KR100830061B1 - 이환식 화합물 조성물 및 이의 안정화 방법 - Google Patents
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Abstract
약학적으로 활성일 것으로 예상되는 신규 이환식 화합물 및 글리세리드를 함유하는 신규 조성물이 기재된다. 이환식 화합물의 안정성은 이를 글리세리드에 용해시킴으로써 상당히 개선될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 이환식 화합물 및 글리세리드를 함유하는 신규 조성물, 및 이환식 화합물을 글리세리드와 부가혼합시키는 단계를 포함하는, 이환식 화합물의 안정화 방법에 관한 것이다.
글리세리드는 의학 분야에서 널리 사용되어 왔고, 즉각적인 영양제 또는 장 보호제로서 유용하다 (JP-A-4-210631). 또한, 이것은 활성 비타민 D, 디아제팜, 티아졸 유도체, 프로스타글란딘 또는 플라보노이드와 같은 다양한 약학적 활성 화합물에 대한 용매로서, 캡슐 제제에 대한 희석제로서, 점안제의 운반체로서, 및 안정화제로서 또한 유용하다 (JP-A-53-50141, JP-A-53-75320, US 4,248,867, JP-A-55-136219, US 4,247,702, JP-A-59-137413, JP-A-02-204417, JP-A-04-46122, US 5,411,952, US 5,474,979 및 US 5,981,607).
그러나, 종래 기술들에는 신규 약학적 활성 이환식 화합물에 대한 글리세리드의 효과에 대해 아무런 언급이 없다.
본 발명의 목적은 약리학적 활성을 갖는 특정 이환식 화합물 및 글리세리드 를 함유하는 신규 조성물, 및 이환식 화합물의 글리세리드와의 부가혼합에 의한 이환식 화합물의 안정화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약리학적 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 신규 이환식 화합물의 안정성을 개선시키기 위해서 연구했으며, 이환식 화합물 및 글리세리드를 함유하는 조성물이 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 이환식 화합물 및 글리세리드를 함유하는 신규 조성물:
[식 중, A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이고;
X1 및 X2는 수소 원자, 저급 알킬 또는 할로겐 원자이고;
V1 및 V2는 탄소 또는 산소 원자이고;
W1 및 W2는 하기와 같고;
(식 중, R4 및 R5는 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시 (저급) 알킬이며, 단, R4 및 R5는 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시가 아니다);
Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자이고;
R1은 비치환된 또는 할로겐, 알킬기, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환식기로 치환된, 포화 또는 불포화 2가 저급-중급 지방족 탄화수소 잔기이고;
R2는 비치환된 또는 할로겐 원자, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환식기 또는 복소환식-옥시기로 치환된, 포화 또는 불포화, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 시클로알킬; 저급 시클로알킬옥시; 아릴, 아릴옥시, 복소환식기 또는 복소환식-옥시기이고;
R3는 수소 원자, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기이다]
및 상기 화합물을 글리세리드 내에 용해시키는 것에 의한, 상기 특이적 이환식 화합물의 안정화 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 신규 이환식 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ⅰ에서, R1 및 R2의 정의에서 "불포화"라는 용어는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 단리되어, 개별적으로 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하도록 의도된다. 일반적인 명명법을 따르면, 연속적인 두 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치 중 낮은 번호를 나타냄으로써 표시하고, 멀리 있는 두 위치 사이의 불포화 결합은 위치를 모두 나타냄으로써 표시한다.
"저급 또는 중급 지방족 탄화수소"라는 용어는 탄소수가 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타내고 (측쇄의 경우, 탄소수는 1 내지 3이 바람직하다), R1의 경우 탄소수는 바람직하게는 1 내지 10, 특히 2 내지 8이고, R2의 경우 탄소수는 1 내지 10, 특히 1 내지 8이다.
"할로겐 원자"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 바람직한 것은 불소 원자이다.
명세서 전반에 걸쳐 "저급"이라는 용어는 달리 기술하지 않는다면, 탄소수가 1 내지 6인 기를 포함하도록 의도된다.
"저급 알킬"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"저급 알콕시"라는 용어는 저급 알킬-O-기를 나타내는데, 여기서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"히드록시(저급)알킬"이라는 용어는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 나타낸다.
"저급 알카노일옥시"라는 용어는 화학식 RCO-O- (식 중, RCO-는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기 예컨대 아세틸이다)로 표시되는 기를 나타낸다.
"저급 시클로알킬"이라는 용어는 탄소수가 3 이상인 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 환화에 의해 형성된, 환기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"저급 시클로알킬옥시"라는 용어는 저급-시클로알킬-O- (식 중, 저급 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다) 기를 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 단환식기), 예를 들어, 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예로는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이 있고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴옥시"라는 용어는 화학식 ArO- (식 중, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다)로 표시되는 기를 나타낸다.
"복소환식기"라는 용어는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2 유형의 헤테로 원자 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개 및 임의로 치환된 탄소 원자를 갖는, 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 원의 고리인, 단일- 내지 삼중-환, 바람직하게는 단환식 복소환식기를 포함할 수 있다. 복소환식기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이러한 경우에서의 치환기의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
"복소환식-옥시기"라는 용어는 화학식 HcO- (식 중, Hc는 상기 정의된 바와 같은 복소환식기이다)로 표시되는 기를 의미한다.
A의 "작용성 유도체"라는 용어는 염 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약학적으로 허용가능한 염"은 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들어 무기 염기와의 염 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민 염 (예컨대 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대 아르기닌 염 및 리신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법으로, 예를 들어, 상응하는 산 및 염기로부터 또는 염 교환으로 제조할 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어 저급 알킬 에테르 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환된 아릴 에테르 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에스테르 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메콕시에틸 에스테르; 및 임의 치환된 아릴 에스테르 예컨대 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다. 아미드의 예로는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미드 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드 및 디메틸아미드; 아릴아미드 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드가 있다.
바람직한 A는 -COOH, -CH2OH, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드이다.
X1 및 X2의 바람직한 조합은 X1 및 X2의 하나 이상이 할로겐 원자인 것, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐, 특히 불소 원자인 것이다.
바람직한 W1은 =O, 또는 R4 및 R5 중 하나가 수소이고, 또다른 하나가 히드록시인 것이고,
바람직한 W2는 R4 및 R5이 모두 수소 원자인 것이고,
바람직한 Z는 산소 원자이다.
바람직한 R1은 비치환된 포화 또는 불포화 2가 저급-중급 지방족 탄화수소 잔기이다. 이것은 바람직하게는 탄소수가 1-10, 더욱 바람직하게는 2-8일 수 있다.
R1의 예는, 예를 들어, 하기의 기를 포함한다:
-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C ≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2
-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C ≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2
(CH3)-CH2-.
바람직한 R2는 포화 또는 불포화 2가 저급-중급 지방족 탄화수소 잔기이다. 이것은 바람직하게는 탄소수가 1-10, 더욱 바람직하게는 1-8일 수 있다.
바람직한 R3은 수소 원자이다.
본 발명에 따른 이환식 화합물은 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 뿐만 아니라 이것의 광학 이성질체인, 입체 이성질체 및 토토머성 (tautomeric) 이성질체를 포함한다.
하기에 나타난 화학식을 갖는 이환식 화합물 (토토머 (Tautomer) Ⅱ)은 이것의 토토머성 이성질체, 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물 (토토머 Ⅰ)과 평형을 이룬다고 공지되어 있다 (USP 5,166,174, USP 5,225,439, USP 5,284,858, USP 5,380,709, USP 5,428,062 및 US 5,886,034, 이들 참고문헌들은 본 원에 참고로 반영된다).
그러나, 물의 부재시, 상기 토토머성 화합물은 이환식 화합물의 형태로 주로 존재한다는 것이 밝혀졌다. 수성 매질 내에서, 물 분자와, 예를 들어, 탄화수소 쇄에 있는 케토기 사이에서 수소 결합이 발생하여, 이환식 고리 형성을 방해한다고 여겨진다. 또한, X1 및/또는 X2에 있는 할로겐 원자(들)은 하기 화합물 1 또는 2와 같은 이환식 고리 형성을 촉진시킨다고 여겨진다. 이환식/단환식 구조는, 예를 들어, D2O 내에서 6:1, CD3OD-D2O 내에서 10:1, 및 CDCl3
내에서 96:4의 비로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 50:50 이상, 바람직하게는 90:10, 또는 심지어 실질적으로 모두 이환식 화합물에 이르도록 더 큰 이환식/단환식의 비로 이환식 형태가 존재하는 조성물이고; 100 % 이환식 화합물은 이 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 구현예는 하기에 나타난 화합물 1 및 2를 포함한다:
화합물 1:
7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산,
화합물 2:
7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산.
본 발명의 화합물은 기관지 확장제와 같은 약간의 약리학적 활성을 갖는다.
상기 기술된 이환식 화합물은 하기의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다: 이소프로필 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비-시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 및 이소프로필 7-[1S,3R,6S,7R]-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트의 제조.
1. 이소프로필 (Z)-7-[1R,2R,3R,5S]-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-히드록시-3-(p-톨루엔술포닐)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (2)의 제조
디클로로메탄 내의 피리딘 (0.77 g) 및 이소프로필(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (1) (4.05 g)의 혼합물에, 디클로로메탄 내의 토실 클로라이드의 (1.86 g) 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 이 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 중, 토실 클로라이드 (5.58 g) 및 피리딘 (2.31 g)을 각각 3 번으로 나누어 첨가하였다. 일반적인 반응 마무리 (work-up) 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 이 소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-히드록시-3-(p-톨루엔술폭시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (2)를 수득하였다. 수율 3.45 g, 64.1 %.
2. 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소시클로펜트-3-에닐]헵트-5-에노에이트 (3)의 제조
이소프로필 (Z)-[1R,2R,3R,5S]-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-히드록시-3-(p-톨루엔술폭시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (2) (1.72 g)를 -40 ℃ 내지 -20 ℃의 아세톤 내에서 존스 (Jones) 시약으로 4 시간 동안 산화시켰다. 일반적인 반응 마무리 후, 조 생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (3.5/1)와 함께 실리카 겔 패드를 통과시켰다. 생성물을 추가로 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 상에서 크로마토그래프하였다. 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-시클로펜트-3-에닐]헵트-5-에노에이트 (3)를 수득하였다. 수율 0.81 g, 64.6 %.
3. 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-히드록시메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (4)의 제조
이소프로필 (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-시클로펜트-3-에닐]헵트-5-에노에이트 (3) (0.81 g) 및 벤조페논을 메탄올에 용해시켰다. 아르곤 대기 하에서, 용액을 4 시간 40 분 동안 300-W 고압 수은 램프로 조사시켰다. 용매의 증발 후, 조 생성물을 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/2) 상에서 크로마토그래프하여 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-히드록시메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (4)를 수득하였다. 수율 0.41 g, 47 %.
4. 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-3-(p-톨루엔술폭시메틸)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (5)의 제조
이소프로필-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-히드록시메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (4) (0.21 g) 및 피리딘 (0.07 g)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액에, 토실 클로라이드 (0.17 g)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 일반적인 반응 마무리 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 이소프로필 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-3-(p-톨루엔술폭시)메틸시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (5)를 수득하였다. 수율 0.25 g, 89 %.
5. 이소프로필-7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-(요오드메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (6)의 제조
이소프로필 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-3-(p-톨루엔술폭시)메틸시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (5) (0.25 g)를 아세톤에 용해시키고, 요오드화나트륨 (0.12 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 요오드화나트륨 (0.097 g)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80 분 동안 추가로 환류시켰다. 일반적인 반응 마무리 후, 조 생성물을 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 상에서 크로마토그래프하여 이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-요오드메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (6)를 수득하였다. 수율 0.16 g, 68 %.
6. 이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-3-요오드메틸-5-옥소-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (7)의 제조
이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-(요오드메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (6) (0.16 g)를 아세트산/물/테트라히드로푸란 (3/1/1)의 혼합 용매에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 및 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 상에서 크로마토그래프하여 이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-3-요오드메틸-5-옥소-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (7)를 수득하였다. 수율은 0.13 g; 86 %이다.
7. 이소프로필 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8a) 및 이소프로필 7-[(1S,3R,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록 시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8b)의 제조
이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-3-요오드메틸-2-(3-옥소데실)-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (7) (0.0574 g) 및 2염화지르코노센을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤 흐름 하에서 초음파 처리하여 혼합물로부터 공기를 제거하였다. 혼합물에 테트라히드로푸란 내의 요오드화사마륨 (0.1 M, 2.1 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 염산 (0.1 M, 1 ml) 을 첨가하였다. 일반적인 반응 마무리 후, 조 생성물을 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 상에서 크로마토그래프하였다. 두 가지 이환식 생성물, 더 극성인 (8a) 및 이의 에피머 (epimer)인 덜 극성인 (8b), 및 출발 물질 (7)을 하기와 같이 수득하였다:
이소프로필 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8a) 및 이소프로필 7-[(1S,3R,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8b): 수율 8(a) 5.1 mg, 수율 8(b) 7.2 mg, 출발 물질 (7)의 회수량 26.7 mg.
Z는 황 원자이고 W1은 -OH 기인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 이론적인 합성은 하기와 같다:
Z는 황 원자이고 W1은 케토인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 이론적인 합성은 하기와 같다:
Z는 황 원자이고, W1은 케토이고 X1 및 X2는 불소 원자인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 이론적인 합성은 하기와 같다:
Z는 질소 원자인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 이론적인 합성은 하기와 같다:
Z는 질소 원자인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 또다른 이론적인 합성은 하기와 같다:
본 발명에서의 제조는 이들에 제한되는 것으로 해석하여서는 안되며, 보호, 산화, 환원 등을 위한 적합한 수단들을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 기술된 이환식 화합물 및 글리세리드를 함유한다. 본 발명에 사용되는 글리세리드의 예는 분지쇄를 가질 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 글리세리드를 포함한다. 바람직한 지방산은 C6 이상, 바람직하게는 C6-24의 탄소 원자를 갖는 중급 쇄 또는 고급 쇄 지방산, 예를 들어, 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12) 및 미리스트산 (C14), 팔미트산 (C16), 팔미트올레산 (C16), 스테아르산 (C18), 올레산 (C18). 리놀레산 (C18), 리놀렌산 (C18), 리시놀산 (C18) 및 아라크산 (C20)이다.
또한, 2 이상의 글리세리드를 혼합물로 사용할 수 있다.
글리세리드 혼합물의 예로는 카프릴산 트리글리세리드와 카프르산 트리글리세리드의 혼합물, 피마자 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 평지씨 오일, 샐러드 오일, 목화씨 오일, 동백나무 오일, 땅콩 오일, 야자 오일, 해바라기 오일과 같은 식물성 오일이 있다.
본 발명의 조성물은 상기 기술된 이환식 화합물을 글리세리드에 용해시키거나 부가혼합함으로써 일반적으로 제조할 수 있다. 이환식 화합물을 글리세리드에 직접 용해시키기 어려울 경우, 이 두 가지에 대해 각각 가용성인 용매에 용해시킨 후, 용액들을 합할 수 있다. 이러한 구현예에서, 용매는 진공 하에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따르면, 이환식 화합물의 양에 대한 글리세리드의 양은 본 발명의 목적, 즉, 이환식 화합물의 안정화가 달성되는 한 제한되지 않는다. 일반적으로, 1-5,000,000 중량부, 바람직하게는 5-1,000,000 중량부, 더욱 바람직하게는 10-500,000 중량부의 글리세리드를 이환식 화합물 1 중량부 당 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 오일 용매를 함유할 수 있다. 다른 오일 용매의 예는 액체 파라핀 및 경질 (輕質) 액체 파라핀, 토코페롤 등과 같은 미네랄 오일을 포함할 수 있다.
다른 오일 용매에 대한 글리세리드의 비는 제한되지 않는다. 글리세리드는 적어도 본 발명의 이환식 조성물의 안정성을 개선시키는 양으로 존재할 수 있다. 전체 오일 용매 내의 글리세리드의 비는 1 v/v% 이상, 바람직하게는 5 v/v% 이하이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에는 실질적으로 물이 없다. "실질적으로 물이 없다"는 용어는, 조성물이 의도적으로 첨가된 물을 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 많은 물질들은 대기로부터 흡수되거나 정상 상태에서 배위 착물로 존재하는 물을 함유한다고 이해된다. 흡습성 물질에 의해 흡수되거나 수화물로 존재하는 물은 이러한 구현예의 조성물 내에 존재하는 것이 허용된다. 본 구현예에 따르면, 조성물 내에 존재하는 임의의 물은 본 발명의 조성물에 대하여 해로운 효과를 갖는 양으로 존재하여서는 안된다.
본 발명의 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 안정성에 역효과를 제공하지 않는, 생리학적으로 허용가능한 첨가제들을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 첨가제들은 부형제, 희석제, 충진제, 용매, 윤활제, 보강제, 결합제, 붕해제, 코팅물, 캡슐화제, 연고 기제, 좌제 기제, 연무제, 유화제, 분산제, 현탁액, 증점제, 등장제, 완충제, 진통제, 방부제, 항산화제, 교미약, 향미료, 착색제, 및 작용제 예컨대 생물학적으로 분해가능한 중합체인 시클로덱스트린을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 첨가제의 상세한 부분은 약학 분야에서의 임의의 일반적인 교과서에 기술된 것들로부터 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 또 다른 약학적 활성 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 이들은 경구 투여, 좌제, 주사제, 또는 국소 투여 예컨대 점안제 또는 연고에 적합한 형태일 수 있다. 특히, 경구 투여에 적합한 조성물 예컨대 캡슐화된 조성물 및 국소 투여에 적합한 조성물 예컨대 점안제가 바람직하다.
예시로만 설명되고 결코 본 발명의 범주를 제한할 목적이 아닌 하기 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다.
실시예 1
상기 기술한 화합물 1 및 2를 각각 하기 표 1에 나타낸 양으로 중급 쇄 지방산 트리글리세리드 (MCT)3)에 용해시켰다. 각각의 용액을 경질 (硬質) 유리로 만든 용기에 넣고 40 ℃에서 보관하였다. 용액 내의 화합물 1 및 2의 경시적 함량을 HPLC 방법으로 측정하였다. 여기서 사용된 중급 쇄 지방산 트리글리세리드는 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드의 혼합물 (85:15)이다. 동시에, 화합물 1 및 2 각각을 상기 용기에 단독 (용매에 용해시키지 않음)으로 놓고 40 ℃에서 보관하여 대조군을 제공하였다.
(1) 용매의 부재 하에서, 화합물의 함량을 하기 (HPLC 방법)와 같이 측정하였다.
보관된 화합물 1 및 2, 및 표준 화합물 1 및 2를 각각 약 0.025 g로 정확하게 무게를 측정하고, 정확히 5 ml 분취량의 내부 표준 용액을 각각의 무게를 측정한 화합물에 첨가하였다. 이어서, 아세토니트릴 (액체 크로마트그래프 등급)을 첨가하여 각각 정확한 총량 10 ml로 함으로써 시험 및 표준 제제를 수득하였다. 각 10 ㎕의 시험 및 표준 제제를 액체 크로마토그래프 상에 로딩하고 단일점 검정곡선으로 내부 표준 방법에 의해 화합물의 함량을 결정하였다.
Ws: 표준 제제 내의 화합물의 양 (mg)
WT: 시험 제제 내의 화합물 1 또는 2의 양
QS: 내부 표준에 대한 표준 제제 내의 화합물의 피크 영역의 비
QT: 내부 표준에 대한 시험 제제 내의 화합물의 피크 영역의 비
측정 조건
검출기: 자외선 흡수 분광계 (파장:294 nm)
컬럼: 내경이 약 5 mm이고, 길이가 약 25 cm이며, 액체 크로마토그래프용 5 ㎛ 옥타데실실릴 실리카 겔이 패킹된 스테인레스 튜브
컬럼 온도: 약 35 ℃에서 안정함
이동상: 아세토니트릴 (액체 크로마토그래프 등급)/수성 소듐 아세테이트 (0.01 mol/ℓ)/빙초산 혼합 용액 (800:200:1)
(2) 용매 존재 하에서, 화합물의 함량을 하기 (HPLC 방법)와 같이 측정하였다.
표 1에 나타난 값을 기초로 하여, 36 ㎍의 화합물 1 또는 2에 상응하는 용액의 양의 무게를 정확히 측정하였다. 정확히 1.0 ㎖의 내부 표준 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (액체 크로마토그래프 등급)를 첨가하여 각각 총량 10 ㎖를 수득하였다. 각 0.1 ㎖ 용액을 진공 농축시켜 건조시키고 시험 제제를 수득하였다.
각 18 ㎎의 각각의 표준 화합물의 무게를 정확히 측정하고 에틸 아세테이트 (액체 크로마토그래프 등급)와 부가혼합하여 각각 정확히 총량 50 ㎖를 수득하였다. 1.0 ㎖의 용액 및 10.0 ㎖의 내부 표준 용액을 정확히 측정하고 에틸 아세테이트 (액체 크로마토그래프 등급)와 부가혼합하여 각각 총량 100 ㎖를 수득하였다. 각 0.1 ㎖ 용액을 진공 농축시켜 건조시키고 표준 제제를 수득하였다.
시험 및 표준 제제에, 형광 표지 시약 0.1 ㎖ 및 형광 표지 촉매 0.85 ㎖를 각각 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 이상 교반하고 반응시켰다. 2 %의 아세트산을 함유하는 아세토니트릴 (액체 크로마토그래프 등급) 0.05 ㎖ 분취량을 반응 혼합물들에 각각 첨가하고, 교반한 후 30 분 이상 유지시켜 시험 및 표준 용액 을 제공하였다.
각 10 ㎕의 시험 및 표준 용액을 액체 크로마토그래프 상에 로딩하고 단일점 검정 곡선으로 내부 표준 방법에 의해 각각의 화합물의 함량을 측정하였다.
Ws: 표준 제제 내의 화합물의 양 (mg)
QS: 내부 표준에 대한 표준 제제 내의 화합물의 피크 영역의 비
QT: 내부 표준에 대한 시험 제제 내의 화합물의 피크 영역의 비
측정 조건
검출기: 형광분광계 (들뜸 파장 259 nm, 형광 파장 394 nm)
컬럼: 내경이 약 5 mm이고, 길이가 약 25 cm이며, 액체 크로마토그래프용 5 ㎛ 옥타데실실릴 실리카 겔이 패킹된 스테인레스 튜브
컬럼 온도: 약 35 ℃에서 안정함
이동상: 아세토니트릴 (액체 크로마토그래프 등급)/메탄올 (액체 크로마토그래프 등급)/수성 암모늄 아세테이트 (0.05 mol/ℓ) 혼합 용액 (4:11:5)
결과를 하기 표 1에 나타낸다.
| 화합물 | 용매 | 초기 | 6 일 | 7 일 | 14 일 | 28 일 | 38 일 | 90 일 | 191 일 |
| 화합물 1 | 결정 | 100 | - | 97.2 | 94.1 | 87.4 | - | - | - |
| MCT1) | 100 | - | - | 101.4 | - | 102.1 | 100.9 | - | |
| 화합물 2 | 결정 | 100 | 84.5 | - | 75.0 | 53.4 | - | - | - |
| MCT2) | 100 | - | - | 99.6 | 98.9 | - | - | 99.6 |
1) 화합물 1/용매:0.36 mg/g
2) 화합물 2/용매:0.12 mg/g
3) 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드의 혼합물 (85:15)
표 1에 나타난 결과로부터, 화합물 1 및 2의 안정성이 이들을 본 발명에 따른 글리세리드와 부가혼합시킴에 의해서 상당히 개선되었다는 것이 증명되었다.
실시예 2
상기 기술된 화합물 1을 하기 표 2에 나타난 양으로 각각 다양한 용매에 용해시켰다. 각 용액을 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 경질 유리 또는 스테인레스 스틸로 만든 용기에 놓고 40 ℃에서 보관하였다. 4 주 후 용액 내의 화합물 1의 함량을 하기 표 2에 나타난 조성물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 기술된 실시예 1의 (2)에 따라 HPLC 방법에 의해 측정하였다.
결과를 하기 표 2에 나타낸다.
| 화합물 1의 농도 | 용매 | 용기 | 초기에 대한 % |
| 4 주 후 | |||
| 10 ㎍/㎖ | MCT1) | LDPE2) | 100.8 |
| 20 ㎍/㎖ | MCT | 경질 유리 | 99.5 |
| 20 ㎍/㎖ | MCT | 스테인레스 스틸 | 99.5 |
| 20 ㎍/㎖ | 피마자 오일 | LDPE | 102.9 |
| 20 ㎍/㎖ | 옥수수 오일 | LDPE | 99.6 |
| 20 ㎍/㎖ | 올리브 오일 | LDPE | 99.0 |
| 20 ㎍/㎖ | 참깨 오일 | LDPE | 100.1 |
| 20 ㎍/㎖ | 희석수 | 경질 유리 | 39.6 |
| 10 ㎍/㎖ | 식염수 | 경질 유리 | 18.0 |
1) MCT: 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드의 혼합물 (85:15)
2) LDPE: 저밀도 폴리에틸렌
표 2에 나타난 결과로부터, 화합물 1의 안정성이 이를 본 발명에 따른 글리세리드와 부가혼합시킴에 의해 상당히 개선된다는 것이 증명되었다.
실시예 3
상기 기술된 화합물 1을 각각 하기 표 3에 나타난 양의, 미네랄 오일에 대한 다양한 비의 MCT에 용해시켰다. 각 용액을 LDPE로 만든 용기에 넣고 40 ℃에서 보관하였다. 4 주 후 용액 내의 화합물의 함량을 하기 표 3에 나타난 조성물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 기술된 실시예 1의 (2)에 따라 HPLC 방법으로 측정하였다.
| 화합물 1의 농도 | MCT/MO1) (부피/부피) | 초기에 대한 % |
| 4 주 후 | ||
| 0.7 ㎍/㎖ | 0/100 | 88.3 |
| 0.5 ㎍/㎖ | 1/99 | 91.0 |
| 0.5 ㎍/㎖ | 2/98 | 96.6 |
| 0.5 ㎍/㎖ | 5/95 | 98.1 |
| 0.5 ㎍/㎖ | 10/90 | 99.0 |
| 10 ㎍/㎖ | 50/50 | 101.9 |
1) MO: 미네랄 오일
표 3에 나타난 결과로부터, 화합물 1의 안정성이 이를 본 발명에 따른 글리세리드 및 다른 오일 용매의 혼합물과 부가혼합시킴에 의해 상당히 개선된다는 것이 증명되었다.
제형예 1
캡슐
50 마이크로그램의 화합물 1을 MCT 내에 용해시켜 총량 100 mg을 수득하고, 통상적인 방법으로 캡슐 내에 채워 캡슐 형태를 수득하였다.
제형예 2
점안제
2.5 마이크로그램의 화합물 1 을 MCT/미네랄 오일 (20:80) 내에 용해시켜 총 부피 5 ㎖를 수득하였다. 용액을 점안제 용기 내에 채워 점안제 조성물을 수득하였다.
Claims (49)
- 화학식 Ⅰ로 표시되는 이환식 화합물 및 탄소수가 6-24인 지방산의 글리세리드를 함유하는 신규한 안정화된 조성물로서,상기 이환식 화합물이 이의 토토머성 (tautomeric) 단환식 화합물에 대하여 1:1 이상의 비로 존재하는 조성물:[화학식 Ⅰ]
[식 중, A는 -COOH 또는 이들의 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드이고;X1 및 X2는 할로겐 원자이고;V1 및 V2는 탄소 원자이고;W1 및 W2는
(식 중, R4 및 R5는 수소 원자 또는 히드록시이며, 단, R4 및 R5는 동시에 히드록시는 아니다)이고;Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자이고;R1 은 포화 또는 불포화 2가의 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고;R2는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 포화 또는 불포화, 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고;R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다]. - 제 1 항에 있어서, 이환식 화합물이W1은 =O 이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나가 수소이고 다른 하나는 히드록시인 것이고,W2는 R4 및 R5가 모두 수소 원자인 것이고,Z는 산소 원자이고,R2는 포화 또는 불포화 비치환 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고,R3는 수소 원자인화학식 Ⅰ의 화합물인 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 글리세리드가 탄소수가 6-20인 지방산의 글리세리드인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 글리세리드가 2 이상의 글리세리드의 혼합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 글리세리드가 다른 오일 용매와 부가혼합된 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 다른 오일 용매가 미네랄 오일인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투약 형태인 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 캡슐로 제형화된 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 국소 투여에 적합한 투약 형태인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 점안제로 제형화된 조성물,
- 화학식 Ⅰ로 표시된 이환식 화합물의 안정화 방법으로, 이를 탄소수가 6-24인 지방산의 글리세리드와 부가혼합시키는 단계를 포함하는 방법 :[화학식 Ⅰ]
[식 중, A는 -COOH 또는 이들의 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드이고;X1 및 X2는 할로겐 원자이고;V1 및 V2는 탄소 원자이고;W1 및 W2는
(식 중, R4 및 R5는 수소 원자 또는 히드록시이며, 단, R4 및 R5는 동시에 히드록시는 아니다)이고;Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자이고;R1은 포화 또는 불포화, 2가 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고;R2는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 포화 또는 불포화, 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고;R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다]. - 제 12 항에 있어서, 상기 이환식 화합물이W1은 =O 이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나가 수소이고 다른 하나는 히드록시인 것이고,W2는 R4 및 R5가 모두 수소 원자인 것이고,Z는 산소 원자이고,R2는 포화 또는 불포화 비치환 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고,R3는 수소 원자인화학식 Ⅰ의 화합물인 방법.
- 삭제
- 제 12 항에 있어서, 상기 글리세리드가 탄소수가 6-20인 지방산의 글리세리드인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 글리세리드가 2 이상의 글리세리드의 혼합물인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 글리세리드가 다른 오일 용매와 부가혼합된 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 다른 오일 용매가 미네랄 오일인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투약 형태인 방법.
- 제 19 항에 있어서, 캡슐로 제형화된 방법.
- 제 12 항에 있어서, 국소 투여에 적합한 투약 형태인 방법.
- 제 21 항에 있어서, 점안제로 제형화된 방법.
- 화학식 Ⅰ로 표시되는 이환식 화합물:[화학식 Ⅰ]
[식 중, A는 -COOH 또는 이들의 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드이고;X1 및 X2는 할로겐 원자이고;V1 및 V2는 탄소 원자이고;W1 및 W2는
(식 중, R4 및 R5는 수소 원자 또는 히드록시이며, 단, R4 및 R5가 동시에 히드록시는 아니다)이고;Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자이고;R1은 포화 또는 불포화 2가 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고;R2는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 포화 또는 불포화, 탄소수 1 내지 14인 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소이고;R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다]. - 삭제
- 제 23 항에 있어서, 이환식 화합물이 X1 및 X2가 불소 원자인 화학식 Ⅰ의 화합물인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 23 항에 있어서, 이환식 화합물 대 단환식 토토머의 비가 1:1 이상인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이환식 화합물 대 단환식 토토머의 비가 90:10 이상인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 이환식 화합물 대 단환식 토토머의 비가 90:10 이상인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이환식 화합물 대 단환식 토토머의 비가 실질적으로 100:0 인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 이환식 화합물 대 단환식 토토머의 비가 실질적으로 100:0 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이환식 화합물이 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 이환식 화합물이 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이환식 화합물이 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 이환식 화합물이 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 글리세리드가 트리글리세리드인 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 하나 이상의 글리세리드가 트리글리세리드인 방법.
- 제 38 항에 있어서, 상기 트리글리세리드가 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 또는 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드인 조성물.
- 제 39 항에 있어서, 상기 트리글리세리드가 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 또는 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 글리세리드가 이환식 화합물 1 중량부 당 1 내지 5,000,000 중량부의 양으로 존재하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 글리세리드가 이환식 화합물 1 중량부 당 1 내지 5,000,000 중량부의 양으로 존재하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 글리세리드가 이환식 화합물 1 중량부 당 5 내지 1,000,000 중량부의 양으로 존재하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 글리세리드가 이환식 화합물 1 중량부 당 5 내지 1,000,000 중량부의 양으로 존재하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 글리세리드가 이환식 화합물 1 중량부 당 10 내지 500,000 중량부의 양으로 존재하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 글리세리드가 이환식 화합물 1 중량부 당 10 내지 500,000 중량부의 양으로 존재하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 이환식 화합물이 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 이환식 화합물이 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-3-히드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵탄산인 방법.
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