból leszármaztatbató glicerid,
  5. 5. Az 1, igénypont szerinti kompozíció, ahol a glicerid kettő vagy több glicerid keveréke.
    §. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, ahol a glicerid egy másik olajos oldószerrel van összekeverve,
  6. 7. A 6, igénypont szerinti kompozíció, ahol a másik olajos oldószer ásványi olaj.
  7. 8. Az i. igénypont szerinti kompozíció, amely orális beadásra alkalmas dőzísformában van.
  8. 9. A §. igénypont szerinti kompozíció kapszula formájában.
  9. 10. Az I . igénypont szerinti kompozíció, amely topikális alkalmazásra alkalmas óómfomáhan van.
  10. 11. A 1Ö. igénypont szerinti kompozíció szemcsepp formájában.
  11. 12. Eljárás valamely (1.) általános képleté bícíklusos vegyölet-az (1) általános képletben
    A jelentése -CHgOí-h -CÖCRAÜH vagy -COOK csoport vagy ezek valamelyikének sója, észter-, étervagy amíd-származéka;
    Xj és X? hidrogénatomot, halogénatomoí vagy l~ő szénatomot tartalmazó aikiicsoportot jelentenék;
    Vj és Vo szénatomot vagy oxigénatomot jelentenek; továbbá
    W j és Wo (Hl), (ÍV) vagy (V) képletö csoportot jelentenek, és az első kettőben 8^ és Ry egymástól luggeílenüi bidrogénafomoí, halogéoaiomot, hidroxilesoportot, 5 -ó szénatomot tartalmazó aikiicsoportot, 1 -ó szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot vagy hídroxÍ-(l-6 szénatomot íartaimszójalkí.lcsoporfot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és 8.5 egyidejű jelentése hídroxílesoporttél vagy 5 -6 szénatomot tartalmazó alkoxícsoporttól eltérő;
    Z jelentése szén-, oxigén-, kén- vagy mtrogénatom;
    84 jelentése telített vagy telítetlen, kétértékű, 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-maradék, amely adott esetben szuhsztííuálya van balogésatommal vagy·· alkik hidroxi-, 0x0-, aril- vagy feeterociklosos {5-14 tagú, mono-, bi- vagy trieiklnsos beterociklnsos csoport, amely helyettesitetleo vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy györtikböl áll] csoporttal;
    Ro jelentése telített vagy telítetten, 1-14 szénatomot tartalmazó alifás széahidregón-wsr&dék, amely adott esetben szabsztítuálva van haiogénatommal vagy oxo-, hidroxí-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6
    - 15 szénatomot tartalmazó altod-, i-ó szénatomot tartalmazó alkanoíioxi-, három vagy több szénatomot tartalmazó cikioalkíl-, három vagy több szénatomot tartalmazó eihloaskojd·-, arai-, atilósi-, heterociklusos [5-14 tagú, mooo-, bi- vagy trtcitóasas heterociklusos csoport, mely ndyettesstcílsn vagy szénatomén helyettesített gyűrűből vagy gyűrűkből áh] vagy hetcroeíkhtsos (5-Ϊ4 tagó, mono-, bi- vagy tricikSusos heterociklusos csoport, mely helyetteshetién vagy szénatomon helyettesített gyűrűből vagy gyűrűkből áll] -oxiesöperttal; vagy' továbbá Ro jelentése· három vagy több szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, három vagy több szénatomot tartalmazó cikloalkoxícsopört, micsoport, anloxiesoport, hetsrocíklusos csoport (5-14 tagú, mono-, bi- vagy triciklusös heterociidtms csoport, amely helyetíesitetíeu vagy szénatomon helyettesített gyötűböl vagy gyűrűkből állj vagy heterociklusos [5-N tagú, mono··, bi- vagy tríciklusos heterociklusos csoport, amely helyettesíteden vagy szénatomon helyettesített gyúróból vagy gyűrűkből állj oxiesoport; és
    Rg jelentése hidrogénatom;
    továbbá ”sdl'’ jelentése adott esetben helyettesített fend-, naftíb, folll- vagy xililcsepörí
    - stabilizálására, fiz.r.«íJe&wsve, hogy egy gtieeraddel keverjük össze,
  12. 13, A 12, igénypont szerinti eljárás, orzoí jellemezve, hogy blcikiusos vegyidéiként olyan <lj általános képletű vegyhletet stabilizálunk, amelynek képletében
    A jelentése- -COOH csoport vagy sója, észter-, éter- vagy amid-származóka;.
    X í és Xo hídogénatomotjefentenek;
    Wj jelentése (V) képletű csoport vagy olyan (IH) vagy (IV) képletű csoport, ahol R4 és R§ közül az egyik hidrogénatomét és a másik hidrexilesopartot: jelent;
    Wj jelentése olyan: (1Π) vagy (ÍV) képletű csoport, ahol R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent;
    Z jelentése oxigénatom;
    Rj jelentése telített vagy telítetlen, kétértékű, helyettesítette 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-maradék;
    R? jelentése telttett vagy telítetlen, heiyettesttetlen, 1-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogénmsradék; és
    R3 jelentess hidrogénatom.
  13. 14., A 12. igénypont szerinti eljárás, úktoí jellemezve, hogy gheerídként 6-24 szénatomos zsírsavból: leszármaztatható gl íeerídet használunk.
  14. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, arzsí>//mesve, hogy gliceridként 6-26 szénatotnos zsírsavból leszármaztatható gliceridet hasznáhutk, ló. A 12. igénypont szerinti eljárás, «rrő/yedeíSísevc. hogy gkcsridként kettő vagy több gbccrirf keverékét használjuk.
    17. A 12, igénypont szerinti eljárás, íza-o/yeűWerve, hogy a gliceridet egy másik olajos oldószerrel összekeverve használjuk.
    18·. A 17. igénypont, szerinti eljárás, zek?/jellemezve, hogy másik olajos oldószerként ásványi olajat használunk.
  15. 16 ·
  16. 19. A 12. igénypont szeriaő eljárás. ess<?/jellemezvei hogy orális beadásra alkalmas dőzisforjnái álltaik elő.
  17. 20. A 19. igénypont ssssrbtí eljárás, a&afjettentezve, hogy kapszulái áíiitunk elő.
  18. 21. A 12. igénypont szerinti eljárás, íczö//eZ.?e?nerve, hogy topikális alkalmazásra alkalmas dőzislbrrnát álltaik elő.
  19. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás. aro«/Jeii&vezve, hogy szemeseppet állítunk elő.
HU0203746A 1999-10-15 2000-10-13 Novel composition and method for stabilizing the same HU229547B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15954999P 1999-10-15 1999-10-15
PCT/JP2000/007109 WO2001027099A2 (en) 1999-10-15 2000-10-13 Bicyclic compounds composition and method for stabilizing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203746A2 HUP0203746A2 (hu) 2003-03-28
HUP0203746A3 HUP0203746A3 (en) 2005-02-28
HU229547B1 true HU229547B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=22573018

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300369A HU230484B1 (hu) 1999-10-15 2000-10-13 Egy biciklusos vegyületet és egy gliceridet tartalmazó új kompozíció
HU0203746A HU229547B1 (en) 1999-10-15 2000-10-13 Novel composition and method for stabilizing the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300369A HU230484B1 (hu) 1999-10-15 2000-10-13 Egy biciklusos vegyületet és egy gliceridet tartalmazó új kompozíció

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6583174B1 (hu)
EP (2) EP1426361B2 (hu)
JP (2) JP4332316B2 (hu)
KR (1) KR100830061B1 (hu)
CN (1) CN1268623C (hu)
AR (3) AR026046A1 (hu)
AT (2) ATE267189T1 (hu)
AU (2) AU780342B2 (hu)
BR (1) BRPI0014869B8 (hu)
CA (1) CA2385732C (hu)
CZ (1) CZ303625B6 (hu)
DE (2) DE60039727D1 (hu)
DK (2) DK1220849T3 (hu)
ES (2) ES2221859T3 (hu)
HK (2) HK1066792A1 (hu)
HU (2) HU230484B1 (hu)
IL (2) IL148803A0 (hu)
MX (1) MXPA02003756A (hu)
NO (1) NO330258B1 (hu)
NZ (1) NZ518020A (hu)
PT (2) PT1220849E (hu)
RU (1) RU2695274C3 (hu)
TR (1) TR200201032T2 (hu)
TW (1) TWI281918B (hu)
WO (1) WO2001027099A2 (hu)
ZA (1) ZA200202312B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2221859T3 (es) * 1999-10-15 2005-01-16 Sucampo Ag Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion.
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
FR2842810B1 (fr) * 2002-07-25 2006-01-27 Inst Nat Sciences Appliq Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications.
US8114911B2 (en) * 2002-10-23 2012-02-14 Sucampo Ag Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
TWI336254B (en) * 2002-12-27 2011-01-21 Sucampo Ag Pharmaceutical composition for treating abdominal discomfort
DE602004030245D1 (de) * 2003-07-03 2011-01-05 Sucampo Ag Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
TWI387454B (zh) 2004-09-02 2013-03-01 Sucampo Ag 治療胃腸道疾病之方法及組成物
PT1871380E (pt) * 2005-04-12 2011-11-21 Sucampo Ag Utilização combinada de composto de prostaglandina e inibidor de bomba de protões para o tratamento de distúrbios gastrointestinais
EP1984027B1 (en) * 2006-01-24 2015-12-30 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
PT1978944E (pt) 2006-01-24 2012-11-26 Sucampo Ag Formulação em cápsula de gelatina mole
CN103755737A (zh) * 2006-02-07 2014-04-30 株式会社·R-技术上野 用于制备前列腺素衍生物的方法
US20090012165A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
US20090030072A1 (en) 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
EP2327398A3 (en) 2007-07-19 2014-05-21 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising 11-deoxy-prostaglandin compound and method for stabilizing the compound
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) * 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8569279B2 (en) * 2009-05-27 2013-10-29 Sucampo Ag Method for modulating claudin mediated functions
US20110034424A1 (en) * 2009-06-30 2011-02-10 Sucampo Ag Method for the long term nsaid use
DK2460801T3 (da) 2009-07-28 2014-09-22 Ono Pharmaceutical Co Bicyklisk forbindelse samt anvendelse deraf til medicinske formål
NZ598783A (en) * 2009-09-18 2013-07-26 Adolor Corp Use of opioid receptor antagonist for gastrointestinal tract disorders
WO2011054087A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
EP2669279B1 (en) 2011-01-27 2017-01-11 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
ES2581852T3 (es) * 2011-01-27 2016-09-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto bicíclico y uso del mismo para fines médicos
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
WO2016161085A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US10899729B2 (en) 2016-06-30 2021-01-26 Ono Pharmaceutical Co.. Ltd. Method for producing bicyclic compound
WO2018065826A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Sucampo Ag Multilayer beads for pharmaceutical use
JPWO2019221215A1 (ja) * 2018-05-18 2021-05-27 ニプロ株式会社 ルビプロストン含有粒子状医薬組成物
JP7518661B2 (ja) 2020-05-14 2024-07-18 沢井製薬株式会社 ルビプロストン含有整粒物、ルビプロストン含有錠剤およびそれらの製造方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18202A (en) * 1857-09-15 Improvement in feathering paddle-wheels
JPS5720305B2 (hu) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
US3966962A (en) * 1975-03-27 1976-06-29 The Upjohn Company Triacetin solutions of PGE-type compounds
JPS5350141A (en) * 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5919524B2 (ja) 1976-12-17 1984-05-07 中外製薬株式会社 安定な１α−ヒドロキシビタミンＤ類含有製剤
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
CA1184906A (en) * 1977-04-19 1985-04-02 Roy A. Johnson 9-deoxy-5,9-epoxy-prostaglandins
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
JPS5452717A (en) * 1977-09-29 1979-04-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd Stable oily pharmaceuticals containing 1alpha-hydroxyvitamin d
US4130566A (en) * 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
AT358530B (de) 1978-04-25 1980-09-10 Plc Pharma Licences Stabilisierungsverfahren
JPS55136219A (en) 1979-04-11 1980-10-23 Sumitomo Chem Co Ltd Diazepam oily drug
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
JPS59137413A (ja) * 1983-01-25 1984-08-07 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類を含有する医薬品組成物
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5428062A (en) 1987-01-28 1995-06-27 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US4758880A (en) 1987-03-27 1988-07-19 The Grass Valley Group, Inc. Video matte generator
JPH0667850B2 (ja) 1987-09-03 1994-08-31 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 眼科用サイクロスポリン組成物
GB2210556B (en) 1987-10-02 1991-07-17 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk The use of 15-keto-16-halo-prostaglandins in cathartic compositions
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
JP2597649B2 (ja) † 1988-05-11 1997-04-09 株式会社上野製薬応用研究所 気管・気管支拡張剤
DE68904358T2 (de) * 1988-06-17 1993-07-29 Wellcome Found Prostaglandinanaloge zur verwendung in der medizin.
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
JPH0745504B2 (ja) * 1988-07-29 1995-05-17 株式会社上野製薬応用研究所 プロスタグランジン前駆体およびその製法
JP2794433B2 (ja) 1989-02-02 1998-09-03 丸善製薬株式会社 甘草疎水性フラボノイド製剤
CA2030345C (en) * 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
US5254588A (en) * 1989-11-22 1993-10-19 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
US5256696A (en) * 1989-11-22 1993-10-26 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
CA2030346C (en) † 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2030344C (en) * 1989-11-22 2000-04-18 Ryuji Ueno Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
EP0455448B1 (en) 1990-05-01 1998-12-09 R-Tech Ueno Ltd. Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin E compounds
JPH0446122A (ja) 1990-06-13 1992-02-17 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 活性型ビタミンｄ↓３類含有製剤
CA2046069C (en) 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
US5274130A (en) * 1991-09-03 1993-12-28 R-Tech Ueno Ltd. Process for production of prostaglandin intermediates
JP2746800B2 (ja) * 1991-09-03 1998-05-06 株式会社アールテック・ウエノ プロスタグランジン中間体の製法
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
ES2221859T3 (es) * 1999-10-15 2005-01-16 Sucampo Ag Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion.
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
JP4210631B2 (ja) 2004-06-24 2009-01-21 株式会社日立製作所 ブレーキ制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE60010913D1 (de) 2004-06-24
HUP0203746A2 (hu) 2003-03-28
HK1066792A1 (en) 2005-04-01
DE60039727D1 (de) 2008-09-11
EP1426361A1 (en) 2004-06-09
PT1426361E (pt) 2008-10-08
US8088934B2 (en) 2012-01-03
WO2001027099A3 (en) 2001-10-25
BR0014869A (pt) 2002-06-25
DE60010913T2 (de) 2005-06-09
NZ518020A (en) 2004-02-27
NO330258B1 (no) 2011-03-14
RU2002112984A (ru) 2004-01-20
CZ20021037A3 (cs) 2002-09-11
AR089848A2 (es) 2014-09-24
PT1220849E (pt) 2004-10-29
TWI281918B (en) 2007-06-01
AU2004242503A1 (en) 2005-01-27
HK1045693B (zh) 2005-01-21
CA2385732C (en) 2009-02-10
US7417067B2 (en) 2008-08-26
CA2385732A1 (en) 2001-04-19
HU230484B1 (hu) 2016-07-28
RU2695274C9 (ru) 2020-01-22
EP1426361B2 (en) 2015-02-25
JP2009235079A (ja) 2009-10-15
RU2695274C3 (ru) 2020-11-09
HUP0203746A3 (en) 2005-02-28
CZ303625B6 (cs) 2013-01-16
NO20021736L (no) 2002-04-12
IL148803A0 (en) 2002-09-12
BRPI0014869B1 (pt) 2017-06-13
CN1379769A (zh) 2002-11-13
KR20020068521A (ko) 2002-08-27
HK1045693A1 (en) 2002-12-06
ES2309410T5 (es) 2015-03-17
AU2004242503C1 (en) 2005-01-27
KR100830061B1 (ko) 2008-05-16
JP4332316B2 (ja) 2009-09-16
AU7685600A (en) 2001-04-23
MXPA02003756A (es) 2005-09-08
ATE267189T1 (de) 2004-06-15
US20080255227A1 (en) 2008-10-16
EP1220849A2 (en) 2002-07-10
AR109354A2 (es) 2018-11-21
ATE402925T2 (de) 2008-08-15
ZA200202312B (en) 2002-12-24
BRPI0014869B8 (pt) 2021-05-25
EP1220849B1 (en) 2004-05-19
ES2221859T3 (es) 2005-01-16
DK1220849T3 (da) 2004-09-27
JP2003511445A (ja) 2003-03-25
DK1426361T3 (da) 2008-11-17
EP1426361B1 (en) 2008-07-30
US20040235885A1 (en) 2004-11-25
AR026046A1 (es) 2002-12-26
NO20021736D0 (no) 2002-04-12
RU2695274C2 (ru) 2019-07-22
US6583174B1 (en) 2003-06-24
CN1268623C (zh) 2006-08-09
IL148803A (en) 2006-07-05
US20120095090A1 (en) 2012-04-19
TR200201032T2 (tr) 2002-08-21
WO2001027099A2 (en) 2001-04-19
AU780342B2 (en) 2005-03-17
ES2309410T3 (es) 2008-12-16
DK1426361T4 (en) 2015-03-16
US8097649B1 (en) 2012-01-17
AU2004242503B2 (en) 2007-06-21
HUP1300369A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229547B1 (en) Novel composition and method for stabilizing the same
TWI270550B (en) Macrolides
ES2369083T3 (es) Uso de derivados de partenolida como agentes antileucémicos y citotóxicos.
WO2005115470A2 (fr) COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DES DERIVES DE β-­CARBOLINE, ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS
CA2155323C (en) Novel use as anti-inflammatory agents for bis-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof
JP2002505276A (ja) 潰瘍用医薬組成物
AU2007252982B2 (en) Reversion of malignant phenotype with 9-hydroxy ellipticine derivatives
JPH03505744A (ja) サイトカラシン組成物および治療法
AR040077A1 (es) Composiciones farmaceuticas y metodos de uso de derivados de epotilona modificados por c-21
FR2609394A1 (fr) Solution aqueuse contenant un acide quinolone carboxylique
JPH027573B2 (hu)
JPS60172929A (ja) 抗健忘症剤
JPS6352012B2 (hu)
SU1056901A3 (ru) Способ получени сесквитерпеновых производных или их солей
AU697856B2 (en) Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer
JPS6310685B2 (hu)
RU95115515A (ru) Производные триазол(пиррол, тиен или фурано) азепина, обладающие антиаллергической активностью, способ их получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
JPS6334123B2 (hu)
GB2249027A (en) Use of macrolide compounds for hepatic failure
JPS6352011B2 (hu)
BE1001262A4 (fr) Procede en vue de provoquer la regression de la leucemie et l&#39;inhibition de la croissance des tumeurs chez les mammiferes.
GB2233648A (en) N,n&#39;-alkanediyl-bisglycine derivatives
JPS60188330A (ja) １，３−ジオキサン誘導体を含有する経口薬の製剤方法
JPS6261568B2 (hu)
JPS6334125B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees