BRPI0610557A2

BRPI0610557A2 - uso combinado de composto prostaglandina e inibidor da bomba de próton para o tratamento de distúrbios gastrointestinais e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0610557A2
Application number: BRPI0610557-2A
Authority: BR
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2005-04-12
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2010-06-29
Also published as: WO2006109881A1; CN101198334B; JP5711442B2; CA2602812A1; RU2007141655A; JP2008535774A; AU2006234632A1; EP1871380B1; KR20070119753A; JP2013121972A; ES2371658T3; NO20075764L; NZ562763A; KR20140069182A; ZA200709072B; US8962688B2; PT1871380E; US20070276006A1; CN101198334A; KR101466980B1

Abstract

A presente invenção refere-se a uso combinado de (a) um composto prostaglandina específico (PG) e (b) um inibidor de H+, K+-ATPase para o tratamento de distúrbios gastrointestinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO COM-BINADO DE COMPOSTO PROSTAGLANDINA E INIBIDOR DA BOMBADE PRÓTON PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTES-TINAIS".

CAMPO DA TÉCNICA

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticacompreendendo um composto prostaglandina específico e um inibidor deH+,K+-ATPase e método para tratamento de distúrbios gastrointestinais emum indivíduo mamífero usando a composição.

TÉCNICA ANTERIOR

Inibidores da bomba de próton (PPI) são inibidores potentes desecreção de ácido gástrico através da inibição de H+,K+-ATPase, a enzimaenvolvida na etapa final de produção de íon de hidrogênio nas células parie-tais, e altamente eficazes no tratamento de doenças relacionadas com o áci-do gástrico tal como úlcera gástrica, úlcera hemorrágica, úlcera duodenal,úlcera induzida por NSAID, úlcera péptica, esofagite erosiva, doença do re-fluxo gastrointestinal, infecções por Helicobacter pylori, síndrome de Zollin-ger-EIlison, profilaxia associada com inibidor de NSAID ou COX2, Dispepsiae gastrite em humanos. Atualmente existem cinco PPIs diferentes disponí-veis incluindo omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol e pantopra-zol. Esses agentes são todos benzimidazóis substituídos que inibem o cursocomum final de secreção de ácido gástrico.

Refluxo gastroesofageal refere-se ao movimento retrógrado deteores gástricos a partir do estômago para o esôfago. Quando este refluxoleva a condições sintomáticas ou alterações histológicas, ele é conhecidocomo doença do refluxo gastroesofageal (GERD). O refluxo do material gás-trico para o esôfago pode levar à inflamação, hiperplasia do revestimentoesofageal, úlceras esofageais e esôfago de Barret. GERD é geralmente umacondição crônica, relapsa. Aproximadamente 44% da população adulta dos

Estados Unidos sentemãzia pêlo mênõs ümã vez póf mês, 18% sentem a-zia pelo menos duas vezes por semana e 7% sentem azia diariamente. A-proximadamente um milhão de americanos têm esofagite erosiva, e até 20%desses indivíduos desenvolvem complicações tal como rigidez esofageal.

Terapia para GERD é direcionada à eliminação dos sintomas do paciente,diminuição da freqüência e duração de refluxo, cicatrização da mucosa feri-da e prevenção do desenvolvimento de complicações. O tratamento deGERD inclui modificação do estilo de vida, terapia de supressão de ácido epossivelmente cirurgia. Modificações no estilo de vida incluem elevação dacabeceira da cama, mudanças na alimentação, parar de fumar e perda depeso. Inibidores da bomba de próton são a base de terapia de supressão deácido para GERD.

Doença da úlcera péptica é também uma doença crônica carac-terizada por exacerbações e remissões. Cerca de 10% de todos os america-nos vão desenvolver uma úlcera péptica durante sua vida. A úlcera duodenalé mais comum do que a úlcera gástrica. A úlcera duodenal geralmente acon-tece em indivíduos entre 25 e 55 anos de idade enquanto a úlcera gástricaacontece mais freqüentemente em indivíduos entre 55 e 65 anos de idade.Úlceras pépticas se desenvolvem a partir de anormalidades na secreção deácido, defesa mucosal e motilidade. Helicobacter pylori e medicações antiin-flamatórias não-esteroidais também desempenham um papel importante nodesenvolvimento de doença de úlcera. Terapia de fármaco para doença deúlcera péptica objetiva a redução da acidez gástrica e aumento da defesamucosal.

A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) é um estado hipersecretorde ácido causado por um tumor de secreção de gastroina no pâncreas. ZESacontece em cerca de 0,1% de pacientes com úlcera duodenal. Ela é diag-nosticada quando pacientes têm uma produção de ácido basal maior do que15 meq/h. Inibidores da bomba de próton são os fármacos de escolha para otratamento de ZES.

Os inibidores da bomba de próton são os fármacos de supres-são de ácido mais eficazes disponíveis. Todos os cinco dos agentes dispo-níveis parecem ser igualmente eficazes para tratamento de GERD, úlceragástrica e úlcera duodenal. No entanto, é descrito que esomeprazol 40 mgera mais eficaz no controle de secreção de ácido do que omeprazol 40 mg,pantoprazol 40 mg ou lansoprazol 30 mg (Medicai Lefter vol. 43 (W1103B),2001). Devido ao fato dos comprimidos de pantoprazol e rabeprazol não po-derem ser moídos ou postos em uma formulação de suspensão, esses doisPPIS não são bem adequados para pacientes pediátricos ou pacientes comdificuldades para engolir (CIGNA HEALTHCARE COVERAGE POSITION Número 4005).

Prostaglandinas (daqui em diante referidas como PGs) sãomembros da classe de ácidos carboxílicos orgânicos, que estão contidas emtecidos ou órgãos de humanos ou outros animais, e exibem uma ampla faixade atividade fisiológica. PGs encontradas na natureza (Pgs primárias) ge-ralmente têm um esqueleto de ácido prostanóico conforme mostrado na fór-mula (A):

(cadeia a)

PGs são classificadas em vários tipos de acordo com a estruturae substituintes no anel de cinco membros, por exemplo,

Prostaglandinas da série A (PGAs);

Prostaglandinas da série B (PGBs);

Prostaglandinas da série C (PGCs);<formula>formula see original document page 5</formula>

Prostaglandinas da série D (PGDs);

<formula>formula see original document page 5</formula>

Prostaglandinas da série E (PGEs);

<formula>formula see original document page 5</formula>

Prostaglandinas da série F (PGFs);

<formula>formula see original document page 5</formula>

e similar. Ainda, elas são classificadas em PG-iS contendo uma ligação dupla13,14; PG2s contendo ligações duplas 5,6-, e 13,14; e PG3S contendo liga-ções duplas 5,6-, 13,14- e 17,18-. PGs são sabidas ter várias atividades far-macológicas e fisiológicas, por exemplo, vasodilatação, indução de inflama-ção, agregação de plaqueta, estimulação do músculo uterino, estimulaçãoda atividade muscular intestinal, efeitos antiúlcera e similar. As prostaglandi-nas principais produzidas no sistema gastrointestinal humano (Gl) são aque-las das séries E, I e F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophy-siology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Ro-bert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981);Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Re-lated Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey e outros,Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart e outros, Gastroentero-logy, 109: 285-301 (1995)).

Sob condições fisiológicas normais, prostaglandinas endogena-mente produzidas desempenham um papel principal na manutenção da fun-ção do Gl, incluindo regulagem da motilidade e trânsito intestinal, e regula-gem da consistência fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pa-thophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company,1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven,1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandinsand Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey eoutros, Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart e outros, Gastro-enterúlogy, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin ThromboxaneRes, 2:507-520 (1976); Main e outros, Postgrad Med J., 64 Suppl 1: 3-6(1988); Sanders, Am. J. Physiol., 247: G117 (1984); Pairet e outros, Am. J.Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of SecretoryDiarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Quando administradas ém doses far-macológicas, ambas PGE2 e PGF2a mostraram estimular trânsito intestinal ecausar diarréia (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434(Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prosta-glandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988);Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)).

Ainda, o efeito colateral mais geralmente descrito de misopros-tol, um análogo de PGEi desenvolvido para o tratamento de doença úlcerapéptica, é diarréia (Monk, et ai, Drugs 33 (1): 1-30 (1997)).

PGE ou PGF pode estimular a contração intestinal, mas o efeitode acúmulo de fluido intestinal (enteropooling) é pobre. Deste modo, é im-praticável usar PGEs ou PGFs como purgantes por causa de efeitos colate-rais tal como contração intestinal que causa dor abdominal.

Mecanismos múltiplos, incluindo modificação da respostas denervo entérico, alteração da contração do músculo liso, estimulação de se-creçáo da mucosa, estimulação de secreção iônica celular (em particulartransporte de Cl" eletrogênico) e aumento do volume do fluido intestinal fo-ram descritos contribuir para os efeitos no Gl de prostaglandinas (Robert,Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton,Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eico-sanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey e outros, Gastroente-rology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart e outros, Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976);Main, e outros, Postgrad. Med. J., 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am. J.Physiol., 247: G117 (1984); Pairet e outros, Am. J. Physiol., 250 (3 pt 1):G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (RavenPress, 1990); Federal Register Vol. 50, n9 10 (GP0.1985); Pierce e outros,Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler e outros, Gastroenterology,90: 1972 (1986); Clarke e outros, Am. J. Physiol .259: G62 (1990); Hunt eoutros, J. Vet. Pharmacol. The.r, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani e outros, Eur.J. Pharmacol., 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Dise-ase: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saun-ders Company, 1998)). As prostaglandinas foram ainda mostradas ter efeitoscitoprotetores (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology,Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Phy-siology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, AdvProstaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace e outros, Aii-ment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).

As patentes U.S. nes 5.225.439, 5.166.174, 5.284.858,5.428.062, 5.380.709, 5.886.034 e 6.265.440 descrevem que certos compos-tos prostaglandina E são eficazes para o tratamento de úlceras tal como úl-cera duodenal e úlcera gástrica.

A patente U.S. ne 5.317.032 para Ueno e outros descreve análo-go de prostaglandina purgante, incluindo a existência de tautômeros bicícli-cos e a Patente U.S. n9 6.414.016 para Ueno e outros descreve os tautôme-ros bicíclicos como tendo atividade considerável como agentes anticonstipa-ção. Os tautômeros bicíclicos, substituídos por um ou mais átomos de halo-gênio, podem ser empregados em doses pequenas para alívio de constipa-ção. Na posição C-16, especialmente, átomos de flúor podem ser emprega-dos em doses pequenas para alívio de constipação.A Publicação de patente U.S. n9 2003/0130352 para Ueno e ou-tros descreve que composto prostaglandina abre e ativa canais de cloreto,especialmente canais de CIC, mais especialmente canal CIC-2.

A Publicação de patente ne 2003/0166632 para Ueno descreveuque abridor de canal de CIC-2 é eficaz para o tratamento de uma doença ouuma condição responsiva à abertura de canal de CIC-2.

A Publicação de patente U.S. ne 2003/0119898 para Ueno e ou-tros descreve composição específica de um análogo de prostaglandina halo-genado para o tratamento e prevenção de constipação.

A Publicação de Patente U.S. ne 2004/0138308 para Ueno e ou-tros descreve abridor de canal de cloreto, especialmente um composto pros-taglandina para o tratamento de desconforto abdominal, e o tratamento dedistúrbios gastrointestinais funcionais tal como síndrome do intestino irritávele dispepsia funcional.

A Publicação Internacional nQ WO00/35448 descreve uma formu-lação farmacêutica compreendendo um inibidor da bomba de próton e aná-logo de prostaglandina anti-secretor gástrico específico para uso no trata-mento de distúrbios gastrointestinais.

É descrito que misoprostol, um dos análogos de prostaglandinaanti-secretores gástricos, inibe agregação de plaqueta (Journal of Physiologyand Pharmacology 2002, 53, 4, 635-641). É também descrito que ornoprostil,um dos análogos de prostaglandina anti-secretores gástricos, tem um efeitode aglutinação antiplaqueta para aumentar o sangramento, de modo que eledeve ser cuidadosamente administrado ao paciente com úlcera hemorrágica(inserido na embalagem de ornoprostil).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um objeto da presente invenção é prover uma combinação decompostos conhecidos úteis para tratamento de distúrbios gastrointestinais.

Em outros palavras, um objeto da presente invenção é prover uma composi-ção útil para tratamento de distúrbios gastrointestinais. Um outro objeto dapresente invenção é prover um método para tratamento de distúrbios gastro-intestinais.A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticacompreendendo:

(a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compostoprostaglandina (PG) representado pela fórmula (I):

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde L, M e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi al-quila (inferior), alcanoilóxi ou oxo inferior, onde pelo menos um de L e M éum grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter pe-lo menos uma ligação dupla;

A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivadofuncional;

B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-;

<formula>formula see original document page 9</formula>

ZéR4 Rs - R4 n5 , ^ ou ligação simplesonde R4 e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferi-or ou hidróxi alquila (inferior), onde R4 e R5 não são hidróxi e alcóxi inferiorao mesmo tempo;

Ri é um resíduo hidrocarbono alifático inferior ou médio bivalen-te saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupohalogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre; e

Ra é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupo halogê-nio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, heterocíclico ou grupo hetero-cíclico-óxi; alcóxi; inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloalqui-lóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, con-tanto que Ra seja substituído por halogênio e/ou Z seja C=0,

(b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor deH+, K+-ATPase e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composiçãoé útil para o tratamento de distúrbios gastrointestinais.

A presente invenção refere-se também a um método para trata-mento de distúrbios gastrointestinais no indivíduo mamífero, que compreen-de administrar ao indivíduo com necessidade uma combinação de(a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compostoprostaglandina (PG) representada pela fórmula (I)

e

(b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor deH+, K+-ATPase.

A presente invenção refere-se ainda a um uso combinado de (a)um composto prostaglandina (PG) representado pela fórmula (I) e (b) uminibidor de H+, K+-ATPase para fabricação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de distúrbios gastrointestinais em um indivíduo mamífero.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

A Figura 1 é um gráfico mostrando os efeitos de 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1 (Composto 1) sobre a produção de ácido total emratos. Os valores são Médias ± S.E. de 6 animais.

##p<0,01 comparado com o grupo de controle tratado com solução salinaatravés do teste t de Student.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

(a) O composto da fórmula (I)

A nomenclatura dos compostos prostaglandina usada aqui é ba-seada no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fór-mula (A) acima.

A fórmula (A) mostra um esqueleto básico dos átomos de carbo-no C-20, mas a presente invenção não é limitada àqueles tendo o mesmonúmero de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dos átomos decarbono que constituem o esqueleto básico dos compostos PG começa noácido carboxílico (número 1), e os átomos de carbono na cadeia a são nu-merados 2 a 7 com relação ao anel de cinco membros, aqueles no anel são8 a 12 e aqueles na cadeia u> são 13 a 20. Quando o número de átomos decarbono é diminuído na cadeia a, o número é deletado na ordem começan-do da posição 2; e quando o número de átomos de carbono é aumentado nacadeia a, compostos são chamados compostos de substituição tendo substi-tuintes respectivos na posição 2 em lugar do grupo carbóxi (C-1). Similar-mente, quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia w, onúmero é deletado da ordem começando da posição 20; e quando o númerode átomos de carbono é aumentado na cadeia u>, os átomos de carbono a-lém da posição 20 são chamados substituintes. A estereoquímica dos com-postos é a mesma que aquela da fórmula (A) acima a menos que de outromodo especificado.

Em geral, cada um dos termos PGD, PGE e PGF representa umcomposto PG tendo grupos hidróxi nas posições 9 e/ou 11, mas np presentepedido, esses termos também incluem aqueles tendo substituintes outrosque não o grupo hidróxi nas posições 9 e/ou 11. Tais compostos são referi-dos como compostos 9-desidróxi-9-substituídos-PG dos compostos 11-deidróxi-11-substituídos-PG. Um composto PG tendo hidrogênio no lugar dogrupo hidróxi é simplesmente chamado composto 9- ou 11 -desóxi-PG.

Conforme acima mencionado, a nomenclatura dos compostosPG é baseada no esqueleto de ácido prostanóico. No entanto, no caso docomposto ter uma estrutura parcial similar como uma prostaglandina, a a-breviação de "PG" pode ser usada. Deste modo, um composto PG do qualcadeia a é prolongada por dois átomos de carbono, isto é, tendo 9 átomosde carbono na cadeia a, é chamado um composto 2-descarbóxi-2-(2-carboxietil)-PG. Similarmente, um composto PG tendo 11 átomos de carbo-no na cadeia a é chamado composto 2-descarbóxi-2-(4-carboxibutil)-PG.

Ainda, um composto PG do qual a cadeia u> é estendida por dois átomos decarbono, isto é, tendo 10 átomos de carbono na cadeia u), é chamado com-posto 20-etil-PG. Esses compostos, no entanto, podem ser também nomea-dos de acordo com nomenclaturas da IUPAC.

Exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ouderivados incluem um composto PG do qual o grupo carbóxi na extremidadeda cadeia a é esterificado; um composto do qual a cadeia a é estendida; seusal fisiologicamente aceitável; um composto tendo uma ligação dupla na po-sição 2-3 ou uma ligação tripla na posição 5-6, um composto tendo substitu-inte(s) na posição 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 e/ou 20; e um composto tendo grupoalquila inferior ou um hidróxi alquila (inferior) na posição 9 e/ou 11 no lugardo grupo hidróxi.

De acordo com a presente invenção, substituintes preferidos naposição 3, 17, 18 e/ou 19 incluem alquila tendo 1-4 átomos de carbono, es-pecialmente metila e etila. Os substituintes preferidos na posição 16 incluemalquila inferior tal como metila e etila, hidróxi, átomos de halogênio tal comocloro e flúor e arilóxi tal como trifluormetilfenóxi. Substituintes preferidos naposição 17 incluem alquila inferior tal como metila e etila, hidróxi, átomos dehalogênio tal como cloro e flúor, arilóxi tal como trifluormetilfenóxi. Substituin-tes preferidos na posição 20 incluem alquila inferior saturada ou insaturadatal como C1-4 alquila, alcóxi inferior tal como C-Malcóxi e alcóxi alquila inferiortal como C-i-4 alcóxi-Ci-4 alquila. Substituintes preferidos na posição 5 inclu-em átomos de halogênio tal como cloro e flúor. Substituintes preferidos naposição 6 incluem um grupo oxo formando um grupo carbonila.

A estereoquímica de PGs tendo substituinte hidróxi, alquila infe-rior ou hidróxi alquila (inferior) na posição 9 e/ou 11 pode ser a, |3 ou umamistura delas.

Ainda, os análogos ou derivados acima podem ser compostostendo um grupo alcóxi, cicloalquila, cicloalquilóxi, fenóxi ou fenila na extremi-dade da cadeia w onde a cadeia é mais curta do que as PGs primárias.

Um composto prostaglandina específico usado na presente in-venção é representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 13</formula>

onde L, M e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi al-quila (inferior), alcanoilóxi ou oxo inferior, onde pelo menos um de L e M éum outro grupo que hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter pelomenos uma ligação dupla;

A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivadofuncional;

B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OC-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-;

Zé 4 5 ' 4 5 ' u ou uma ligação simplesonde R4 e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferi-or ou hidróxi alquila (inferior), onde R4 e R5 não são hidróxi e alcóxi inferiorao mesmo tempo;

R1 é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio biva-lente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com gru-po halogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre; e

Ra é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupo halogê-nio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, heterocíclico ou grupo hetero-cíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloalqui-lóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, con-tanto que Ra seja substituído por halogênio e/ou Z seja C=0.

Um composto preferido usado na presente invenção é represen-tado pela fórmula (II):

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde LeM são hidrogênio, hidroxi, halogênio, alquila inferior, hidroxi alquila(inferior), alcanoilóxi ou oxo inferior, onde pelo menos um de L e M é um ou-tro grupo que hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter uma ou maisligações dupla;

A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivadofuncional;

B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OC-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-;C C C

<formula>formula see original document page 14</formula>

Z é R4 R5 , R4 R5 , 0 ou uma ligação simplesonde R4 e R5 são hidrogênio, hidroxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferi-or ou hidroxi alquila (inferior), onde R4 e R5 não são hidroxi e alcóxi inferiorao mesmo tempo;

X1 e X2 são hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;

Ri é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio bivalente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com gru-po halogênio, alquila, hidroxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre;

R2 é uma ligação simples ou alquileno inferior; e

R3 grupo é alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ci-cloalquila (inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, heterocíclico ou gru-po heterocíclico-óxi, contanto que um de e X2 seja substituído por halo-gênio e/ou Z seja C=0.

Na fórmula acima, o termo "insaturado" nas definições para Ri eRa pretende incluir pelo menos uma ou mais ligações duplas e/ou ligaçõestriplas que estão isoladamente, separadamente ou serialmente presentesentre átomos de carbono das cadeias principal e/ou lateral. De acordo com anomenclatura comum, uma ligação insaturada entre duas posições seriais érepresentada estipulando o número menor das duas posições, e uma ligaçãoinsaturada entre duas posições distais é representada estipulando ambasposições.

O termo "hidrocarbono alifático inferior ou médio" refere-se a umgrupo hidrocarbono de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 14 átomos decarbono (para uma cadeia lateral, 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis)e de preferência 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono.

O termo "átomo de halogênio" compreende flúor, cloro, bromo eiodo.

O termo "inferior" em todo o relatório pretende incluir um grupotendo 1 a 6 átomos de carbono a menos que de outro modo especificado.

O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo hidrocarbono sa-turado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono einclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila.

O termo "alquileno inferior" refere-se a um grupo hidrocarbonosaturado bivalente de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos decarbono e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, buti-leno, isobutileno, t-butileno, pentileno e hexileno.

O termo "alcóxi inferior" refere-se a um grupo de alquila-O- infe-rior, onde alquila inferior é conforme acima definido.

O termo "hidróxi alquila (inferior)" refere-se a uma alquila inferiorconforme acima definido que é substituída com pelo menos um grupo hidróxital como hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 1 -metil-1 -hidroxietila.

O termo "alcanoilóxi inferior" refere-se a um grupo representadopela fórmula RCO-O-, onde RCO- é um grupo acila formado pela oxidaçãode um grupo alquila inferior conforme acima definido, tal como acetila.

O termo "cicloalquila (inferior)" refere-se a um grupo cíclico for-mado através de ciclização de um grupo alquila inferior conforme acima de-finido mas contém três ou mais átomos de carbono, e inclui, por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

O termo "cicloalquilóxi (inferior)" refere-se ao grupo de cicloalqui-Ia (inferior)-O-, onde cicloalquila (inferior) é conforme acima definido.

O termo "arila" pode incluir anéis de hidrocarbono aromáticosnão-substituídos ou substituídos (de preferência grupos monocíclicos), porexemplo, fenila, tolila, xilila. Exemplos dos substituintês são átomo de halo-gênio e halo alquila (inferior), onde átomo de halogênio e alquila inferior sãoconforme acima definido.

O termo "arilóxi" refere-se a um grupo representado pela fórmulaonde Ar é arila conforme acima definido.

O termo "grupo heterocíclico" pode incluir grupo heterocíclicomono- a tricíclico, de preferência monocíclico, que é anel de 5 a 14, de pre-ferência 5 a 10, membros, tendo opcionalmente átomo de carbono substituí-do e 1 a 4, de preferência 1 a 3 de 1 ou 2, tipos de heteroátomos seleciona-dos de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Exem-plos do grupo heterocíclico incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazoli-la, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, furazanila, piranila, piridila, piri-dazinila, pirimidinila, pirazinila, 2-pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila, imi-dazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, piperidino, piperazinila, morfolina,indolila, benzotienila, quinolila, isoquinolila, purinila, quinazolinila, carbazolila,acridinila, fenantridinila, benzimidazolila, benzimidazolinila, benzotiazolila,fenotiazinila. Exemplos do substituinte neste caso incluem halogênio, e gru-po alquila inferior substituído com halogênio, onde átomo de halogênio egrupo alquila inferior são conforme acima descrito.

O termo "grupo heterocíclico-óxi" significa um grupo representa-do pela fórmula HCO-, onde HC é um grupo heterocíclico conforme acimadescrito.

O termo "derivado funcional" de A inclui sais (de preferência saisfarmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem saisnão-tóxicos convencionalmente usados, por exemplo, um sal com uma baseinorgânica tal como um sal de metal alcalino (tal como sal de sódio e sal depotássio), um sal de metal alcalino-terroso (tal como sal de cálcio e sal demagnésio), um sal de amônio; ou um sal com uma base orgânica, por exem-pio, um sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal decicloexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina,sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal detris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de pro-caína e sal de cafeína), um sal de aminoácido básico (tal como sal de argini-na e sal de lisina), sal de tetraalquil amônio e similar. Esses sais podem serpreparados através de um processo convencional, por exemplo, a partir doácido e base correspondentes ou através de troca de sal.

Exemplos dos éteres incluem alquil éteres, por exemplo, alquiléteres inferiores, tal como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butiléter, isobutil éter, t-butil éter, pentil éter e 1-ciclopropil etil éter; e alquil éteresmédios ou superiores tal como octil éter, dietilexil éter, lauril éter e cetil éter;éteres insaturados tal como oleil éter e linolenil éter; alquenil éteres inferiortal como vinil éter, alil éter; alquinil éteres inferiores tal como etinil éter e pro-pinil éter; hidróxi alquil éteres (inferiores) tal como hidroxietil éter e hidroxii-soporpil éter; alcóxi alquil (inferior) éteres inferiores, tal como metoximetiléter e 1-metoxietil éter; aril éteres opcionalmente substituídos tal como feniléter; tosil éter, t-butil fenil éter, salicil éter, 3,4-dimetoxifenil éter e benzami-dofenil éter; e aril alquil (inferior) éteres tal como benzil éter, tritil éter e ben-zidril éter.

Exemplos desses ésteres incluem ésteres alifáticos, por exem-plo, alquil ésteres inferiores, tal como metil éster, etil éster, propil éster, iso-propil éster, butil éster, isobutil éster, t-butil éster, pentil éster e 1-ciclopropiletil éster; alquenil ésteres inferiores tal como vinil éster e alil éster;alquinil ésteres inferiores tal como etinil éster e propinil éster; hidróxi alquil(inferior) éster tal como hidroxietil éster; alcóxi alquil (inferior) ésteres inferio-res tal como metoximetil éster e 1 -metiletil éster; e aril ésteres opcionalmentesubstituídos tal como, por exemplo, fenil éster, tolil éster, t-butilfenil éster,salicil éster, 3,4-di-metoxifenil éster e benzamidofenil éster; e aril alquil (infe-rior) éster tal como benzil éster, tritil éster e benzidril éster.

A miada de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR'R", onde cada um de R' e R" é hidrogênio, alquila inferior, arila, alquil-ou aril-sulfonila, alquenila inferior e alquinila inferior, e incluem, por exemplo,alquil amidas inferiores, tal como metilamida, etilamida, dimetilamida e dieti-lamida; arilamidas tal como anilida e toluidida; e alquil- ou aril-sulfonilamidastal como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida e tolilsulfonilamida.

Exemplos preferidos de L e M incluem hidrogênio, hidróxi e oxo,e especialmente, M é hidróxi e L é oxo que tem uma estrutura de anel de 5membros do chamado tipo PGF.

Exemplo preferido de A é -COOH, seu sal, éster ou amida far-maceuticamente aceitável.

Exemplo preferido de X-i e X2 são ambos átomos de halogênio,e, com mais preferência, átomos de flúor, o chamado tipo 16,16-diflúor.

Ri preferido é um resíduo de hidrocarbono contendo 1-10 áto-mos de carbono, de preferência 6-10 átomos de carbono. Ainda, pelo menosum átomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituídopor oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de Ri incluem, por exemplo,os grupos que seguem:

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,

-CH2-C=C-CH2-0-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2"CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2"CH2-CH2"CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2"CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2->

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2_CH2-CH2-CH2_CH2"i 6

-CH2_CH2_CH2-CH2-CH2iCH2-CH(CH3)-CH2-.

Ra preferido é um hidrocarbono contendo 1-10 átomos de car-bono, com mais preferência, 1-8 átomos de carbono. Ra pode ter uma ouduas cadeias laterais tendo um átomo de carbono.

A modalidade mais preferida de um composto prostaglandina é ocomposto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-prostaglandina Ei ou composto13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-18-metil-prostaglandina E-\.

A configuração do anel e das cadeias a e/ou co nas fórmulas (I) e(II) acima pode ser igual ou diferente daquela de PGs primárias. No entanto,a presente invenção também inclui uma mistura de um composto tendo umaconfiguração do tipo primária e um composto de uma configuração do tiponão-primária.

Na presente invenção, o composto PG que é diidro entre 13 e14, e ceto (=0) na posição 15 pode estar no equilíbrio ceto-hemiacetal atra-vés da formação de um hemiacetal entre hidróxi na posição 11 e ceto naposição 15.

Por exemplo, foi revelado que quando ambos Xi e X2 são áto-mos de halogênio, especialmente, átomos de flúor, o composto contém umisômero tautomérico, composto bicíclico.

Se tais isômeros tautoméricos conforme acima estiverem pre-sentes, a proporção de ambos isômeros tautoméricos varia com a estruturado resto da molécula do tipo do substituinte presente. Algumas vezes umisômero pode estar predominantemente presente em comparação com ooutro. No entanto, deve ser compreendido que a presente invenção incluiambos isômeros.

Ainda, os compostos 15-ceto-PG usados na invenção incluem ocomposto bicíclico e seus análogos ou derivados.O composto bicíclico é representado pela fórmula (III)

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcio-nal;

X-i' e X21 são hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;

Yé R4' «V ' R5' 0

onde R4' e Rs' são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior ou hidróxi alquila (inferior), onde R4' e R5' não são hidrogênio e alcóxiinferior ao mesmo tempo.

R1 é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio diva-lente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com gru-po halogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre; e

R2' é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupo halogê-nio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupoheterocíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); ci-cloalquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclicoóxi.

R3' é grupo hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila (inferior), arilaou heterocíclico.

Ainda, embora os compostos usados na invenção possam serrepresentados por uma fórmula ou nome baseado em tipo ceto sem importara presença ou ausência dos isômeros, deve ser notado que tal estrutura ounome não pretende excluir o composto tipo hemiacetal.

Na presente invenção, qualquer um de isômeros tal como osisômeros tautoméricos individuais, sua mistura, ou isômeros ópticos, suamistura, uma mistura racêmica e outros isômeros estericos pode ser usadocom o mesmo propósito.

Alguns dos compostos usados na presente invenção podem serpreparados através do método mostrado na USP n9s 5.073.569, 5.166.174,5.221.763, 5.212.324, 5.739.161 e 6.242.485 (essas referências citadas sãoaqui incorporadas a título de referência).

(b) Inibidor de H+.K+-ATPase

Inibidores de H+,K+-ATPase, isto é, inibidores da bomba de pró-ton, usados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, com-postos da fórmula geral (II), um seu sal alcalino, um dos seus enantiômerossimples ou um sal alcalino de um dos enantiômeros:

<formula>formula see original document page 21</formula>

onde,

<formula>formula see original document page 21</formula>

ou

onde Rb, Rc e Rd são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio, al-quila, alcóxi opcionalmente substituído por flúor, alquiltio, alcoxialcóxi, dial-quilamino, piperidino, morfolino, halogênio, fenila e fenilalcóxi.

Re e Rf são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio,alquila e arilalquila, e

Rg é hidrogênio, halogênio, trifluormetila, alquila ou alcóxi;

<formula>formula see original document page 21</formula>

Het2é<formula>formula see original document page 22</formula>

onde Rh-Rk são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio, alquila,alcóxi, halogênio, haloalcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, oxazolinila, tri-fluoralquila ou grupos Rh-Rk adjacentes formam estruturas de anel que po-dem ser substituídos mais, e

N no centro do anel benzeno da porção benzimidazol significaque um dos átomos de carbono no anel substituídos por Rh-Rk pode ser op-cionalmente trocado por um átomo de nitrogênio sem quaisquer substituin-tes; e

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde Ri é hidrogênio ou forma uma cadeia alquileno junto com Rd, e

Rm e Rn são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio,halogênio ou alquila.

Exemplos de compostos especificamente preferidos de acordocom a fórmula II são

<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Pariprazol

LeminoprazolOs compostos usados aqui podem ser usados em forma neutraou na forma de um sal alcalino, tal como, por exemplo, os sais de Mg2+,Ca2+, Na+ ou K+. Os compostos podem ser também usados na forma de umde seus enantiômeros simples ou um sal alcalino do enantiômero simples.

Compostos preferidos dos inibidores da bomba de próton usa-dos aqui são omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazolou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um de seus enantiômeros sim-pies ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente, omeprazol,lansoprazol e esomeprazol magnésio, mais especialmente, omeprazol e lan-soprazol.

O Excipiente Farmaceuticamente Adequado

De acordo com a invenção, a composição pode ser formulada dequalquer forma. O excipiente farmaceuticamente adequado pode ser, então,selecionado dependendo da forma da composição desejada. De acordo coma invenção, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa uma substân-cia inerte que é adequada para a forma, combinada com o ingrediente ativoda invenção.

Por exemplo, composição sólida para administração oral da pre-sente invenção pode incluir comprimidos, preparações, grânulos e similar.

Em tal composição sólida, um ou mais ingredientes ativos podem ser mistu-rados com pelo menos um diluente inativo, por exemplo, lactose, manitol,glicose, hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, amido, polivinil pirro-lidona, metassilicato de aluminato de magnésio e similar. De acordo comdesenvolvimento comum, a composição pode conter aditivos outros que nãodiluente inativo, por exemplo, lubrificante tal como estearato de magnésio;desintegrante tal como gluconato de cálcio fibroso; estabilizador tal comociclodextrina, por exemplo, a, p- ou y-ciclodetrina; ciclodextrina esterificadatal como dimetil-oc-, dimetil-p-, trimetil-(3- ou hidroxipropil-p-ciclodextrina; ci-clodextrina ramificada tal como glicosil-, maltosil-ciclodextrina; ciclodextrinaformilada, ciclodextrina contendo enxofre; fosfolipídeo e similar. Quando asciclodextrinas acima são usadas, um composto de inclusão com ciclodextri-nas pode ser algumas vezes formado para aumentar a estabilidade. Alterna-tivamente, fosfolipídeo pode ser algumas vezes usado para formar um lipos-soma, resultando em estabilidade aumentada.

Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com película solú-vel no estômago ou intestino tal como açúcar, gelatina, hidroxipropilcelulose,ou ftalato de hidroxipropilmetil celulose conforme necessário. Ainda, elespodem ser formados como cápsulas com substâncias absorvíveis tal comogelatinas. De preferência, a composição é formulada em uma cápsula degelatina mole com teores líquidos do composto prostaglandina específico eum triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média. Exemplos do triglicerídeode ácido graxo de cadeia média usado na presente invenção incluem umtriglicerídeo de um ácido graxo saturado ou insaturado tendo 6-14 átomos decarbono que pode ter uma cadeia ramificada. Um ácido graxo preferido é umácido graxo saturado de cadeia reta, por exemplo, ácido capróico (C6), ácidocaprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) e ácido mirístico(C14). Ainda, dois ou mais triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média po-dem ser usados em combinação. Excipientes adequados adicionais sãomostrados na U.S. 6.583.174.

Uma composição líquida para administração oral pode ser emul-são, solução, suspensão, xarope ou elixir farmaceuticamente aceitável, bemcomo diluente inativo geralmente usado. Tal composição pode conter, emadição ao diluente inativo, adjuvantes, tal como lubrificantes e suspensões,agentes adoçantes, agentes flavorizantes, conservantes, solubilizadores,antioxidantes e similar. Os detalhes dos aditivos podem ser selecionados apartir daqueles descritos em livros gerais no campo farmacêutico. Tais com-posições líquidas podem ser diretamente encerradas em cápsulas moles.

Soluções para administração parenteral, por exemplo, supositório, enema esimilar de acordo com a presente invenção incluem solução, suspensão,emulsão, detergente aquosos e não-aquosos e similar. A solução e a sus-pensão aquosas incluem, por exemplo, água destilada, solução salina fisio-lógica e solução de Ringer.

A solução e a suspensão não-aquosas incluem, por exemplo,propileno glicol, polietileno glicol, triglicerídeo de ácido graxo, e óleo vegetaltal como óleo de oliva, álcoois tal como etanol, polisorbato e similar. Talcomposição pode conter adjuvantes tal como conservantes, agente umec-tante, emulsificante, dispersante, antioxidantes e similar.

Exemplos das composições injetáveis da presente invenção pa-ra administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões a-quosas ou não-aquosas estéreis. Diluentes para a solução ou suspensãoaquosa podem incluir, por exemplo, água destilada para injeção, soluçãosalina fisiológica ou solução de Ringer.

Diluentes não-aquosos para solução e suspensão podem incluir,por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal como óleode oliva, álcoois tal como etanol e polisorbato. A composição pode compre-ender ainda aditivos tal como conservantes, agentes umectantes, agentesemulsificantes, agentes de dispersão e similar. Eles podem ser esterilizadosatravés de, por exemplo, um filtro de retenção de bactéria, composição comum esterilizador, ou por meio de esterilização com irradiação de gás ou ra-dioisótopo. A composição injetável pode ser também provida como umacomposição em pó esterilizada a ser dissolvida em um solvente esterilizadopara injeção antes do uso.

Uma outra forma da presente composição é supositório ou pes-sário, que pode ser preparado misturando ingredientes ativos em uma baseconvencional tal como manteiga de cacau que amolece na temperatura docorpo e tensoativos não-iônicos tendo temperaturas de amolecimento ade-quadas podem ser usados para melhorar a capacidade de absorção.De acordo com o método da invenção, a composição da presen-te invenção pode ser administrada sistemicamente ou localmente por meiode administração oral ou parenteral, incluindo um supositório, enema e simi-lar. Composições simples ou múltiplas podem ser administradas para se ob-ter a dose desejada.

De acordo com a presente invenção, um indivíduo mamífero po-de ser tratado através da presente invenção através da administração dacombinação dos compostos especificados na presente invenção. O indivíduomamífero pode ser qualquer indivíduo incluindo um ser humano. Os compos-tos podem ser aplicados sistemicamente ou topicamente. Geralmente, oscompostos podem ser administrados através de administração oral, injeçãointravenosa (incluindo infusão), injeção subcutânea, administração intra-retal, administração intravaginal, administração transdermal e similar. A dosepode variar dependendo da linhagem do animal, idade, peso do corpo, sin-toma a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de administração, tempode tratamento e similar. Por exemplo, um efeito satisfatório.pode ser obtidoatravés de administração sistêmica 1-6, de preferência 1-4 vezes por dia ouadministração contínua de uma combinação de 0,001-100000 (ig, de prefe-rência 0,01-10000 íxg, com mais preferência 0,1-1000 |ig e especialmente 1-100 ug do composto prostaglandina específico, e 1-200 mg, com mais prefe-rência 1-60 mg de inibidor de H+, K+-ATPase em cada dose.

O termo "combinação" usado aqui significa que os ingredientesativos, o composto prostaglandina específico e PPI, são ambos administra-dos ao paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagemsimples, ou são ambos administrados ao paciente como entidades separa-das ou simultaneamente ou seqüencialmente sem quaisquer limites de tem-po específicos, onde tal administração prove níveis terapeuticamente efica-zes dos dois componentes no corpo, de preferência ao mesmo tempo.

O termo "tratamento" usado aqui inclui quaisquer meios de con-trole tal como prevenção, cuidado, alívio da condição, atenuação da condi-ção e parada de progressão.

Os compostos prostaglandina específicos usados aqui têm ativi-dade antiúlcera e atividade citoprotetora significantes incluindo uma ativida-de para induzir recuperação de função de barreira no trato gastrointestinal, enão afetam substancialmente a produção de ácido gástrico nem aglutinaçãode plaqueta induzida por ATP. Esses fatores sugerem que a atividade antiúl-cera dos compostos prostaglandina específicos não é derivada da inibiçãoda secreção de ácido gástrico, que é diferente de mecanismo de ação da-quele do inibidor de H+, K+-ATPase. Deste modo, a combinação tem umavantagem, ao conter os componentes (a) e (b), que é um efeito superior so-bre os distúrbios gastrointestinais, deste modo permitindo reduzir dosageme/ou diminuindo o efeito colateral.

Os "distúrbios gastrointestinais" usados aqui incluem, por exem-plo, mas não estão limitados a, úlcera gástrica, úlcera hemorrágica, úlceraduodenal, úlcera induzida por NSAID, úlcera péptica, Esofagite erosiva, do-ença do refluxo gastrointestinal, infecções por Helicobacter pylori, síndromede Zollinger-Ellison, profilaxia associada a inibidor de NSAID ou COX2, Dis-pepsia, gastrite, hemorragia gastrointestinal, úlceras esofageais e esôfagode Barrett.

Os detalhes adicionais da presente invenção seguirão com refe-rência aos exemplos de teste, que, no entanto, não pretendem limitar a pre-sente invenção.

Exemplo 1

Cada grupo de animais de teste usado consistia em 10 ratosmachos de Crj: Linhagem Wistar. Os animais foram deixados em jejum por24 horas antes da administração oral do Composto 1 (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) ou o veículo. Dez minuto após a administração oral daamostra de teste ou veículo, todos os ratos receberam uma dose oral de 20mg/kg de indometacina. Os animais foram eutanizadòs 6 horas mais tarde.O estômago foi removido e o comprimento do eixo mais longo de cada úlce-

ra do estômago foi medido. O índice da úlcera foi calculado como a somados comprimentos de cada úlcera individual.

Conforme mostrado na Tabela 1, o Composto 1 (13,14-diídro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) foi mostrado prover proteção significante contraformação de úlcera induzida por indometacina.

Tabela 1. Efeito do composto 1 sobre úlcera do estômago induzida por in-dometacina em ratos

<table>table see original document page 29</column></row><table>

a Soma de comprimentos de cada úlcera individual

b Média ± SE; *p<0,05 comparado com grupo de controle tratado com veícu-lo (teste t de Student)

Exemplo 2

Cada grupo de animais de teste usado consistia em 9 ou 10 ra-tos machos de Crj: Linhagem Wistar. Os animais foram deixados em jejumpor 24 horas antes da administração oral da amostra de teste. Dez minutosapós a administração oral de vários doses do Composto 1 (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) ou o veículo, cada animal foi posto em uma gaiolaestreita e foi imerso em água (23°C) até a altura do processo xifóide por 6horas. Os animais foram então eutanizados. O estômago foi removido e ocomprimento máximo do eixo mais longo de cada úlcera do estômago foimedido. O índice de úlcera foi calculado como a soma de comprimentos decada úlcera individual.

Conforme mostrado na Tabela 2, o Composto 1 foi mostradoprover proteção significantemente contra formação de úlcera induzida porestresse.

Tabela 2 - Efeito do Composto 1 sobre úlceras no estômago induzidas porestresse em ratos

<table>table see original document page 29</column></row><table>a Soma de comprimentos de cada úlcera individual

b Média ± SE; *p<0,01 comparado com grupo de controle tratado com veícu-lo (teste t de Dunnett)

Exemplo 3

O estudo foi realizado de acordo com o método descrito porWong e outros (Pharmacol. Soe, 32:49-56, 1989). Cada grupo de animaisde teste usado consistia em 6 ratos machos de Crj: Linhagem Wistar. Osanimais foram deixados em jejum por 24 horas com acesso livre à água. Ca-da formulação de dose de Composto 1 (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1), solução salina e triglicerídeo de ácido graxo de cadeia media (MCT)foi oralmente administrada 30 minutos antes da ligação pilórica. Para contro-le positivo, os animais receberam pentagastroina, um estimulador de ácidograxo conhecido, subeutaneamente a 2000 |ig/kg. Sob anestesia de éter, oabdômen foi aberto através de uma incisão de linha média, o piloro ligadocom sutura de seda 3-0 e o abdômen fechado. Os animais foram mantidossem dieta e água em seguida. Quatro horas após ligação pilórica, os animaisforam eutanizados através de deslocamento cervical e o abdômen aberto.

Os teores gástricos foram coletados em tubos centrífugos estéreis e centri-fugados a 3000 rpm por 10 minutos para remover materiais sólidos. O so-brenadante foi coletado e o volume medido. Uma alíquota de 1 mL de cadaamostra de fluido gástrico foi titulada para pH 7,0 com hidróxido de sódio a0,01 N usando um titulador automático (COMTITE-900, Hiranuma Sangyo,Co., Ltd, Japão) para determinar a acidez (mEq H7mL). A produção total deácido gástrico por 4 horas foi calculada.

Resultado

O resultado é mostrado na Figura 1. Não havia nenhuma dife-rença significante na produção de ácido total entre os grupos tratados comsolução salina e MCT. Em contraste, dosagem subeutânea de pentagastroi-na a 2000 [ig/kg, que serviu como um controle positivo, induziu um aumentosignificante comparado com o grupo de controle tratado com solução salina(p < 0,01). O composto de teste não afetou a produção de ácido total compa-rado com o grupo de controle tratado com veículo.Exemplo 4

Sangue foi coletado de coelhos da linhagem JW/CSK e citradomisturando com citrato de sódio em uma razão de 9 volumes de sangue pa-ra 1 volume de solução de citrato de sódio a 3,8%. Plasma rico em plaqueta(PRP) foi obtido através de centrifugação do sangue citrado a 1000 rpm (168x g) por 10 minutos. Após coleta de PRP, sangue residual foi centrifugadomais a 3000 rpm (1670 x g) por 15 minutos, e o sobrenadante foi usado co-mo plasma pobre em plaqueta (PPP). Após pré-incubação de PRP (200 uL)com cada solução de teste (25 |iL) por 1 minuto a 37°C, 25 uL de agente deagregação de plaqueta (ADP 25 uM) foram adicionados. Agregação de pla-queta foi medida com um medidor de agregação de plaqueta (HEMATRA-CER PAT-4A, Niko Bioscience, Inc.). Cada solução de teste foi examinadacom 3 plaquetas de fonte animal diferentes em modo duplicata. A porcenta-gem de inibição foi calculada comparando com a agregação máxima com ogrupo de tratamento de solução salina.

Conforme mostrado na Tabela 3, o Composto 1 (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) não tinha nenhum efeito sobre a agregação deplaqueta. Por outro lado, prostaglandina E1 (PGE-i) inibiu significantemente aagregação de plaqueta.

Tabela 3. Efeitos do Composto 1 e PGE1 sobre a agregação de plaquetainduzida com ADP

<table>table see original document page 31</column></row><table>

***p<0,01 comparado com grupo de controle DE veículo (teste t de Student)

Exemplo 5

(Métodos)

Ratos Wistar foram usados após jejum da noite para o dia comacesso livre à água. O Composto 1 (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) ou Composto 2 (IS.M-diidro-IS-ceto-ie.ie-diflúoMS^metil-PGE!)foi oralmente administrado aos animais. Quando o efeito de tratamento com-binado com Composto 1 e inibidor da bomba de próton (lansoprazol ou o-meprazol) foi avaliado, o Composto 1 e o inibidor da bomba de próton foramoralmente administrados simultaneamente. O grupo de controle recebeu omesmo volume do veículo. Dez minutos após a administração, os animaisforam postos em gaiolas de estresse e foram verticalmente imersos até oprocesso xifóide em um banho de água mantido a 23° C. Cinco horas maistarde, os animais foram tirados da gaiola e sacrificados através de asfixia porC02. O estômago foi removido após ligação da região cardíaca do estômagoe a parte superior do duodeno. O estômago foi enchido com 4 mL de solu-ção salina fisiológica e fixado em solução de formalina a 1% por 30 minutos.O estômago foi aberto ao longo da curvatura maior. O comprimento (mm) daúlcera individual foi medido e o índice da úlcera foi expresso como a somados comprimentos de todas as úlceras por estômago.

(Resultados)

Conforme mostrado na Tabela 4, o Composto 1 e o Composto 2inibiram a úlcera gástrica de uma maneira dependente da dose. Conformemostrado na Tabela 5, tratamento combinado com Composto 1 e lansopra-zol inibiu a úlcera gástrica mais potencialmente conforme comparado com otratamento com lansoprazol sozinho. Ainda, tratamento combinado comComposto 1 e omeprazol também inibiu a úlcera gástrica mais potencialmen-te conforme comparado com o tratamento com omeprazol sozinho.

Os resultados demonstraram que o tratamento combinado comcomposto prostaglagina específico e inibidor da bomba de próton teve efei-tos aditivos e/ou sinérgicos sobre a inibição de úlcera gástrica.Tabela 4. Efeitos dos Compostos 1 e 2 sobre a úlcera gástrica induzida porestresse de imersão em água em ratos

<table>table see original document page 33</column></row><table> Tabela 5. Efeitos de tratamento combinado com Composto 1 e inibidor dabomba de próton sobre úlcera gástrica induzida por estresse de imersão emágua em ratos

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Claims

1. Uso de uma combinação de(a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compostoprostaglandina (PG) representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 34</formula> em que L, M e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxialquila (inferior), alcanoilóxi ou oxo inferior, em que pelo menos um de L e Mé um grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode terpelo menos uma ligação dupla;A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado fun-cional do mesmo;B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C==C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-OC-; <formula>formula see original document page 34</formula> Z éR<t Rs • R4 R5 . 0 ou ligação simplesem que R4 e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi in-ferior ou hidróxi alquila (inferior), em que R4e R5 não são hidróxi e alcóxi in-ferior ao mesmo tempo;R1 é um resíduo hidrocarbono alifático inferior ou médio bivalen-te saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupohalogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre; eRa é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupo halogê-nio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, heterocíclico ou grupo hetero-cíclico-óxi; alcóxi; inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloalqui-lóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, con-tanto que Ra seja substituído por halogênio e/ou Z seja C=0, e(b) um inibidor de H+, K+-ATPaseem associação com um excipiente farmaceuticamente aceitávelpara a fabricação de uma composição farmacêutica.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 16-mono ou dihalogênio-prostaglandina.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 15-ceto-prostaglandina.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 13,14-diidro-16-mono ou dihalogênio-prostaglandina.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 13,14-diidro-15-ceto-prostaglandina.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou dihalogênio-prostaglandina.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 13,14-diidro-16-mono ou diflúor-prostaglandina.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 15-ceto-16-mono ou diflúor-prostaglandina.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compostoprostaglandina é composto 13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou diflúor-prostaglandina.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compos-to prostaglandina composto é 13,14-diidro-16-mono ou dihalogênio-prostaglandina E.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compos-to prostaglandina é composto 15-ceto-16-mono ou dihalogênio-prostaglandina E.

12. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compôs-to prostaglandina é composto 13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou dihalogênio-prostaglandina E.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compos-to prostaglandina é composto 13,14-diidro-16,16-diflúor-prostaglandin E-i.

14. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compos-to prostaglandina é composto 13,14-diidro-15-ceto-prostaglandina Ei.

15. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito compos-to prostaglandina é composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-prostaglandina ou composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-18-metil-prostaglandina Ei.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15,em que o inibidor de H+,K+-ATPase é um composto da fórmula geral II, umsal alcalino do mesmo, um dos enantiômeros simples dos mesmos ou umsal alcalino de um dos enantiômeros:Het, é<formula>formula see original document page 36</formula>em que,<formula>formula see original document page 36</formula>em que Rb, Rc e Rd são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio,alquila, alcóxi opcionalmente substituído por flúor, alquiltio, alcoxialcóxi, dial-quilamino, piperidino, morfolino, halogênio, fenila e fenilalcóxi.Re e Rf são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio,alquila e arilalquila, eRg é hidrogênio, halogênio, trifluormetila, alquila ou alcóxi;<formula>formula see original document page 36</formula>Het2é<formula>formula see original document page 37</formula> em que Rh-Rk são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio, alquila,alcóxi, halogênio, haloalcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, oxazolinila, tri-fluoralquila ou grupos Rh-Rk adjacentes formam estruturas de anel que po-dem ser substituídos mais, eN no centro do anel benzeno da porção benzimidazol significaque um dos átomos de carbono no anel substituídos por Rh-Rk pode ser op-cionalmente trocado por um átomo de nitrogênio sem quaisquer substituintes; e <formula>formula see original document page 37</formula> em que Ri é hidrogênio ou forma uma cadeia alquileno junto com Rd, eRm e Rn são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio,halogênio ou alquila.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor deH+,K+-ATPase é omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabe-prazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um de seus enan-tiomeros simples ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor deH+,K+-ATPase é omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, um de seus enantiomeros simples ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor deH+,K+-ATPase é omeprazol, lansoprazol, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, um de seus enantiomeros simples ou um sal farmacêutica-mente aceitável do mesmo.

20. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor deH+,K+-ATPase é omeprazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, um de seus enantiômeros simples ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

21. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor deH+,K+-ATPase é lansoprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, um de seus enantiômeros simples ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21,em que o dito excipiente farmaceuticamente aceitável é um excipiente paraadministração oral.

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,em que a composição farmacêutica é para o tratamento de distúrbios gastro-intestinais.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que os distúrbiosgastrointestinais são selecionados do grupo consistindo em úlcera gástrica,úlcera hemorrágica, úlcera duodenal, úlcera induzida por NSAID, úlcera pép-tica, esofagite erosiva, refluxo gastroesofageal, infecções por Helicobacterpylori, síndrome de Zollinger-Ellison, profilaxia associada com inibidor deNSAID ou COX2, Dispepsia, gastrite, hemorragia gastrointestinal, úlcerasesofageais e esôfago de Barrett.

25. Método para tratamento de distúrbios gastrointestinais emum indivíduo mamífero, o qual compreende administração ao indivíduo comnecessidade uma combinação de(a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compostoprostaglandina (PG) representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 39</formula> em que L, M e N são hidrogênio, hidroxi, halogênio, alquila inferior, hidroxialquila (inferior), alcanoilóxi ou oxo inferior, em que pelo menos um de L e Mé um grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode terpelo menos uma ligação dupla;A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado fun-cional do mesmo;B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OC-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-; <formula>formula see original document page 39</formula> Z é R4 R5 , R4 R5 o ou ligação simplesem que FU e R5 são hidrogênio, hidroxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi in-ferior ou hidroxi alquila (inferior), em que R4e R5 não são hidroxi e alcóxi in-ferior ao mesmo tempo;R1 é um resíduo hidrocarbono alifático inferior ou médio bivalen-te saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupohalogênio, alquila, hidroxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre; eRa é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupo halogê-nio, oxo, hidroxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, heterocíclico ou grupo hetero-cíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloalqui-lóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, con-tanto que Ra seja substituído por halogênio e/ou Z seja C=0,(b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor deH+, K+-ATPase.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que os com-ponentes (a) e (b) são administrados simultaneamente ou seqüencialmente.

27. Composição farmacêutica compreendendo:(a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compostoprostaglandina (PG) representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 40</formula>em que L, M e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxialquila (inferior), alcanoilóxi ou oxo inferior, em que pelo menos um de L e Mé um grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode terpelo menos uma ligação dupla;A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado fun-cional do mesmo;B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-OC-;<formula>formula see original document page 40</formula>-2 é R4 R5 , R4 R5 . 0 ou ligação simplesem que FU e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi in-ferior ou hidróxi alquila (inferior), em que FUe R5 não são hidróxi e alcóxi in-ferior ao mesmo tempo;R1 é um resíduo hidrocarbono alifático inferior ou médio bivalen-te saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupohalogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarbono alifático é opcionalmente substituído poroxigênio, nitrogênio ou enxofre; eRa é um resíduo de hidrocarbono alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com grupo halogê-nio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, heterocíclico ou grupo hetero-cíclico-óxi; alcóxi; inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloalqui-lóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, con-tanto que Ra seja substituído por halogênio e/ou Z seja C=0,(b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor deH+, K+-ATPasee um excipiente farmaceuticamente aceitável.