PT1871380E

PT1871380E - Utilização combinada de composto de prostaglandina e inibidor de bomba de protões para o tratamento de distúrbios gastrointestinais

Info

Publication number: PT1871380E
Application number: PT06731937T
Authority: PT
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2005-04-12
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2011-11-21
Also published as: WO2006109881A1; CN101198334B; JP5711442B2; CA2602812A1; RU2007141655A; JP2008535774A; AU2006234632A1; EP1871380B1; KR20070119753A; JP2013121972A; ES2371658T3; NO20075764L; NZ562763A; KR20140069182A; ZA200709072B; US8962688B2; US20070276006A1; CN101198334A; KR101466980B1; RU2468800C2

Description

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO COMBINADA DE COMPOSTO DE PROSTAGLANDINA E INIBIDOR DE ΒΟΜΒΑ DE PROTÕES PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de prostaglandina especifico e um inibidor de H+,K+-ATPase e à sua utilização para o tratamento de distúrbios gastrointestinais num indivíduo mamífero utilizando a composição.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

Os inibidores da bomba de protões (PPI) são inibidores potentes de secreção de ácido gástrico através da inibição de H+, K+-ATPase, a enzima envolvida no passo final da produção do ião hidrogénio nas células parietais, e que é altamente eficaz no tratamento de doenças relacionadas com o ácido gástrico, tais como úlcera gástrica, úlcera hemorrágica, úlcera do duodeno, úlcera induzida por NSAID, úlcera péptica, esofagite erosiva, doença do refluxo gastroesofágico, infecções por Helicobacter pilori, síndrome de Zollinger-Ellison, profilaxia associada a NSAID ou inibidor de C0X2, Dispepsia e gastrite em humanos. Existem, actualmente, cinco PPI diferentes disponíveis incluindo omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, esomeprazole e 1 pantoprazole. Estes agentes são todos benzimidazoles substituídos que inibem a via comum final de secreção do ácido gástrico. 0 refluxo gastroesofágico refere-se ao movimento retrógrado dos conteúdos gástricos do estômago para o esófago. Quando este refluxo conduz a condições sintomáticas ou alterações histológicas, é conhecido como doença do refluxo gastroesofágico (GERD). 0 refluxo do material gástrico para o esófago pode conduzir a inflamação, hiperplasia do forro esofágico, úlceras esofágicas e esófago de Barrett. GERD é, normalmente, um estado crónico, de recaída. Aproximadamente 44% da população adulta dos EUA têm uma experiência de azia, pelo menos, uma vês por mês, 18% sofrem de azia, pelo menos, duas vezes por semana, e 7% sofre de azia diariamente. Aproximadamente um milhão de Americanos possuem esofagite erosiva e até 20% destes indivíduos desenvolve complicações do tipo constrições esofágicas. A terapia para GERD está dirigida para a eliminação dos sintomas do doente, diminuição da frequência e duração do refluxo, curando a mucosa lesionada e prevenindo o desenvolvimento de complicações. A gestão de GERD inclui uma modificação do estilo de vida, terapia de supressão de ácido e, possivelmente, cirurgia. As modificações do estilo de vida incluem elevação da cabeceira da cama, alterações da dieta, deixar de fumar e perda de peso. Os inibidores da bomba de protões são o esteio da terapia de supressão de ácido para GERD. A doença de úlcera péptica é também uma doença crónica tipificada por exacerbações e remissões. Cerca de 10% de todos os Americanos irá desenvolver uma úlcera péptica durante a sua vida. A úlcera do duodeno é mais comum do que a úlcera gástrica. 2 A úlcera do duodeno ocorre, normalmente, em indivíduos entre os 25 e os 55 anos de idade, enquanto a úlcera gástrica ocorre, mais frequentemente, em indivíduos entre os 55 e os 65 anos de idade. As úlceras pépticas desenvolvem-se a partir de anormalidades na secreção ácida, defesa da mucosa e mobilidade. Helicobacter pilori e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides também desempenham um papel importante no desenvolvimento de doenças ulcerosas. A terapia com fármacos para a doença de úlcera péptica é dirigida à redução da acidez gástrica e ao aumento de defesas da mucosa. A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) é um estado de hipersecreção de ácido provocado por um tumor no pâncreas que segrega gastrina. A ZES ocorre em cerca de 0,1% dos doentes com úlcera no duodeno. É diagnosticada quando os doentes têm uma produção de ácido basal superior a 15 meq/h. Os inibidores da bomba de protões são os fármacos de eleição para a gestão da ZES .

Os inibidores da bomba de protões são os fármacos disponíveis mais eficazes para a supressão de ácido. Todos os cinco agentes disponíveis parecem ser igualmente eficazes para tratar GERD, úlcera gástrica e úlcera do duodeno. Contudo, está relatado que o esomeprazole a 40 mg foi mais eficaz no controlo da secreção do ácido do que omeprazole a 40 mg, pantoprazole a 40 mg ou lansoprazole a 30 mg (Medicai Letter vol. 43 (W1103B) , 2001) . Uma vez que os comprimidos de pantoprazole e rabeprazole não podem ser esmagados ou utilizados numa formulação de suspensão, estes dois PPI não são bem adequados para doentes pediátricos ou doentes com dificuldade em engolir (CIGNA HEALTHCARE COVERAGE POSITION Número 4005). 3

As prost aglandinas (de aqui em diante, referidas como PG) são membros da classe de ácidos carboxilicos orgânicos, que estão contidos em tecidos ou órgãos de humanos ou outros mamíferos e apresentam uma vasta gama de actividade fisiológica. As PG que se encontram na natureza (PG primárias) possuem geralmente um esqueleto de ácido prostanóico, como apresentado na fórmula (A): (cadeia a)

(A) acordo com a por exemplo,

As PG sao classificadas em vários tipos de estrutura e substituintes no anel de cinco membros,

Prostaglandinas da série A (PGA);

Prostaglandinas da série B (PGB);

4

Prostaglandinas da série C (PGC);

Prostaglandinas da série D (PGD);

Prostaglandinas da série E (PGE);

HO

Prostaglandinas da série F (PGF); HOt

e semelhantes. Além disso, elas são classificadas em PGi que contêm uma ligação dupla 13,14; as PG2 contêm, ligações duplas 5,6 e ligações duplas 13,14; e as PG3 contêm ligações duplas 5,6, 13,14 e 17,18. As PG são conhecidas por possuírem várias actividades farmacológicas e fisiológicas, por exemplo, 5 vasodilatação, indução da inflamação, agregação de plaquetas, estimulação do músculo uterino, estimulação da actividade muscular intestinal, efeitos anti-úlcera e semelhantes. As principais prostaglandinas produzidas no sistema gastrointestinal humano (GI) são as das séries E, I e F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al. , Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et ai., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).

Em condições fisiológicas normais, as prostaglandinas produzidas endogenamente desempenham um papel principal na manutenção da função de GI, incluindo a regulação da motilidade e do trânsito intestinal e a regulação da consistência fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al. , Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Supl 1 : 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Quando administrados em doses farmacológicas, ambos PGE2 e PGF2a demonstraram estimular o trânsito intestinal e provocar diarreia (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). Além disso, o efeito colateral mais relatado do misoprostol, um análogo de PGEi desenvolvido para o tratamento da doença ulcerosa péptica, é a diarreia (Monk, et ai., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)). PGE ou PGF podem estimular a contracção intestinal, mas o efeito de acumulação de liquido intestinal é fraco. Consequentemente, é impraticável utilizar PGE ou PGF como catárticos devido a efeitos colaterais, tal como contracção intestinal que provocam dor abdominal. Vários mecanismos, incluindo modificar respostas do nervo entérico, alterar a contracção muscular lisa, estimular a secreção da mucosa, estimular a secreção iónica celular (em particular transporte de Cl” electrogénico) e aumentar o volume do fluido intestinal, foram relatados como contribuindo para os efeitos GI das prostaglandinas (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al. , Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et ai., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al. , Postgrad Med J, 64 Supl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, 7

No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler, et al. , Gastroenterology, 90 : 1972 (1986) ; Clarke , et al., Am J Physiol 259: G62 (1990), ; Hunt, et al. , J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Daj ani, et al. , Eur J Pharmacol, 34(1) : 105-113 (1975) ; Sellin,

Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). As prostaglandinas demonstraram, adicionalmente, possuir efeitos citoprotectores (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)) .

As Patentes U.S. N° 5225439, 5166174, 5284858, 5428062, 5380709, 5886034 e 6265440 descrevem que certos compostos de prostaglandinas E são eficazes para o tratamento de úlceras, tais como úlcera do duodeno e úlcera gástrica. A Patente U.S. N° 5317032 de Ueno et al. descreve catárticos análogos a prostaglandina, incluindo a existência de tautómeros biciclicos e a Patente U.S. N° 6414016 de Ueno descreve os tautómeros biciclicos como possuindo actividade pronunciada como agentes anti-obstipação. Os tautómeros biciclicos, substituídos por um ou mais átomos de halogéneo podem ser empregues em doses pequenas para alívio da obstipação. Na posição C-16, especialmente, podem ser empregues átomos de flúor, em pequenas doses para aliviar a obstipação. A publicação da Patente U.S descreve que o composto da pro: de cloro, especialmente canais canal C1C-2. A publicação da Patente descreveu que a abertura do tratamento de uma doença ou um canal C1C-2. . N° 2003/0130352 de Ueno et al., staglandina abre e activa canais de C1C, mais especialmente, o U.S. N° 2003/0166632 de Ueno canal C1C-2 é eficaz para o estado de resposta à abertura do A publicação da Patente U.S. N° 2003/0119898 atribuída a Ueno et al. , descreve a composição específica de um análogo de prostaglandina halogenada para o tratamento e prevenção de obstipação. A publicação da Patente U.S. N° 2004/0138308 atribuída a Ueno et al. descreve um abridor do canal de cloro, especialmente um composto de prostaglandina para o tratamento de desconforto abdominal e o tratamento de distúrbios funcionais gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional. A Publicação Internacional N° WOOO/35448 descreve uma formulação farmacêutica compreendendo um inibidor da bomba de protões e um análogo da prostaglandina anti-secretora gástrica especifica para utilização no tratamento de distúrbios gastrointestinais.

Foi relatado que o misoprostol, um dos análogos de prostaglandina anti-secretora gástrica, inibe a agregação das plaquetas (Jounal of Physiology and Pharmacology 2002, 53, 4, 9 635-641). Foi também relatado que o ornoprostil, um dos análogos de prostaglandina anti-secretora gástrica, possui um efeito de anti-aglutinação de plaquetas para aumentar a hemorragia, por isso deve ser administrado cuidadosamente ao doente com úlceras hemorrágicas (folheto informativo na embalagem do ornoprostil).

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma nova combinação de compostos conhecidos úteis para tratar distúrbios gastrointestinais. Por outras palavras, um objectivo da presente invenção é proporcionar uma nova composição útil para tratar distúrbios gastrointestinais. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de prostaglandina (PG) representado pela fórmula (II) representada mais abaixo: (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da bomba de protões e um excipiente farmaceuticamente adequado. A composição é útil para o tratamento de distúrbios gastrointestinais. A presente invenção também se refere à utilização da composição acima, para tratar distúrbios gastrointestinais num 10 indivíduo mamífero, que compreende administrar ao indivíduo que dela necessita, uma combinação de (a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de prostaglandina (PG) representado pela fórmula (II) e (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da bomba de protões. A presente invenção refere-se, ainda, a uma utilização combinada de (a) um composto de prostaglandina (PG) representado pela fórmula (II) e (b) um inibidor da bomba de protões para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais num indivíduo mamífero.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig. 1 é um gráfico que apresenta os efeitos de 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEl (Composto 1) em produção de ácido total em ratos. Os valores são Médias ± S.E. de 6 animais. ##p<0,01 comparado com o grupo de controlo tratado com soro fisiológico através do teste t de Student. 11

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO (a) O composto de fórmula (II) A nomenclatura dos compostos de prostaglandina aqui utilizados é baseada no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fórmula (A) acima. A fórmula (A) apresenta um esqueleto básico dos átomos de carbono C-20, mas a presente invenção não está limitada aos que possuem o mesmo número de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dos átomos de carbono que constituem o esqueleto básico dos compostos de PG começa no ácido carboxilico (numerado 1) e os átomos de carbono na cadeia oí são numerados de 2 a 7 para o anel de cinco membros, os no anel são 8 a 12 e os na cadeia ω são 13 a 20. Quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia α, o número é removido da ordem começando da posição 2; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia a, os compostos são nomeados como compostos de substituição possuindo os substituintes respectivos na posição 2 em vez do grupo carboxilo (C-l) . Do mesmo modo, quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia ω, o número é removido na ordem com início na posição 20; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia ω, os átomos de carbono para além da posição 20 são nomeados como substituintes. A estereoquímica dos compostos é a mesma das da fórmula (A) acima a menos que especificado de outro modo.

Em geral, cada um dos termos PGD, PGE e PGF representa um composto PG possuindo grupos hidroxilo nas posições 9 e/ou 11, mas na presente descrição, estes termos também incluem os 12 possuindo substituintes que não o grupo hidroxilo nas posições 9 e/ou 11. Estes compostos são referidos como compostos de PG 9-desidroxi-9-substituídos ou compostos de PG 11-desidroxi-ll-substituidos. Um composto PG possuindo hidrogénio no lugar do grupo hidroxilo é simplesmente nomeado como 9- ou 11-desoxi-composto de PG.

Como mencionado acima, a nomenclatura dos compostos de PG é baseada no esqueleto de ácido prostanóico. No entanto, em caso do composto possuir uma estrutura parcial semelhante como uma prostaglandina, a abreviatura de "PG" pode ser utilizada. Deste modo, um composto de PG dessa cadeia α é estendido por dois átomos de carbono, ou seja, possuindo 9 átomos de carbono na cadeia α é nomeado como 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-composto de PG. Do mesmo modo, um composto de PG possuindo 11 átomos de carbono na cadeia a. é nomeado como 2-descarboxi-2-(4-carboxibutil)-composto de PG. Além disso, um composto de PG dessa cadeia ω é estendida por dois átomos de carbono, ou seja, possuindo 10 átomos de carbono na cadeia ω é nomeado como 20-etil-composto de PG. Estes compostos, no entanto, podem ser também nomeados de acordo com as nomenclaturas de IUPAC.

Exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ou derivados incluem um composto de PG em que o grupo carboxilo no final da cadeia a é esterifiçado; um composto em que a cadeia α é estendida; seu sal fisiologicamente aceitável; um composto possuindo uma ligação dupla na posição 2-3 ou uma ligação tripla na posição 5-6, um composto possuindo substituente(s) na posição 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 e/ou 20; e um composto possuindo alquilo inferior ou um grupo hidroxialquilo (inferior) na posição 9 e/ou 11 no lugar do grupo hidroxilo. 13

De acordo com a presente invenção, os substituintes preferidos na posição 3, 17, 18 e/ou 19 incluem alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono, especialmente metilo e etilo. Os substituintes preferidos na posição 16 incluem alquilo inferior, tal como metilo e etilo, hidroxilo, átomos de halogéneo tais como cloro e flúor e ariloxilo, tal como trifluorometilfenoxilo. Os substituintes preferidos na posição 17 incluem alquilo inferior, tal como metilo e etilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, tal como cloro e flúor, ariloxilo, tal como trifluorometilfenoxilo. Os substituintes preferidos na posição 20 incluem alquilo inferior saturado ou insaturado, tal como alquilo Ci-4, alcoxilo inferior, tal como alcoxilo Ci-4, e alcoxilo inferior alquilo, tal como alcoxilo Ci-4-alquilo C1-4. Os substituintes preferidos na posição 5 incluem átomos de halogéneo tal como cloro e flúor. Os substituintes preferidos na posição 6 incluem um grupo oxo formando um grupo carbonilo. A estereoquímica de PG possuindo hidroxilo, alquilo inferior ou substituinte hidroxialquilo (inferior) na posição 9 e/ou 11 pode ser α, β ou uma sua mistura.

Além disso, os análogos ou derivados acima podem ser compostos possuindo um grupo alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, fenoxilo ou fenilo no final da cadeia ω onde a cadeia é mais curta do que as PG primárias.

Um composto preferido utilizado na presente invenção é representado pela fórmula (II): 14

em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior), alcanoiloxilo inferior ou oxo, em que, pelo menos, um de L e M é um grupo que não hidrogénio e o anel de cinco membros pode ter uma ou mais ligações duplas; A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcional; -ch=ch-ch2-, -ch2-ch=ch-, Z é B é ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-; c c / \ / \ R4 R5 , R4 R5 , c ^ ou ligação simples em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou hidroxialquilo(inferior), em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo inferior ao mesmo tempo;

Xi e X2 são hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo; 15

Ri é um resíduo de hidrocarboneto alifático inferior ou médio, bivalente, saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou grupo heterocíclico e, pelo menos, um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno inferior; e R3 é alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalcanoil(inferior)oxilo, ciclo alquil(inferior)oxilo, arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterocílicoxilo, com a condição de que um de Xi e X2 é substituído por halogéneo e/ou Z é C=0.

Na fórmula acima, o termo "insaturado" nas definições para Ri e Ra é pretende incluir, pelo menos, uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que estão de forma isolada, separada ou seriada presente entre átomos de carbono das cadeias principais e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura usual, uma ligação insaturada entre duas posições em série é representada por denotação do número mais baixo das duas posições e uma ligação insaturada entre duas posições distais é representada por denotação de ambas as posições. 0 termo "hidrocarboneto alifático inferior ou médio" refere-se a um grupo de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificado possuindo 1 a 14 átomos de carbono (para uma cadeia lateral, 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis) e, de um modo preferido, 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono. 16 0 termo "átomo de halogéneo" cobre flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "inferior" ao longo da descrição pretende incluir um grupo possuindo 1 a 6 átomos de carbono a menos que especificado de outro modo. 0 termo "alquilo inferior" refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo e hexilo. 0 termo "alquileno inferior" refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado bivalente de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno e hexileno. 0 termo "alcoxilo inferior" refere-se a um grupo de alquilo inferior-O-, em que o alquilo inferior é como definido acima. 0 termo "hidroxialquilo (inferior)" refere-se a um alquilo inferior como definido acima que é substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo e 1-metil-l-hidroxietilo. 0 termo "alcanoiloxilo inferior" refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acilo formado pela oxidação de um grupo alquilo inferior como definido acima, tal como acetilo. 17 0 termo "cicloalquilo (inferior)" refere-se a um grupo cíclico formado por ciclização de um grupo alquilo inferior como definido acima mas contém três ou mais átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalquiloxilo (inferior)" refere-se ao grupo de ciclo alquilo(inferior)-0-, em que o cicloalquilo (inferior) é como definido acima. 0 termo "arilo" pode incluir anéis de hidrocarboneto aromático substituídos ou não substituídos (de um modo preferido grupos monocíclicos), por exemplo, fenilo, tolilo, xililo. Exemplos dos substituintes são átomo de halogéneo e haloalquilo (inferior), em que o átomo de halogéneo e o alquilo inferior são como definido acima. 0 termo "ariloxilo" refere-se a um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é arilo como definido acima. 0 termo "grupo heterocíclico" pode incluir mono- a tri-cíclico, de um modo preferido, grupo heterocíclico monocíclico que é 5 a 14, de um modo preferido, anel de 5 a 10 membros possuindo, opcionalmente, um átomo de carbono substituído e 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3 de 1 ou 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2- 18 pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2— pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Exemplos do substituinte neste caso incluem halogéneo e grupo alquilo inferior substituído com halogéneo, em que o átomo de halogéneo e grupo alquilo inferior são como descrito acima. 0 termo "grupo heterociclicoxilo" significa um grupo representado heterocíclico pela fórmula HcO-, em como acima descrito. que Hc é um grupo 0 termo "derivado funcional" de A inclui sais (de um modo preferido, sais farmaceuticamente aceitáveis) , éteres, ésteres e amidas.

Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem sais não tóxicos convencionalmente utilizados, por exemplo, um sal com uma base inorgânica, tal como um sal de metal alcalino (tal como sal de sódio e sal de potássio), sal de metal alcalino-terroso (tal como sal de cálcio e sal de magnésio) , um sal de amónia; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimet ilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenediamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína e sal de cafeína), um sal de aminoácido básico (tal como sal de arginina e sal de lisina), sal de tetraalquiamónio e semelhantes. Estes sais podem 19 ser preparados por um processo convencional, por exemplo, a partir do ácido e base correspondentes ou por troca de sal.

Exemplos dos éteres incluem éteres de alquilo, por exemplo, éteres de alquilo inferior, tal como éter de metilo, éter de etilo, éter de propilo, éter de isopropilo, éter de butilo, éter de isobutilo, éter de éter de t-butilo, éter de pentilo e éter de 1-ciclopropiletilo; e éteres de alquilo médios ou elevados, tal como éter de octilo, éter de dietil-hexilo, éter de laurilo e éter de cetilo; éteres insaturados, tal como éter de oleilo e éter de linolenilo; éteres de alquenilo inferior, tal como éter de vinilo, éter de alilo; éteres de alquinilo inferior, tal como éter de etinilo e éter de propinilo; éteres de hidroxialquilo(inferior) , tal como éter de hidroxietilo e éter de hidroxiisopropilo; éteres de alcoxialquilo inferior (inferior) tal como éter de metoximetilo e éter de 1-methoxietilo; éteres de arilo opcionalmente substituídos, tal como éter de fenilo, éter de tosilo, éter de t-butilfenilo, éter de salicilo, éter 3,4-di-metoxifenilo e éter benzamidofenilo; e éteres arilalquilo (inferior), tal como éter de benzilo, éter de tritilo e éter de benzidrilo.

Exemplos dos ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, ésteres de alquilo inferior, tal como éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de butilo, éster de isobutilo, éster de t-butilo, éster de pentilo e éster de 1-ciclopropiletilo; ésteres de alquenilo inferior, tal como éster de vinilo e éster de alilo; ésteres de alquinilo inferior tal como éster de etinilo e éster de propinilo; éster de hidroxialquilo(inferior), tal como éster de hidroxietilo; ésteres de alcoxialquilo inferior (inferior), tal como éster de 20 metoximetilo e éster de 1-metoxietilo; e ésteres de arilo opcionalmente substituídos, tais como, por exemplo, éster de fenilo, éster de tolilo, éster de t-butilfenilo, éster de salicilo, éster de 3,4-di-metoxifenilo e éster de benzamidofenilo; e éster de arilalquilo (inferior), tal como éster de benzilo, éster de tritilo e éster de benzidrilo. A amida de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR R", em que cada um de r' e R" é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, alquil- ou aril-sulfonilo, alquenilo inferior e alquinilo inferior e incluem, por exemplo, amidas de alquilo inferior, tal como metilamida, etilamida, dimetilamida e dietilamida; arilamidas, tal como anilida e toluidida; e alquilou aril-sulfonilamidas, tal como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida e tolilsulfonilamida.

Os exemplos preferidos de L e M incluem hidrogénio, hidroxilo e oxo e, especialmente, M é hidroxilo e L é oxo, que possui uma estrutura de anel de 5 membros, denominado, tipo PGE. 0 exemplo preferido de A é -COOH, o seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável. 0 exemplo preferido de Xi e X2 é ambos sendo átomos de halogéneo e, de um modo mais preferido, átomos de flúor, denominados do tipo 16,16-difluoro. 0 Ri preferido é um resíduo de hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, de um modo preferido, 6-10 átomos de carbono. Além disso, pelo menos, um átomo de carbono no 21 hidrocarboneto alifático oxigénio, azoto ou enxofre. é opcionalmente substituído por

Os exemplos de Ri incluem, por exemplo, os seguintes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2-o-ch2-, -ch2-c=c-ch2-o-ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH- (ch3) -ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2- . 0 Ra preferido é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, de um modo mais preferido, 1-8 átomos de carbono. 0 Ra pode ter uma ou duas cadeias laterais possuindo um átomo de carbono. A forma de realização mais preferida é um composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16- 22 difluoro-prostaglandina Εχ ou composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina Εχ. A configuração do anel e a cadeia a- e/ou ω na fórmula (II) acima pode ser a mesma ou diferente da das PG primárias. No entanto, a presente invenção inclui, também, a mistura de um composto po ssuindo uma configuração do tipo primário e um composto de uma configuração do tipo não primário.

Na presente invenção, o composto de PG que é di-hidro entre 13 e 14 e ceto ( = 0) na posição 15 pode estar em equilíbrio ceto-hemiacetal pela formação de um hemiacetal entre o hidroxilo na posição 11 e ceto na posição 15.

Por exemplo, foi revelado que quando ambos os Χχ e X2 são átomos de halogéneo, especialmente, átomos de flúor, o composto contém um composto isómero tautomérico, biciclico.

Se estes isómeros tautoméricos como acima estão presentes, a proporção de ambos os isómeros tautoméricos varia com a estrutura do resto da molécula ou o género do substituinte presente. Por vezes, o isómero pode predominantemente estar presente em comparação com o outro. No entanto, deve ser entendido que a presente invenção inclui ambos os isómeros.

Alguns dos compostos utilizados na presente invenção podem ser preparados pelo método divulgado nos USP N° 5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 e 6242485. (b) Inibidor da bomba de protões 23

Os inibidores da bomba de protoes utilizados na presente invenção incluem, os compostos da fórmula geral (III), um seu sal alcalino, um dos seus enantiómeros individuais ou um sal alcalino de um dos enantiómeros: ο

II

Het-i—X—S—Het2 em que,

Heti é

em que Rb, Rc e Rd são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcoxilo opcionalmente substituído por flúor, alquilotio, alcoxialcoxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino, halogéneo, fenilo e fenilalcoxilo,

Re e Rf são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, alquilo e arilalquilo, e

Rg é hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, alquilo ou alcoxilo;

HeÚ2 é 24

em que Rh-Rk são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcoxilo, halogéneo, haloalcoxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo, trifluoroalquilo ou os grupos Rh-Rk adjacentes formam estruturas de anel que podem ser, depois, substituídas, e N no centro do anel de benzeno da unidade de benzimidazole significa que um dos átomos de carbono do anel substituído por Rh-Rk pode, opcionalmente, ser trocado por um átomo de azoto sem quaisquer substituintes; e X é

—CH-

I

Rl ou em que Ri é hidrogénio ou forma uma cadeia de alquileno em conjunto com Rd, e

Rm e Rn são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, halogéneo ou alquilo.

Os exemplos de compostos especificamente preferidos de acordo com a fórmula III são 25 och3

H

Omeprazole

Esomeprazole OCH2CF3 J^CHs

I ° i* —S—^ s H Lansoprazole CH3OCH2CH2CH2Ov /CH3

=N H Rabeprazole

Pariprazole çh3 M—CH2CH(CH3)2

Leminoprazole

27

Os compostos aqui utilizados podem ser utilizados na forma neutral ou na forma de um sal alcalino, tal como, por exemplo, os sais Mg2+, Ca2+, Na+ ou K+. Os compostos podem ser, também, utilizados na forma de um dos seus enantiómeros individuais ou um sal alcalino do enantiómero único.

Os compostos preferidos dos inibidores da bomba de protões aqui utilizados são omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, esomeprazole, rabeprazole ou um seu sal farmaceuticamente 28 aceitável, um de seus enantiómeros individuais ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente, omeprazole, lansoprazole e esomeprazole magnésio, mais especialmente, omeprazole e lansoprazole. 0 Excipiente Farmaceuticamente Adequado

De acordo com a invenção, a composição pode ser formulada em qualquer forma. 0 excipiente farmaceuticamente adequado pode ser, deste modo, seleccionado dependendo da forma desejada da composição. De acordo com a invenção, o "excipiente farmaceuticamente adequado" significa uma substância inerte, que é adequada para a forma, combinada com o ingrediente activo da invenção.

Por exemplo, a composição sólida para administração oral da presente invenção pode incluir comprimidos, preparações, grânulos e semelhantes. Nesta composição sólida, um ou mais ingredientes activos podem ser misturados com, pelo menos, um diluente inactivo, por exemplo, lactose, manitol, glucose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, metassilicato aluminato de magnésio e semelhantes. De acordo com o processamento normal, a composição pode conter aditivos que não o diluente inactivo, por exemplo, lubrificante, tal como estearato de magnésio; desintegrante tal como gluconato de cálcio fibroso; estabilizador, tal como ciclodextrina, por exemplo, α, β- ou γ-ciclodextrina; ciclodextrina eterificada tal como dimetil-a-, dimetil-β-, trimetil-β- ou hidroxipropil-p-ciclodextrina; ciclodextrina ramificada, tal como glucosil-, maltosil-ciclodextrina; 29 ciclodextrina formilada, ciclodextrina contendo enxofre; fosfolípido e semelhantes. Quando as ciclodextrinas acima são utilizadas, um composto de inclusão com ciclodextrinas pode ser por vezes formado para melhorar a estabilidade. Alternativamente, o fosfolípido pode ser por vezes utilizado para formar um lipossoma, resultando em estabilidade melhorada.

Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com filme solúvel no estômago ou intestino tal como açúcar, gelatina, hidroxipropilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose conforme necessário. Além disso, estes podem ser formados como cápsulas com substâncias absorvíveis, tal como gelatinas. De um modo preferido, a composição é formulada numa cápsula de gelatina mole com conteúdos em líquido do composto de prostaglandina específico e um triglicérido de ácidos gordos de cadeia média. Os exemplos do triglicérido de ácidos gordos de cadeia média utilizados na presente invenção incluem um triglicérido de um ácido gordo saturado ou insaturado possuindo 6-14 átomos de carbono que podem ter uma cadeia ramificada. Um ácido gordo preferido é um ácido gordo saturado de cadeia linear, por exemplo, ácido capróico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (CIO), ácido láurico (C12) e ácido miristico (C14). Adicionalmente, dois ou mais triglicéridos de ácidos gordos de cadeias médias podem ser utilizados em combinação. Além disso, os excipientes adequados são divulgados no documento US 6583174.

Uma composição líquida para administração oral pode ser emulsão, solução, suspensão, xarope ou elixir farmaceuticamente aceitável, assim como o geralmente utilizado diluente inactivo. Esta composição pode conter, em adição ao diluente inactivo, 30 adjuvantes, tal como lubrificantes e suspensões, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes, solubilizantes, antioxidantes e semelhantes. Os detalhes dos aditivos podem ser seleccionados dos descritos em qualquer livro de texto geral no campo farmacêutico. Estas composições liquidas podem ser directamente incluídas em cápsulas moles. As soluções para administração parentérica, por exemplo, supositório, enema e semelhantes de acordo com a presente invenção, incluem solução estéril, aquosa ou não aquosa, suspensão, emulsão, detergente e semelhantes. A solução e suspensão aquosas incluem, por exemplo, água destilada, solução fisiológica salina e solução de Ringer. A solução e suspensão não aquosas incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, triglicérido de ácidos gordos e óleo vegetal, tal como azeite, álcoois, tal como etanol, polissorbato e semelhantes. Esta composição pode conter adjuvantes, tal como conservantes, agente de humedecimento, emulsificante, dispersante, anti-oxidantes e semelhantes.

Os exemplos das composições injectáveis da presente invenção para administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões e emulsões. Os diluentes para a solução aquosa ou não aquosa pode incluir, por exemplo, água destilada para injecção, solução fisiológica salina e solução de Ringer.

Os diluentes não aquosos para solução e suspensão podem incluir, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tal como azeite, álcoois, tal como etanol e polissorbato. A composição pode compreender ainda aditivos, tal como conservantes, agentes de humedecimento, agentes 31 emulsificantes, agentes dispersantes e semelhantes. Estes podem ser esterilizados por filtração através de, e. g., um filtro que retém bactérias, composição com um esterilizador ou através de esterilização por gás ou irradiação com radioisótopos. A composição injectável pode ser também proporcionada como uma composição de pó esterilizada a ser dissolvida num solvente esterilizado para injecção antes da utilização.

Outra forma da presente composição é o supositório ou o pessário, que podem ser preparados por mistura dos ingredientes activos numa base convencional, tal como manteiga de cacau, que derrete à temperatura corporal e tensioactivos não iónicos possuindo temperaturas adequadas de amolecimento, podem ser utilizados para melhorar a capacidade de absorção.

De acordo com o método da invenção, a composição da presente invenção pode ser administrada sistemicamente ou localmente através de administração oral ou parental, incluindo um supositório, enema e semelhantes. As composições singulares ou múltiplas podem ser administradas para conseguir a dose desejada.

De acordo com a presente invenção, um indivíduo mamífero pode ser tratado pela presente invenção por administração da combinação dos compostos especificados na presente invenção. 0 indivíduo mamífero pode ser qualquer indivíduo incluindo um humano. Os compostos podem ser aplicados sistemicamente ou topicamente. Normalmente, os compostos podem ser administrados por administração oral, injecção intravenosa (incluindo infusão), injecção subcutânea, administração intra-rectal, administração intravaginal, administração transdérmica e 32 semelhantes. A dose pode variar dependendo da estirpe, idade, peso corporal, sintoma do animal a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de administração, termo de tratamento e semelhantes. Por exemplo, um efeito satisfatório pode ser obtido por administração sistémica 1-6, de um modo preferido, 1-4 vezes por dia ou administração continua de uma combinação de 0,001-100000 pg, de um modo preferido, 0,01-10000 pg, de um modo mais preferido, de 0,1-1000 pg e, especialmente, 1-100 pg do composto de prostaglandina especifico e 1-200 mg, de um modo mais preferido, 1-60 mg de inibidor de H+, K+-ATPase em cada dose. O termo "combinação" aqui utilizado significa que os ingredientes activos, o composto de prostaglandina especifico e o PPI, são ambos administrados ao doente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem, ou são ambos administrados ao doente como entidades separadas simultaneamente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que esta administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos dois componentes no corpo, de um modo preferido, ao mesmo tempo. O termo "tratamento" aqui utilizado inclui qualquer meio de controlo, tais como prevenção, cuidado, alívio do estado, atenuação do estado e interrupção da progressão.

Os compostos de prostaglandina específicos aqui utilizados têm uma significativa actividade anti-úlcera e actividade citoprotectora incluindo uma actividade para induzir recuperação da função de barreira no tracto gastrointestinal e não afectar substancialmente a produção de ácido gástrico nem a aglutinação de plaquetas induzida pelo ATP. Estes factos sugerem que a 33 actividade anti-úlcera dos compostos de prostaglandina específicos não é derivada da inibição da secreção do ácido gástrico, que é diferente do mecanismo de acção do inibidor de H+, K+-ATPase. De acordo com o exposto, a combinação possui uma vantagem, contendo o componente (a) e (b) , que tem um efeito superior nos distúrbios gastrointestinais, permitindo, assim, reduzir na dosagem, e/ou diminuir os efeito colateral.

Os "distúrbios gastrointestinais" aqui utilizados incluem por exemplo, mas não se limitam a úlcera gástrica, úlcera hemorrágica, úlcera duodenal, úlcera induzida por NSAID, úlcera péptica, Esofagite erosiva, doença do refluxo Gastroesofágico, infecções com Helicobacter pylori, síndroma Zollinger-Ellison, profilaxia associada a NSAID ou C0X2, Dispepsia, gastrite, hemorragia gastrointestinal, úlceras esofágicas e esófago de Barrett.

Os detalhes adicionais da presente invenção seguem-se com a referência a exemplos de teste.

Exemplo 1

Cada grupo de animais de teste utilizado consistiu de 10 ratos machos do Cr j : estirpe Wistar. Os animais foram colocados em jejum durante 24 horas antes da administração oral do Composto 1 (13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEl) ou o veículo. Dez minutos depois a administração oral da amostra de teste ou do veículo, todos os ratos receberam uma dose oral de 20 mg/kg de indometacina. Os animais foram eutanizados 6 horas depois. O estômago foi removido e o comprimento do eixo mais 34 longo de cada úlcera do estômago foi medido. 0 índice da úlcera foi calculado como a soma dos comprimentos de cada úlcera individual.

Como apresentado na Tabela 1, o Composto 1 (13,14-di-hidro- 15-ceto-16,16-difluoro-PGEl) mostrou que proporcionava protecção significativa contra a formação de úlcera induzida por indometacina.

Tabela 1 Efeito do Composto 1 em úlceras estômago induzidas por indometacina em ratos

Grupo Dose (pg/kg,po) n índice da Úlceraa,b % de Inibição Controlo(veiculo) 0 10 49,6 ± 7,6 - Composto 1 2 10 27, 9 ± 5,1* 44 aSoma dos comprimentos de cada úlcera individual bMédia ± SE; *p<0,05 em comparação com o grupo de controlo tratado com veiculo (teste t de Student)

Exemplo 2

Cada grupo de animais de teste utilizado consistiu em 9 ou 10 ratos machos do Crj: estirpe Wistar. Os animais foram colocados em jejum durante 24 horas antes da administração oral da amostra de teste. Dez minutos depois a administração oral de várias doses do Composto 1 (13, 14-di-hidro-15-ceto-16,16- dif luoro-PGEl) ou o veículo, cada animal foi colocado numa gaiola estreita e foi imerso em água (23 °C) até à altura do processo xifóide durante 6 horas. Os animais foram, então, 35 eutanizados. 0 estômago foi removido e o comprimento máximo do eixo mais longo de cada úlcera de estômago foi medido. 0 indice da úlcera foi calculado como a soma dos comprimentos de cada úlcera individual. mostrou formação

Como apresentado na Tabela 2, o Composto 1 proporcionar protecção de forma significativa contra a de úlcera induzido por stresse.

Tabela 2 Efeito do Composto 1 em úlceras de estômago induzida por stresse em ratos

Grupo Dose (pg/kg,po) n índice da Úlceraa,b % de Inibição Controlo (Veiculo) 0 10 29,3 ± 3,0 - Composto 1 3 10 26,6 ±3,7 9,2 Composto 1 10 9 23,4 ± 4,7 20, 1 Composto 1 30 10 13,4±2, 0** 54,3 Composto 1 100 10 4,3 ± 1,9** 85,3 aSoma dos comprimentos de cada úlcera individual bMédia ± SE; **p<0,01 comparado com o grupo controlo tratado como (teste de Dunnett)

Exemplo 3 0 estudo foi conduzido de acordo com o método descrito por Wong et al {Pharmacol. Soc. 32:49-56, 1989) . Cada grupo de animais de teste utilizado consistiu em 6 ratos machos de Crj: estirpe Wistar. Os animais foram colocados em jejum durante 24 horas com acesso livre a água. Cada formulação de dose de 36

Composto 1 (13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEl) , salino e triglicérido de ácidos gordos de cadeia média (MCT) foi oralmente administrado 30 minutos antes de ligação pilórica. Para controlo positivo, os animais receberam pentagastrina, um conhecido estimulador de ácido gástrico, subcutaneamente a 2000 pg/kg. Sob anestesia de éter, o abdómen foi aberto através da incisão da linha média, o piloro ligado, o piloro ligou com 3-0 de sutura de seda e o abdómen fechado. Os animais foram mantidos depois sem dieta e água. Quatro horas depois da ligação pilórica, os animais foram eutanizados por deslocação da cervical e o abdómen foi aberto. Os conteúdos gástricos foram recolhidos em tubos de centrífuga estéreis, e centrifugados a 3000 rpm durante 10 minutos para remover materiais sólidos. 0 sobrenadante foi recolhido e o volume medido. Um 1 mL de fracção de cada amostra de fluido gástrico foi titulada a pH 7,0 com 0,01 N de hidróxido de sódio utilizando um titulador automático (COMTITE-900, Hiranuma Sangyo, Co., Ltd., Japão) para determinar a acidez (mEq H+/mL). A produção total de ácido gástrico durante 4 horas foi calculada.

Resultado 0 resultado é apresentado na Figura 1. Não existiu diferença significativa na produção de ácido total entre os grupos tratados com salino e MCT. Em contraste, a dosagem subcutânea de pentagastrina a 2000 pg/kg, que serviu como um controlo positivo, induziu um aumento significativo em comparação com o grupo de controlo tratado com salino (p <0,01) . 0 composto de teste não afectou a produção de ácido total em comparação com grupo de controlo tratado com o veiculo. 37

Exemplo 4 0 sangue foi colhido a partir de coelhos da estirpe JW/CSK e citrados por mistura com citrato de sódio numa proporção de 9 volumes de sangue para 1 volume de 3,8% de solução de citrato de sódio. 0 plasma rico em plaquetas (PRP) foi obtido por centrifugação do sangue citrado a 1000 rpm (168 x g) durante 10 minutos. Após recolha do PRP, o sangue residual foi, depois, centrifugado a 3000 rpm (1670 x g) durante 15 minutos e o sobrenadante foi utilizado como plasma pobre em plaquetas (PPP). Após pré-incubação de PRP (200 pL) com cada solução de teste (25 pL) durante 1 minuto a 37 °C, foi adicionado 25 pL de agente de agregação de plaquetas (ADP 25 pM) . A agregação de plaquetas foi medida com um medidor de agregação de plaquetas (HEMATRACER PAT-4A, Niko Bioscience, Inc.) . Cada solução de teste foi examinada com 3 diferentes fontes de plaquetas animais em duplicado. A percentagem de inibição foi calculada por comparação com a agregação máxima com o grupo de tratamento com salino.

Como apresentado na Tabela 3, o Composto 1 (13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEl) não tinha efeito na agregação de plaquetas. Por outro lado, a prostaglandina Εχ (ΡΘΕχ) inibiu e forma significativa a agregação de plaquetas. 38

Tabela 3. Efeitos do Composto 1 e PGE1 na agregação de plaquetas de coelho induzida com ADP

Substância de teste Cone. (g/mL) n Agregaçao máxima3 (%) % Inibição Controlo(veículo) 0 3 49,5 ± 3,1 - Composto 1 10_/ 3 49,5 ± 2,5 44 PEG1 10_/ 3 23,3 ± 1,9** aMédia ± SE; **p<0,01 em comparação com o grupo de controlo tratado com veículo (teste t de Student)

Exemplo 5 (Métodos)

Foram utilizados ratos Wistar depois de um jejum de uma noite com livre acesso a água. 0 Composto 1 (13,14-di-hidro-15- ceto-16,16-difluoro-PGEi) ou Composto 2 (13,14-di-hidro-15-ceto- 16,16-difluoro-18(s)metil-PGEl) foi oralmente administrada aos animais. Quando o efeito do tratamento combinado com o Composto 1 e o inibidor da bomba de protões (lansoprazole ou omeprazole) foi avaliado, o Composto 1 e o inibidor da bomba de protões foram oralmente administrados simultaneamente. 0 grupo de controlo recebeu o mesmo volume do veiculo. Dez minutos depois da administração, os animais foram colocados em gaiolas de stresse e foram verticalmente imersos no processo xifóide num banho de água mantido a 23 °C. Cinco horas depois, cada animal foi retirado da gaiola e sacrificado por asfixia com CO2. 0 estômago foi removido depois de ligar a região cardíaca do estômago e a parte superior do duodeno. 0 estômago foi 39 preenchido com 4 mL de solução fisiológica salina e fixa em 1% de solução de formalina durante 30 minutos. O estômago foi aberto ao longo da curvatura maior. O comprimento (mm) da úlcera individual foi medido e o índice da úlcera foi expresso como a soma dos comprimentos de todas as úlceras por estômago. (Resultados)

Como apresentado na Tabela 4, o Composto 1 e 2 inibiram a úlcera gástrica numa maneira dependente da dose. Como apresentado na Tabela 5, o tratamento combinado com o Composto 1 e lansoprazole inibiu a úlcera gástrica de modo mais potente em comparação com o tratamento com lansoprazole isolado. Além disso, o tratamento combinado com Composto 1 e omeprazole também inibiu a úlcera gástrica de modo mais potente em comparação com o tratamento com omeprazole isolado.

Os resultados demonstraram que o tratamento combinado com o composto de prostaglandina específico e o inibidor da bomba de protões possui efeitos aditivos e/ou efeitos sinergéticos na inibição de úlcera gástrica. 40

Tabela 4 Efeitos dos Compostos 1 e 2 na úlcera gástrica induzida por stresse de imersão em água em ratos

Grupo n Via de Dosagem índice da Úlcera Média ± S.E . , mm % de Inibição Veículo 10 p. o 15, 9 ± 1,2 - Composto 1 10 pg/kg 10 p. o. 12,2 ± 1,9 23 Composto 1 30 pg/kg 10 p. o. 10, 1 ± 1,6 36 Composto 1 100 pg/kg 10 p. o. 1,4 ± 0,6 91 Composto 2 10 pg/kg 10 p. 0 . 12,6 ± 2,2 21 Composto 2 30 pg/kg 10 p. o. 10,2 ±2,0 36 Composto 2 100 pg/kg 10 p. o. 2,4 ±0,9 85

Tabela 5 Efeitos do tratamento combinado com o Composto 1 e o inibidor da bomba de protões na úlcera gástrica induzida por stresse de imersão em água em ratos

Grupo n Via de Dosagem índice da Úlcera Média ± S.E., mm % de Inibição Veículo 9 p. o. 8,6 ± 1,3 - Lansoprazole 1000pg/kg Lansoprazole 9 p. o. 4,6 ± 1,2 46 1000pg/kg + Composto 1 10pg/kg 9 p. o. 3,7 ± 0,9 57 Omeprazole 3000pg/kg Omeprazole 9 p. o. 5,9 ± 0,9 31 3000pg/kg + Composto 1 10pg/kg 9 p. o. 3,4 ± 1,0 60

Lisboa, 4 de Novembro de 2011 41

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma combinação de (a) um composto de prostaglandina (PG) representado pela fórmula (II): L

em que L, M e N são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Ci_6 linear ou ramificado, hidroxialquilo Ci_6 linear ou ramificado, alcanoiloxilo Ci_6 ou oxo linear ou ramificado, em que, pelo menos, um de L e M é um grupo que não hidrogénio e o anel de cinco membros pode ter, pelo menos, uma ou mais ligações duplas; A é -CH3, ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu sal, éter, éster ou amida; B é ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-; 1

>

i Ο ou ligação simples em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo C1-6 linear ou ramificado, alcoxi ou hidroxialquilo C1-6 linear ou ramificado, em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo C1-6 linear ou ramificado ao mesmo tempo; Xi e X2 sao hidrogénio, alquilo C1-6 linear ou ramificado, ou halogéneo; Ri é um grupo de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente saturada ou insaturada possuindo 1 a 14 átomos de carbono, que é não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou grupo heterocíclico e, pelo menos, um de átomo de carbono no hidrocarboneto é, opcionalmente, substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno C1-6 linear ou ramificado; e 2 R3 é alquilo Ci-6 linear ou ramificado, alcoxilo Ci_6 linear ou ramificado, alcanoiloxilo Ci_6 linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-6) , cicloalquiloxilo (C3-6), arilo, ariloxilo, grupo heterociclico ou grupo heterociclicoxilo, com a condição de que um de Xx e X2 é substituído por halogéneo e/ou Z é C=0, e (b) um inibidor de bomba de protões em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais.
2. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 16-mono ou di-halogeno- prostaglandina.
3. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 15-ceto-prostaglandina.
4. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-16-mono- ou di-halogeno-prostaglandina.
5. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é composto 13,14-di-hidro-15-ceto-prostaglandina. 3
6. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou di-halogeno-prostaglandina.
7. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-16-mono ou difluoro-prostaglandina.
8. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é composto 15-ceto-16-mono ou difluoro-prostaglandina.
9. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou difluoro- prostaglandina.
10. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-16-mono ou di-halogeno-prostaglandina E.
11. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 15-ceto-16-mono ou di-halogeno-prostaglandina E.
12. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou di-halogeno-prostaglandina E.
13. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-16, 16-difluoro-prostaglandina Εχ. 4
14. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-prostaglandina Εχ.
15. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Εχ ou o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil- prostaglandina Εχ.
16. Utilização como descrito em qualquer das Reivindicações 1-15, em que o inibidor da bomba de protões é um composto de fórmula geral II, um seu sal alcalino, um dos seus enantiómeros individuais ou um sal alcalino de um dos enantiómeros: em que, Hetx é

Rc Re

N ou

5 em que Rc e Rd são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcoxilo opcionalmente substituído com flúor, alquiltio, alcoxialcoxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino, halogéneo, fenilo e fenilalcoxilo, Re e Rf são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, alquilo e arilalquilo, e Rg é hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, alquilo ou alcoxilo; Het2 é Rh

em que Rh-Rk são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcoxilo, halogéneo, haloalcoxilo, alquilcarbonilo, alcoxilocarbonilo, oxazolinilo, trifluoroalquilo ou os grupos adjacentes Rh-Rk formam estruturas em anel que podem ser ainda substituídos, e N no centro do anel de benzeno da unidade de benzimidazole significa que um dos átomos de carbono do anel substituído com Rh-Rk pode opcionalmente ser trocado por um átomo de azoto sem quaisquer substituintes; e 6

em que Ri é hidrogénio ou forma uma cadeia de alquileno em conjunto com Rd, e Rm e Rn são o mesmo ou diferentes e seleccionados de hidrogénio, halogéneo ou alquilo.
17. Utilização como descrito na Reivindicação 16, em que o inibidor de bomba de protões é omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, esomeprazole, rabeprazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um dos seus enantiómeros ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
18. Utilização como descrito na Reivindicação 16, em que o inibidor de bomba de protões é omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um dos seus enantiómeros individuais ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
19. Utilização como descrito na Reivindicação 16, em que o inibidor de bomba de protões é omeprazole, lansoprazole, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, um dos seus enantiómeros individuais ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
20. Utilização como descrito na Reivindicação 16, em que o inibidor de bomba de protões é omeprazole ou um seu sal 7 farmaceuticamente aceitável, um dos seus enantiómeros individuais ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
21. Utilização como descrito na Reivindicação 16, em que o inibidor de bomba de protões é lansoprazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um dos seus enantiómeros individuais ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
22. Utilização como descrito em qualquer das Reivindicações 1-21, em que o referido excipiente farmaceuticamente aceitável é um excipiente para administração oral.
23. Utilização como descrito em qualquer das Reivindicações 1-22, em que a composição farmacêutica é para o tratamento de distúrbios gastrointestinais.
24. Utilização como descrito na Reivindicação 23, em que os distúrbios gastrointestinais são seleccionados do grupo consistindo em úlcera gástrica, úlcera hemorrágica, úlcera duodenal, úlcera induzida por NSAID, úlcera péptica, Esofagite erosiva, refluxo Gastro-esofágico, infecções com Helicobacter pylori, síndroma Zollinger-Ellison, profilaxia associada a NSAID ou inibidores de C0X2, Dispepsia, gastrite, hemorragia gastrointestinal, úlceras esofágicas e esófago de Barrett.
25. Composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de prostaglandina (PG) representado pela fórmula (I) : 8

em que L, M e N são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Ci-6 linear ou ramificado, hidroxialquilo (Ci-6 linear ou ramificado), alcanoiloxilo Ci_6 linear ou ramificado ou oxo, em que pelo menos um de L e M é um grupo que não hidrogénio, e o anel de cinco membros pode ter uma ou mais ligações duplas; A é -CH3, ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcional; B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -ch=ch-ch2-, -ch2-ch=ch-, -C^C-CH2- ou -CH2-C=C-; Z é

ou ligaçao simples em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo C1-6 linear ou ramificado, alcoxi ou hidroxialquilo (C1-6 9 linear ou ramificado) , em que R4 e R5 nao sao hidroxilo e alcoxilo Ci_6 linear ou ramificado ao mesmo tempo; Xi e X2 são hidrogénio, alquilo Ci_6 linear ou ramificado, ou halogéneo; Ri é um grupo hidrocarboneto tendo 1 a 14 átomos de carbono ou linear ou ramificado bivalente saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído com halogéneo, grupo alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou heterocíclico e, pelo menos, um átomo de carbono no hidrocarboneto é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno Ci_6 linear ou ramificado; e R3 é alquilo C1-6 linear ou ramificado, alcoxilo C1-6 linear ou ramificado, alcanoiloxilo C1-6 linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-6) , cicloalquiloxilo (C3-6), arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterociclicoxilo; com a condição de que um de Xi e X2 é substituído por halogéneo e/ou Z é C=0, (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de bomba de protões e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 4 de Novembro de 2011 10