JP2003511445A - 二環式化合物組成物およびその安定化方法 - Google Patents

二環式化合物組成物およびその安定化方法

Info

Publication number
JP2003511445A
JP2003511445A JP2001530318A JP2001530318A JP2003511445A JP 2003511445 A JP2003511445 A JP 2003511445A JP 2001530318 A JP2001530318 A JP 2001530318A JP 2001530318 A JP2001530318 A JP 2001530318A JP 2003511445 A JP2003511445 A JP 2003511445A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydroxy
hydrogen
halogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001530318A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4332316B2 (ja
Inventor
隆司 上野
豪 波部
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sucampo AG
Original Assignee
Sucampo AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22573018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003511445(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo AG filed Critical Sucampo AG
Publication of JP2003511445A publication Critical patent/JP2003511445A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4332316B2 publication Critical patent/JP4332316B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

(57)【要約】 医薬品として期待される新規二環式化合物とグリセリドを含有する新規組成物を開示する。二環式化合物をグリセリドに溶解することにより二環式化合物の安定性を著しく改善することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 この発明は、新規二環式化合物とグリセリドを含有する新規組成物および二環
式化合物をグリセリドと混合することによる二環式化合物の安定性化方法に関す
る。
【０００２】 背景技術 グリセリドは、医療分野において広く利用されており、それ自身、応急の栄養
補給や消化管壁保護剤（特開平４−２１０６３１）として有用である。また各種
（例えば、活性ビタミンＤ類、ジアゼパム、チアゾール誘導体、プロスタグラン
ジン、フラボノイドなど）薬剤の溶剤、カプセル用基剤、点眼用ビヒクル、安定
化剤などとしても有用であることが知られている（特開昭５３−５０１４１、特
開昭５３−７５３２０、ＵＳ４，２４８，８６７、特開昭５５−１３６２１９、
ＵＳ４，２４７，７０２、特開昭５９−１３７４１３、特開平０２−２０４４１
７、特開平０４−４６１２２、ＵＳ５，４１１，９５２、ＵＳ５，４７４，９７
９およびＵＳ５，９８１，６０７など）。 しかしながら、医薬品として有用な新規二環式化合物の物性に対して、グリセ
リドがどのようにな影響を及ぼすかは、全く知られていない。
【０００３】 発明の開示 この発明は、医薬品として有用な特定の二環式化合物とグリセリドを含有する
新規組成物および二環式化合物をグリセリドと混合することによる二環式化合物
の安定性化方法を提供することを目的とする。 この発明はさらに、医薬品として有用な新規化合物を提供することを目的とす
る。 この発明者は、新規二環式化合物の安定性の改善について鋭意研究した結果、
二環式化合物とグリセリドを含有する組成物が上記目的を達成し得ることを見出
した。
【０００４】 すなわち、この発明は、下記一般式（I）
【化９】 ［式中、 Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体； Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン； Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素； Ｗ１およびＷ２は、
【化１０】 （Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロ
キシおよび低級アルコキシとなることはない。）； Ｚは、炭素、酸素、イオウまたは窒素； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリール
または複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水
素残基； Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル
オキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換され
た、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基：低級シクロアルキル基：
低級シクロアルキルオキシ基：アリール基、アリールオキシ、複素環基または複
素環オキシ基； Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基
］ で表される二環式化合物とグリセリドを含有する新規組成物、および上記二環式
化合物をグリセリドに溶解することによる上記二環式化合物の安定化方法を提供
するものである。
【０００５】 この発明はさらに、上記一般式（I）で表される新規二環式化合物を提供する
ものである。 上式（I）中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和」の語は、主鎖および／また
は側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合お
よび／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示する
ことにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して
示す。
【０００６】 「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（た
だし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ま
しくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは２〜８の炭化水素であり、Ｒ ２ の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは１〜８の炭化水素である。 「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。特に好ま
しくはふっ素である。 「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含
するものである。
【０００７】 「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。 「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル
−Ｏ−を意味する。 「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換
された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルであ
る。
【０００８】 「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上
記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示され
る基を意味する。 「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級
アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。 「低級シクロアルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意語で
ある低級シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
【０００９】 「アリール」の語は、非置換または置換芳香性炭化水素環（好ましくは単環性
の基）を包含し、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリルを含む。置換基
としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子およ
び低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。 「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−（ここで、Ａrは上記のようなアリール
基）で示される基を意味する。
【００１０】 「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘ
テロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ま
しくは単環複素環基を含む。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピ
ラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホ
リノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナ
ゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる
。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基(こ
こでハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
【００１１】 「複素環−オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−、ここでＨｃは前記の複素環基であ
る、により表される基を意味する。 Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エー
テル、エステルおよびアミド類を含む。
【００１２】 適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との
塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシ
ルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロ
キシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイ
ン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等
）、テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対
応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。 エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエ
ーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチ
ルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチ
ルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエ
ーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテ
ル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテ
ル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニ
ルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキ
シイソプロピルエーテル等のヒドロキシ(低級)アルキルエーテル、メトキシメチ
ルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエ
ーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、t−ブチルフェニル
エーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズア
ミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエ
ーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキ
ルエーテルがあげられる。
【００１３】 エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキ
ルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エ
チニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシ
エチルエステル等のヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルの
ような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブ
チルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステ
ル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル
、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドとしては、メチルアミド、エチル
アミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、ト
ルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミ
ド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等
があげられる。
【００１４】 好ましいＡの例は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エス
テル、エーテルまたはアミドである。 好ましいＸ１およびＸ２は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方
がハロゲンである。特に好ましくはふっ素である。 好ましいＷ１は＝Ｏ、またはＲ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシ
であるものである。 好ましいＷ２はＲ４およびＲ５の両方が水素であるものである。 好ましいＺは酸素である。 好ましいＲ１は非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残
基である。特に好ましくは１〜１０の炭素原子、最も好ましくは２〜８の炭素原
子を含有する。
【００１５】 Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものがあげられる。 −ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２− −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）
−ＣＨ２−、 など。
【００１６】 好ましいＲ２は二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である
。特に好ましくは１〜１０の炭素原子、最も好ましくは１〜８の炭素原子を含有
する。 好ましいＲ３は水素である。
【００１７】 この発明の二環式化合物は、上記一般式（I）で表される化合物、およびその
いずれの光学異性体、立体異性体、互変異性体をも包含する。 以下に示す式（互変異性体II）で表される二環式化合物においては、その互変
異性体として１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物（
互変異性体I）と平行状態で存在し得ることが知られている（USP5,166,174、USP
5,225,439、USP5,284,858、USP5,380,709、USP5,428,062およびUSP5,886,034、
これらの引用文献は本明細書中に引用により組み込む）。
【００１８】
【化１１】
【００１９】 しかしながら、水の不存在下において、上記互変異性体化合物は、主に二環式
化合物の形態で存在することが確認されている。水性媒質中で、水分子と例えば
炭化水素鎖のケト基の間に水素結合が生じ、それにより二環式環の形成が妨害さ
れると考えられる。加えて、Ｘ１および／またはＸ２のハロゲン原子が二環式環
、例えば下記化合物１あるいは２など、の形成を促進すると考えられる。例えば
、二環式／単環式構造は、Ｄ２Ｏ中では６：１の、ＣＤ３ＯＤ−Ｄ２Ｏ中では１
０：１の、ＣＤＣｌ３中では９６：４の比率で存在し得る。従って、この発明の
好ましい具体例は、二環式形態が少なくとも５０：５０、好ましくは９０：１０
の二環/単環の比率で、またはより大きな比率から実質上全てが二環式化合物と
して存在する組成物であり、１００％の二環式化合物はこの発明の範囲内である
。
【００２０】 この発明の化合物の好ましい具体例には、以下に示す化合物１および２が含ま
れる。
【００２１】 化合物１：
【化１２】
【００２２】 ７−[（１Ｒ、３Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−３−（１，１−ジフルオロペンチル）−３
−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]
ヘプタノイックアシッド
【００２３】 化合物２：
【化１３】
【００２４】 ７−[（１Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−３−[（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチル
ペンチル]−３−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オ
ン−７−イル]ヘプタノイックアシッド この発明の化合物は、気管支拡張薬のごとき薬理学的活性を有する。
【００２５】 前記二環式化合物は以下に示す一般的方法に従って調製してよい。： イソプロピル７−[（１Ｓ、３Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−ヘプチル−３−ヒドロキ
シ−ビ−シクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプト−５−エノエ
ートおよびイソプロピル７−[１Ｓ、３Ｒ、６Ｓ、７Ｒ]−３−ヘプチル−３−ヒ
ドロキシ−ビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプト−５−エ
ノエートの調製
【００２６】 １．イソプロピル（Ｚ）−７−[１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ]−２−（３,３−エチレン
ジオキシデシル）−５−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルエンスルホニル）シクロペ
ンチル]ヘプト−５−エノエート（２）の調製
【００２７】
【化１４】
【００２８】 ピリジン（０．７７ｇ）およびイソプロピル（Ｚ）−７−[（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,
５Ｓ）−３,５−ジヒドロキシ−２−（３,３−エチレンジオキシデシル）シクロ
ペンチル]ヘプト−５−エノエート（１）（４．０５ｇ）のジクロロメタン混合
液に、トシルクロライド（１．８６ｇ）のジクロロメタン溶液を０℃で添加し、
０℃で２日間攪拌した。反応中、トシルクロライド（５．５８ｇ）およびピリジ
ン（２.３１ｇ）をそれぞれ３回に分けて添加した。常套のワークアップの後、
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル（Ｚ）−７
−[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，３−エチレンジオキシデシル）−
５−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルエンスルホキシ）シクロペンチル]ヘプト−５
−エノエート（２）を得た。収量３．４５ｇ、６４．１％。
【００２９】 ２．イソプロピル（Ｚ）−７−[（１Ｒ,２Ｓ）−２−（３,３−エチレンジオキ
シデシル）−５−オキソシクロペント−３−エニル]ヘプト−５−エノエート（
３）の調製
【００３０】
【化１５】
【００３１】 イソプロピル（Ｚ）−[１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ]−２−（３,３−エチレンジオキ
シ−デシル）−５−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルエンスルホキシ）シクロペンチ
ル]ヘプト−５−エノエート（２）（１．７２ｇ）をアセトン中−４０℃〜−２
０℃で、ジョーンズ試薬を用いて４時間酸化した。常套のワークアップの後、粗
生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３．５／１）と共にシリカゲルパッドへ
通した。生成物をさらにシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で
クロマトグラフィーにかけた。イソプロピル（Ｚ）−７−[（１Ｒ，２Ｓ）−２
−（３，３−エチレンジオキシデシル）−５−オキソ−シクロペント−３−エニ
ル]ヘプト−５−エノエート（３）を得た。収量０．８１ｇ、６４．６％。
【００３２】 ３．イソプロピル−７−[（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ）−２−（３,３−エチレンジオキシ
デシル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エ
ノエート（４）の調製
【００３３】
【化１６】
【００３４】 イソプロピル（Ｚ）−７−[（１Ｒ,２Ｓ）−２−（３,３−エチレンジオキシ
デシル）５−オキソ−シクロペント−３−エニル]ヘプト−５−エノエート（３
）（０．８１ｇ）およびベンゾフェノンをメタノールに溶解した。アルゴン雰囲
気下、溶液を３００−Ｗ高圧水銀ランプで４時間４０分間照射した。溶媒を蒸発
させた後、粗生成物をシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）でク
ロマトグラフィーにかけ、イソプロピル−７−[（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（
３，３−エチレンジオキシデシル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソシクロ
ペンチル]ヘプト−５−エノエート（４）を得た。収量０．４１ｇ、４７％。
【００３５】 ４．イソプロピル−７−[（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ）−２−（３,３−エチレンジオキシ
デシル）−５−オキソ−３−（ｐ−トルエンスルホキシメチル）シクロペンチル
]ヘプト−５−エノエート（５）の調製
【００３６】
【化１７】
【００３７】 イソプロピル−（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ）−２−（３,３−エチレンジオキシデシル
）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エノエー
ト（４）（０．２１ｇ）およびピリジン（０．０７ｇ）をジクロロメタンに溶解
した。この混合液にトシルクロライド（０．１７ｇ）を０℃にて添加し、次いで
混合液を７２時間攪拌した。常套のワークアップの後、粗生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル７−[（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−
（３，３−エチレンジオキシデシル）−５−オキソ−３−（ｐ−トルエンスルホ
キシ）メチルシクロペンチル]ヘプト−５−エノエート（５）を得た。収量０．
２５ｇ、８９％。
【００３８】 ５．イソプロピル−７−[（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ）−２−（３,３−エチレンジオキシ
デシル）−３−ヨードメチル−５−オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エノエ
ート（６）の調製
【００３９】
【化１８】
【００４０】 イソプロピル７−（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ）−２−（３,３−エチレンジオキシデシ
ル）−５−オキソ−３−（ｐ−トルエンスルホキシ）メチルシクロペンチル]ヘ
プト−５−エノエート（５）（０．２５ｇ）をアセトンに溶解し、ついでヨウ化
ナトリウム（０．１２ｇ）を添加した。混合液を３時間還流した。ヨウ化ナトリ
ウム（０．０９７ｇ）を混合液に添加し、次いで混合液をさらに８０分間還流し
た。常套のワークアップの後、粗生成物をシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝５／１）でクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル７−（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ）−２−（３，３−エチレンジオキシデシル）−３−ヨードメチル−５−オ
キソシクロペンチル]ヘプト−５−エノエート（６）を得た。収量０．１６ｇ、
６８％。
【００４１】 ６．イソプロピル７−（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ）−３−ヨードメチル−５−オキソ−２
−（３−オキソデシル）シクロペンチル]ヘプト−５−エノエート（７）の調製
【００４２】
【化１９】
【００４３】 イソプロピル７−（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ）−２−（３,３−エチレンジオキシデシ
ル）−３−ヨードメチル−５−オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エノエート
（６）（０．１６ｇ）を酢酸／水／テトラヒドロフラン（３／１／１）の混合溶
媒に溶解した。混合液を２０時間室温で、および２．５時間５０℃で攪拌した。
溶媒を蒸発させた後、得られた残存物をシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）でクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル７−（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ）−３−ヨードメチル−５−オキソ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチ
ル]ヘプト−５−エノエート（７）を得た。収量０．１３ｇ、８６％。
【００４４】 ７．イソプロピル７−（１Ｓ,３Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−ヘプチル−３−ヒドロキ
シ−ビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプト−５−エノエー
ト（８ａ）およびイソプロピル７−（１Ｓ,３Ｒ,６Ｓ,７Ｒ）−３−ヘプチル−
３−ヒドロキシ−ビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプト−
５−エノエート（８ｂ）の調製
【００４５】
【化２０】
【００４６】 イソプロピル７−（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ）−３−ヨードメチル−２−（３−オキソ
デシル）−５−オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エノエート（７）（０．０
５７４ｇ）およびジルコノセンジクロライドをテトラヒドロフランに溶解した。
混合液をアルゴン蒸気下で超音波処理し、空気を混合液からパージ除去した。混
合液にヨウ化サマリアムのテトラヒドロフラン溶液（０．１Ｍ、２．１ｍＬ）を
滴下した。混合液を３０分間室温で攪拌し、次いで塩酸（０．１Ｍ、１ｍＬ）を
添加した。常套のワークアップの後、粗生成物をシリカゲル上（ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝５／１）でクロマトグラフィーにかけた。２つの二環式生成物、極
性の大きい方（８ａ）とそのエピマー、極性の小さい方（８ｂ）および出発物質
（７）を以下のように得た。：
【００４７】 イソプロピル７−（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ,７Ｒ）−３−ヘプチル−３−ヒドロキ
シ−ビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプト−５−エノエー
ト（８ａ）およびイソプロピル７−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ,７Ｒ）−３−ヘプチル
−３−ヒドロキシ−ビシクロ[４．３．０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプト
−５−エノエート（８ｂ）：収量８（ａ）５．１ｍｇ、収量８（ｂ）７．２ｍｇ
、出発物質（７）の回収２６．７ｍｇ。
【００４８】 Ｚがイオウであり、Ｗ１が−ＯＨ基である式（I）により表される化合物の理
論的合成経路を以下に示す。
【化２１】
【００４９】
【化２２】
【００５０】 Ｚがイオウであり、Ｗ１がケトである式（I）により表される化合物の理論的
合成経路を以下に示す。
【化２３】
【００５１】 Ｚがイオウであり、Ｗ１がケトであり、およびＸ１とＸ２がふっ素である式（
I）により表される化合物の理論的合成経路を以下に示す。
【化２４】
【００５２】 Ｚが窒素である式（I）により表される化合物の理論的合成経路を以下に示す
。
【化２５】
【００５３】
【化２６】
【００５４】 Ｚが窒素である式（I）により表される化合物のもう一つの理論的合成経路を
以下に示す。
【化２７】
【００５５】
【化２８】
【００５６】 この発明の調製法は、記載されたものに制限されると解釈されるべきではなく
、保護、酸化、還元等に適した方法を用いてよい。 この発明の組成物は、上記二環式化合物およびグリセリドを含有する。この発
明に用いられるグリセリドとして、飽和または不飽和の分岐を有していてもよい
グリセリドがあげられる。好ましい脂肪酸としては、少なくともＣ６、好ましく
はＣ６−２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、例えばカプロン
酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリ
ン酸（炭素数１２）およびミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数
１６）、パルミトレイン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、オレ
イン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、リノレン酸（炭素数１８）
、リシノール酸（炭素数１８）およびアラキン酸（炭素数２０）などの脂肪酸を
あげることができる。
【００５７】 また、２種以上のグリセリドを混合物として用いることもできる。 グリセリドの混合物としては、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸ト
リグリセリドの混合物、ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、ゴマ油、菜種
油、サラダ油、綿実油、ツバキ油、ピーナツ油、パーム油、ヒマワリ油等の植物
油をあげることができる。
【００５８】 この発明の組成物は、通常、上記の二環式化合物をグリセリドに溶解あるいは
混合することにより得ることができる。二環式化合物を直接グリセリドに溶解す
ることが困難な場合は、両者を溶解することができる溶剤にそれぞれ溶解した後
、これらを混合してよい。この具体例では、減圧下に溶剤を除去してもよい。 この発明において、上記の二環式化合物に対するグリセリドの使用量は、この
発明の目的である二環式化合物の安定化が達成される限りは、特に限定されない
。通常、二環式化合物１重量部に対して１〜５，０００，０００重量部、好まし
くは５〜１,０００，０００重量部、より好ましくは１０〜５００，０００重量
部である。
【００５９】 本発明の組成物には、他の油性溶媒を含んでもよい。他の油性溶媒としては、
液体パラフィンおよび軽質液体パラフィンなどの鉱油、トコフェロール等があげ
られる。 他の油性溶媒に対するグリセリドの比率は制限されない。グリセリドは、この
発明の二環式組成物の安定性を少なくとも改善する量で存在してよい。全油性溶
媒中のグリセリドの比率は少なくとも１ｖ／ｖ％、好ましくは５ｖ／ｖ％以下で
ある。
【００６０】 好ましい１具体例では、この発明の組成物は実質上水を含まない。「実質上水
を含まない」の語は、組成物が意図的に添加された水を含まないことを意味する
。多くの物質が大気から取り込まれた水を含み、または常態で配位化合物として
存在していることが分かっている。吸湿性物質により取りこまれた水、または水
和物として存在する水は、この具体例の組成物に存在して差し支えない。本具体
例では、組成物中に存在する水はいずれも、この発明の組成物に害のある量で存
在してはならない。
【００６１】 本発明の組成物には、生理学的に許容され、一般式（I）の化合物の安定性を
損なわない範囲で適当な添加剤をさらに含んでいてもよい。本発明に用いられる
添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合
剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳
化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化
剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性剤(例えばシクロデキストリン、生体内分
解高分子など）などが例示されるが、これらの添加剤の詳細については、製剤学
に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。さらに本発明
の組成物には、別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
【００６２】 この発明の組成物は、常套の手段により、適宜、製剤化することができる。製
剤の形態としては、経口投与用製剤、坐剤、注射剤、局所投与用製剤（点眼剤、
軟膏剤など）等があげられるが、特にカプセル剤等の経口投与用製剤、および点
眼剤等の局所投与用組成物の形態が好ましい。 以下、この発明を実施例により、さらに詳細な説明をするが、これらはこの発
明を限定するものではない。
【００６３】 実施例１ 上記化合物1及び化合物2を表１に示した量で中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT
）３）に溶解し、40℃で硬質ガラス容器に保存して、経時的に化合物1及び化合
物2の含量をHPLC法により調べた。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてはカプリル
酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物(85:15）を用いた。
上記の実験と同時に、対照試験として、対応する各化合物１および２を（溶媒に
溶かさずに）そのままで40℃で保存して同様の実験を行った。 （１)溶媒を添加しない場合の含量測定法（HPLC法）は以下のように行った。
【００６４】 化合物1または化合物2及びそれらの標準品についてその約0.025ｇずつを精密
に量り、それぞれに内標準溶液5ｍＬを正確に加えた後、液体クロマトグラフ用
アセトニトリルを加えて正確に10ｍＬとし、試料溶液及び標準溶液とした。試料
溶液及び標準溶液10mLにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行
い、1点検量線を用いた内標準法により含量を測定した。
【００６５】
【数１】
【００６６】 WＳ：各標準品の量（ｍｇ） WＴ：化合物1及び化合物2の試料の量（ｍｇ） ＱＳ：各標準品の内標準物質に対するピーク面積比 ＱＴ：試料の内標準物質に対するピーク面積比 操作条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：294ｎｍ） カラム：内径約5ｍｍ、長さ約25ｃｍのステンレス管に5μｍの液体クロマトグラ
フ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん カラム温度：35℃付近の一定温度 移動相：液体クロマトグラフ用アセトニトリル/0.01ｍｏｌ/Ｌの酢酸ナトリウム
水溶液/氷酢酸混液（800：200：1）
【００６７】 （２）溶媒を添加した場合の含量測定法（HPLC法）は以下のように行った。 表１の表示量に従い化合物1または化合物2約36μｇに対応する量を精密に量っ
た。これに内標準溶液1.0ｍＬを正確に加え、液体クロマトグラフ用酢酸エチル
を加えて10mLとした。この液0.1ｍＬを取り、減圧下濃縮乾固し試料とした。 別にそれぞれの標準品18ｍｇを精密に量り、液体クロマトグラフ用酢酸エチル
を加えて正確に50ｍＬとした。この液1.0ｍＬ、及び内標準溶液10.0ｍＬを正確
に量り、液体クロマトグラフ用酢酸エチルを加え100ｍＬとした。この液0.1ｍＬ
をとり、減圧下濃縮乾固し、標準試料とした。
【００６８】 試料及び標準試料に、蛍光ラベル化試液0.1ｍＬ及び蛍光ラベル化触媒0.85ｍ
Ｌを加え、撹拌後室温で30分以上反応させた。これに2％酢酸を含む液体クロマ
トグラフ用アセトニトリル0.05ｍＬを加え撹拌後室温で30分以上おき、試料溶液
及び標準溶液とした。 試料溶液及び標準溶液10μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により
試験を行い、1点検量線を用いた内標準法により含量を測定した。
【００６９】
【数２】
【００７０】 WＳ：各標準品の量（ｍｇ） ＱＳ：各標準品の内標準物質に対するピーク面積比 ＱＴ：試料の内標準物質に対するピーク面積比 操作条件 検出器：分光蛍光検出器（励起波長 259nm蛍光波長 394nm） カラム：内径約5mm、長さ約25cmのステンレス管に5μｍの液体クロマトグラフ用
オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん カラム温度：35゜C付近の一定温度 移動相：液体クロマトグラフ用アセトニトリル/液体クロマトグラフ用メタノー
ル/酢酸アンモニウム混液(0.05moｌ/L)（4:11:5） 実験結果を表１に示す。
【００７１】
【表１】
【００７２】 表1の結果から本発明に従いグリセリドと混合することにより化合物1及び化合
物2の安定性が著しく向上することが示される。
【００７３】 実施例２ 上記化合物1を表２に示した量で種々の溶媒に溶解し、40℃で低密度ポリエチ
レン（ＬＤＰＥ）、硬質ガラスまたはステンレススチール製の容器に保存して、
４週間後に化合物1の含量を、以下の表２に示す組成物を用いる以外は上記実施
例１の（２）に従いHPLC法により調べた。 実験結果を表２に示す。
【００７４】
【表２】
【００７５】 表2の結果から本発明に従いグリセリドと混合することにより化合物1の安定性
が著しく向上することが示される。
【００７６】 実施例３ 上記化合物1を表３に示した量で種々の比率のＭＣＴ：鉱油に溶解し、40℃で
ＬＤＰＥ製の容器に保存して、４週間後に化合物の含量を、以下の表３に示す組
成物を用いる以外は上記実施例１の（２）に従いHPLC法により調べた。 実験結果を表３に示す。
【００７７】
【表３】
【００７８】 表３の結果から本発明に従いグリセリドおよび他の油性溶媒と混合することに
より化合物1の安定性が著しく向上することが示される。
【００７９】 製剤例１ カプセル ５０μｇの化合物１をＭＣＴに溶解して全量を１００ｍｇとし、常套の方法で
カプセルに充填してカプセル製剤を得た。 製剤例２ 点眼剤 ２．５μｇの化合物１をＭＣＴ／鉱油（２０：８０）に溶解し、全容積を５ｍ
ｌとした。溶液を点眼容器に充填し、点眼剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｋ 31/5575 47/14 47/14 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 Ｃ０７Ｄ 221/04 Ｃ０７Ｄ 221/04 335/04 335/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C034 CB01 CB06 4C062 KK03 4C076 AA53 BB01 CC10 DD46 EE52 FF63 4C086 AA02 AA03 BA08 BB01 BC27 DA03 DA05 GA16 MA02 MA05 MA37 MA52 NA14 ZA33

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（I） 【化１】 ［式中、 Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン； Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素； Ｗ１およびＷ２は、 【化２】 （Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロ
    キシおよび低級アルコキシとなることはない。）； Ｚは、炭素、酸素、イオウまたは窒素； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリール
    または複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水
    素残基； Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル
    オキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換さ
    れた、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基：低級シクロアルキル基
    ：低級シクロアルキルオキシ基：アリール基、アリールオキシ基、複素環基また
    は複素環−オキシ基； Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基
    ］ で表される二環式化合物とグリセリドを含有する新規組成物。
  2. 【請求項２】 二環式化合物が、一般式（I）において Ａが−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、 Ｘ1およびＸ２がハロゲン、 Ｗ１が＝Ｏ、またはＲ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシであるも
    の、 Ｗ２が、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であるもの、 Ｚが酸素、 Ｒ１が非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、 Ｒ２が非置換の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基および Ｒ３が水素である、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 グリセリドが炭素数６〜２４の脂肪酸のグリセリドである、
    請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 グリセリドが炭素数６〜２０の脂肪酸のグリセリドである、
    請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 グリセリドが２以上のグリセリドの混合物である、請求項１
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 グリセリドが他の油性溶媒と混合されたものである、請求項
    １記載の組成物。
  7. 【請求項７】 他の油性溶媒が鉱油である、請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 経口投与用製剤である、請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 カプセル製剤である、請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 局所投与用製剤である、請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 点眼剤である、請求項１０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 下記一般式（I） 【化３】 ［式中、 Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン； Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素； Ｗ１およびＷ２は、 【化４】 （Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロ
    キシおよび低級アルコキシとなることはない。）； Ｚは、炭素、酸素、イオウまたは窒素； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリール
    または複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水
    素残基； Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル
    オキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換さ
    れた、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基：低級シクロアルキル基
    ：低級シクロアルキルオキシ基：アリール基、アリールオキシ基、複素環基また
    は複素環−オキシ基； Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基
    ］ で表される二環式化合物をグリセリドと混合することによる二環式化合物の安定
    化方法。
  13. 【請求項１３】 二環式化合物が、一般式（I）において Ａが−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、 Ｘ1およびＸ２がハロゲン、 Ｗ１が＝Ｏ、またはＲ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシであるも
    の、 Ｗ２が、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であるもの、 Ｚが酸素、 Ｒ１が非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、 Ｒ２が非置換の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、 Ｒ３が水素である、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 グリセリドが炭素数６〜２４の脂肪酸のグリセリドである
    、請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 グリセリドが炭素数６〜２０の脂肪酸のグリセリドである
    、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 グリセリドが２以上のグリセリドの混合物である、請求項
    １２記載の方法。
  17. 【請求項１７】 グリセリドが他の油性溶媒と混合されたものである、請求
    項１２記載の方法。
  18. 【請求項１８】 他の油性溶媒が鉱油である、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 経口投与用に製剤される、請求項１２記載の方法。
  20. 【請求項２０】 カプセル剤に製剤される、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 局所投与用に製剤される、請求項１２記載の方法。
  22. 【請求項２２】 点眼剤として製剤される、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 下記一般式（I） 【化５】 ［式中、 Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン； Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素； Ｗ１およびＷ２は、 【化６】 （Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロ
    キシおよび低級アルコキシとなることはない。）； Ｚは、炭素、酸素、イオウまたは窒素； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリール
    または複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水
    素残基； Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル
    オキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換さ
    れた、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基：低級シクロアルキル基
    ：低級シクロアルキルオキシ基：アリール基、アリールオキシ基、複素環基また
    は複素環−オキシ基； Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基
    ］ で表される二環式化合物。
  24. 【請求項２４】 二環式化合物が、一般式（I）において、Ｘ1およびＸ２が
    ハロゲンである、請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 二環式化合物が、一般式（I）において、Ｘ1およびＸ２が
    ふっ素である、請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 下記一般式（I） 【化７】 ［式中、 Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｘ1およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン； Ｖ１およびＶ２は、炭素または酸素； Ｗ１およびＷ２は、 【化８】 （Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロ
    キシおよび低級アルコキシとなることはない。）； Ｚは、炭素、酸素、イオウまたは窒素； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリール
    または複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水
    素残基； Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル
    オキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換さ
    れた、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基：低級シクロアルキル基
    ：低級シクロアルキルオキシ基：アリール基、アリールオキシ基、複素環基また
    は複素環−オキシ基； Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基
    ］ で表される二環式化合物を含む医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 二環式化合物が、一般式（I）において、Ｘ1およびＸ２が
    ハロゲンである、請求項２６記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 二環式化合物が、一般式（I）において、Ｘ1およびＸ２が
    ふっ素である、請求項２７記載の組成物。
JP2001530318A 1999-10-15 2000-10-13 二環式化合物組成物およびその安定化方法 Expired - Lifetime JP4332316B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15954999P 1999-10-15 1999-10-15
US60/159,549 1999-10-15
PCT/JP2000/007109 WO2001027099A2 (en) 1999-10-15 2000-10-13 Bicyclic compounds composition and method for stabilizing the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009125293A Division JP2009235079A (ja) 1999-10-15 2009-05-25 二環式化合物組成物およびその安定化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003511445A true JP2003511445A (ja) 2003-03-25
JP4332316B2 JP4332316B2 (ja) 2009-09-16

Family

ID=22573018

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001530318A Expired - Lifetime JP4332316B2 (ja) 1999-10-15 2000-10-13 二環式化合物組成物およびその安定化方法
JP2009125293A Pending JP2009235079A (ja) 1999-10-15 2009-05-25 二環式化合物組成物およびその安定化方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009125293A Pending JP2009235079A (ja) 1999-10-15 2009-05-25 二環式化合物組成物およびその安定化方法

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6583174B1 (ja)
EP (2) EP1426361B2 (ja)
JP (2) JP4332316B2 (ja)
KR (1) KR100830061B1 (ja)
CN (1) CN1268623C (ja)
AR (3) AR026046A1 (ja)
AT (2) ATE267189T1 (ja)
AU (2) AU780342B2 (ja)
BR (1) BRPI0014869B8 (ja)
CA (1) CA2385732C (ja)
CZ (1) CZ303625B6 (ja)
DE (2) DE60010913T2 (ja)
DK (2) DK1426361T4 (ja)
ES (2) ES2221859T3 (ja)
HK (2) HK1066792A1 (ja)
HU (2) HU229547B1 (ja)
IL (2) IL148803A0 (ja)
MX (1) MXPA02003756A (ja)
NO (1) NO330258B1 (ja)
NZ (1) NZ518020A (ja)
PT (2) PT1220849E (ja)
RU (1) RU2695274C3 (ja)
TR (1) TR200201032T2 (ja)
TW (1) TWI281918B (ja)
WO (1) WO2001027099A2 (ja)
ZA (1) ZA200202312B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009524578A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 株式会社アールテック・ウエノ 二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法
WO2019221215A1 (ja) * 2018-05-18 2019-11-21 ニプロ株式会社 ルビプロストン含有粒子状医薬組成物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2221859T3 (es) * 1999-10-15 2005-01-16 Sucampo Ag Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion.
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
FR2842810B1 (fr) * 2002-07-25 2006-01-27 Inst Nat Sciences Appliq Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications.
EP1562604B1 (en) * 2002-10-23 2012-01-04 Sucampo AG Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
EP2281564A3 (en) * 2002-12-27 2012-09-05 Sucampo AG Derivatives of prostaglandins for treating abdominal discomfort
JP5294559B2 (ja) * 2003-07-03 2013-09-18 スキャンポ・アーゲー クロライドチャンネルオープナーとしてプロスタグランジンアナログを含む腸溶性組成物
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
TWI387454B (zh) 2004-09-02 2013-03-01 Sucampo Ag 治療胃腸道疾病之方法及組成物
CN101198334B (zh) * 2005-04-12 2013-02-06 苏坎波公司 前列腺素化合物和质子泵抑制剂用于治疗肠胃病的联合应用
AU2007208632B2 (en) * 2006-01-24 2012-01-19 R-Tech Ueno, Ltd. Soft-gelatin capsule formulation
CN103804338A (zh) * 2006-02-07 2014-05-21 株式会社·R-技术上野 用于制备前列腺素衍生物的方法
US20090012165A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
US20090030072A1 (en) 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
JP5390519B2 (ja) * 2007-07-19 2014-01-15 株式会社アールテック・ウエノ １１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8569279B2 (en) * 2009-05-27 2013-10-29 Sucampo Ag Method for modulating claudin mediated functions
US20110034424A1 (en) * 2009-06-30 2011-02-10 Sucampo Ag Method for the long term nsaid use
EP2460801B1 (en) 2009-07-28 2014-06-25 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
CN104958298A (zh) * 2009-09-18 2015-10-07 阿得罗公司 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途
CA2779736A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
JP5907077B2 (ja) 2011-01-27 2016-04-20 小野薬品工業株式会社 二環式化合物およびその医薬用途
EP2669279B1 (en) 2011-01-27 2017-01-11 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
EP3277274A4 (en) 2015-04-01 2018-12-05 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
ES2890989T3 (es) 2016-06-30 2022-01-25 Ono Pharmaceutical Co Método para producir un compuesto bicíclico
US11534404B2 (en) 2016-10-06 2022-12-27 Sucampo Ag Multilayer beads for pharmaceutical use

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18202A (en) * 1857-09-15 Improvement in feathering paddle-wheels
JPS5720305B2 (ja) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
US3966962A (en) * 1975-03-27 1976-06-29 The Upjohn Company Triacetin solutions of PGE-type compounds
JPS5350141A (en) * 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5919524B2 (ja) 1976-12-17 1984-05-07 中外製薬株式会社 安定な１α−ヒドロキシビタミンＤ類含有製剤
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
CA1184906A (en) * 1977-04-19 1985-04-02 Roy A. Johnson 9-deoxy-5,9-epoxy-prostaglandins
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
JPS5452717A (en) * 1977-09-29 1979-04-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd Stable oily pharmaceuticals containing 1alpha-hydroxyvitamin d
US4130566A (en) * 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
AT358530B (de) 1978-04-25 1980-09-10 Plc Pharma Licences Stabilisierungsverfahren
JPS55136219A (en) 1979-04-11 1980-10-23 Sumitomo Chem Co Ltd Diazepam oily drug
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
JPS59137413A (ja) * 1983-01-25 1984-08-07 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類を含有する医薬品組成物
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5428062A (en) 1987-01-28 1995-06-27 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US4758880A (en) 1987-03-27 1988-07-19 The Grass Valley Group, Inc. Video matte generator
EP0391909B1 (en) 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
ES2051862T3 (es) 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
JP2597649B2 (ja) † 1988-05-11 1997-04-09 株式会社上野製薬応用研究所 気管・気管支拡張剤
EP0347243B1 (en) * 1988-06-17 1993-01-13 The Wellcome Foundation Limited Prostaglandin analogues for use in medicine
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
JPH0745504B2 (ja) 1988-07-29 1995-05-17 株式会社上野製薬応用研究所 プロスタグランジン前駆体およびその製法
JP2794433B2 (ja) 1989-02-02 1998-09-03 丸善製薬株式会社 甘草疎水性フラボノイド製剤
CA2030345C (en) * 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
US5256696A (en) * 1989-11-22 1993-10-26 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
US5254588A (en) * 1989-11-22 1993-10-19 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
CA2030346C (en) † 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2030344C (en) † 1989-11-22 2000-04-18 Ryuji Ueno Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2041417C (en) 1990-05-01 2002-05-21 Ryuji Ueno Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin compounds
JPH0446122A (ja) 1990-06-13 1992-02-17 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 活性型ビタミンｄ↓３類含有製剤
CA2046069C (en) 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
JP2746800B2 (ja) * 1991-09-03 1998-05-06 株式会社アールテック・ウエノ プロスタグランジン中間体の製法
US5274130A (en) * 1991-09-03 1993-12-28 R-Tech Ueno Ltd. Process for production of prostaglandin intermediates
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
ES2221859T3 (es) * 1999-10-15 2005-01-16 Sucampo Ag Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion.
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
JP4210631B2 (ja) 2004-06-24 2009-01-21 株式会社日立製作所 ブレーキ制御装置

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009524578A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 株式会社アールテック・ウエノ 二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法
JP2013139469A (ja) * 2006-01-24 2013-07-18 R Tec Ueno:Kk 二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法
WO2019221215A1 (ja) * 2018-05-18 2019-11-21 ニプロ株式会社 ルビプロストン含有粒子状医薬組成物
JPWO2019221215A1 (ja) * 2018-05-18 2021-05-27 ニプロ株式会社 ルビプロストン含有粒子状医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HU229547B1 (en) 2014-01-28
DK1426361T4 (en) 2015-03-16
AU780342B2 (en) 2005-03-17
EP1220849B1 (en) 2004-05-19
EP1426361B2 (en) 2015-02-25
AU2004242503C1 (en) 2005-01-27
CZ303625B6 (cs) 2013-01-16
KR100830061B1 (ko) 2008-05-16
PT1220849E (pt) 2004-10-29
TWI281918B (en) 2007-06-01
US20080255227A1 (en) 2008-10-16
CZ20021037A3 (cs) 2002-09-11
IL148803A0 (en) 2002-09-12
DE60010913T2 (de) 2005-06-09
HUP0203746A3 (en) 2005-02-28
US20120095090A1 (en) 2012-04-19
US7417067B2 (en) 2008-08-26
ATE402925T2 (de) 2008-08-15
US8097649B1 (en) 2012-01-17
ZA200202312B (en) 2002-12-24
JP2009235079A (ja) 2009-10-15
RU2695274C9 (ru) 2020-01-22
WO2001027099A3 (en) 2001-10-25
AU2004242503A1 (en) 2005-01-27
DK1220849T3 (da) 2004-09-27
AR089848A2 (es) 2014-09-24
EP1220849A2 (en) 2002-07-10
ES2309410T3 (es) 2008-12-16
US6583174B1 (en) 2003-06-24
RU2002112984A (ru) 2004-01-20
HK1045693B (zh) 2005-01-21
ES2309410T5 (es) 2015-03-17
MXPA02003756A (es) 2005-09-08
BR0014869A (pt) 2002-06-25
US20040235885A1 (en) 2004-11-25
WO2001027099A2 (en) 2001-04-19
NO20021736L (no) 2002-04-12
BRPI0014869B1 (pt) 2017-06-13
RU2695274C3 (ru) 2020-11-09
DE60039727D1 (de) 2008-09-11
AU7685600A (en) 2001-04-23
DE60010913D1 (de) 2004-06-24
AU2004242503B2 (en) 2007-06-21
BRPI0014869B8 (pt) 2021-05-25
HK1066792A1 (en) 2005-04-01
KR20020068521A (ko) 2002-08-27
ES2221859T3 (es) 2005-01-16
HU230484B1 (hu) 2016-07-28
RU2695274C2 (ru) 2019-07-22
CA2385732A1 (en) 2001-04-19
NO330258B1 (no) 2011-03-14
IL148803A (en) 2006-07-05
HUP1300369A2 (ja) 2003-03-28
TR200201032T2 (tr) 2002-08-21
NZ518020A (en) 2004-02-27
PT1426361E (pt) 2008-10-08
HK1045693A1 (en) 2002-12-06
ATE267189T1 (de) 2004-06-15
AR109354A2 (es) 2018-11-21
EP1426361B1 (en) 2008-07-30
AR026046A1 (es) 2002-12-26
CN1268623C (zh) 2006-08-09
JP4332316B2 (ja) 2009-09-16
NO20021736D0 (no) 2002-04-12
US8088934B2 (en) 2012-01-03
CN1379769A (zh) 2002-11-13
DK1426361T3 (da) 2008-11-17
EP1426361A1 (en) 2004-06-09
CA2385732C (en) 2009-02-10
HUP0203746A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4332316B2 (ja) 二環式化合物組成物およびその安定化方法
RU2651471C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
JP5734331B2 (ja) 二環式化合物を含む医薬組成物およびその二環式化合物の安定化方法

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20070628

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070710

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071005

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090428

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090609

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090622

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4332316

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250