CZ20021037A3 - Nový prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu a glycerid, bicyklická sloučenina, způsob stabilizace bicyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu - Google Patents

Nový prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu a glycerid, bicyklická sloučenina, způsob stabilizace bicyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021037A3
CZ20021037A3 CZ20021037A CZ20021037A CZ20021037A3 CZ 20021037 A3 CZ20021037 A3 CZ 20021037A3 CZ 20021037 A CZ20021037 A CZ 20021037A CZ 20021037 A CZ20021037 A CZ 20021037A CZ 20021037 A3 CZ20021037 A3 CZ 20021037A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
hydroxy
glyceride
group
composition
Prior art date
Application number
CZ20021037A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303625B6 (cs
Inventor
Ryuji Ueno
Tsuyoshi Habe
Original Assignee
Sucampo Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22573018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20021037(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo Ag filed Critical Sucampo Ag
Publication of CZ20021037A3 publication Critical patent/CZ20021037A3/cs
Publication of CZ303625B6 publication Critical patent/CZ303625B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Nový prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu a glycerid, bicyklická sloučenina, způsob stabilizace bicyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu.
Oblast techniky
Vynález se vztahuje k nové sloučenině obsahující novou bicyklickou sloučeninu a glycerid a dále ke způsobu stabilizace bicyklické sloučeniny zahrnující krok smísení této sloučeniny s glyceridem.
Dosavadní stav techniky
Glyceridy jsou široce využívány v medicíně a užívají se dále také přímo pro účely výživy, či jako enteroprotektivní činidla (JP-A-4-210631). Kromě toho se glyceridy využívají také pro rozpouštění různých farmaceuticky aktivních sloučenin, jako jsou vitamíny skupiny D, diazepam, thiazolové deriváty, prostaglandiny nebo flavonoidy, jako rozpouštědlo pro přípravu kapslí, jako nosič pro oční kapky, jako stabilizační činidlo (JP-A-53-50141, JP-A53-75320, patent US 4 248 867, JP-A-55-136219, patent US 4 247 702, JP-A-59-137413, JPA-02-204417, JP-A-04-46122, patent US 4 247 702, JP-A-59-137413, JP-A-02-204417, JPA-04-46122, patent US 5 411 952, patent US 5 474 979 a patent US 5 981 607).
Avšak ani jedno z těchto uvedených užití nepopisuje vliv glyceridů na nové farmaceuticky aktivní bicyklické sloučeniny
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je nová kompozice obsahující určitou bicyklickou sloučeninu mající farmakologickou aktivitu a glycerid a dále způsob stabilizace bicyklické sloučeniny pomocí smísení této sloučeniny s glyceridem.
Další podstatou předkládaného vynálezu je příprava nové sloučeniny mající farmakologickou aktivitu.
Vynález se zabývá studiem vylepšení stability nové bicyklické sloučeniny, kdy bylo shledáno, že výše zmíněná sloučenina obsahující bicyklickou sloučeninu a glycerid splňuje tyto na ni kladené nároky.
• · • · · · • · · ·
Proto tedy předkládaný vynález popisuje novou sloučeninu obsahující bicyklickou sloučeninu reprezentovanou obecným vzorcem I:
kde A je - CH2OH, - COCH2OH, -COOOH nebo jejich funkční deriváty; Xi a X2 jsou vodíkové atomy, nižší alkyly nebo halogenové atomy;
V) a V2jsou atomy uhlíku nebo kyslíku;
Wi a W2jsou R4 R5 R4 R5 nebo O kde R4 a R5 je vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo nižší hydroxyalkyl, za podmínky, že R4 a R5 nejsou zároveň hydroxyskupina a nižší alkoxyskupina;
Z je atom uhlíku, atom kyslíku, síry nebo atom dusíku;
Ri je nasycený nebo nenasycený dvojyazný nižší až střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylem nebo heterocyklickou skupinou;
R2 je nasycený nebo nenasycený, nižší či střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, a to pomocí halogenového atomu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, nižšího alkylu, nižší alkoxyskupiny, nižší alkanoyloxyskupiny, nižší • · · · • · · cykloalkylové skupiny, nižší cykloalkyloxyskupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, heterocyklické skupiny nebo heterocykloxyskupiny; nižší cykloalkylové skupiny; nižší cykloalkyloxyskupiny; arylové skupiny, aryloxyskupiny, heterocyklické skupiny nebo heterocykloxyskupiny;
R.3 je vodíkový atom, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklická skupina; a glyceridu a způsobu stabilizace výše zmíněné bicyklické sloučeniny pomocí rozpuštění výše uvedené sloučeniny v glyceridu.
Vynález také popisuje novou bicyklickou sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem I.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I, znamená termín „nenasycený“ v definici pro obecné zbytky Ri a R2 to, že se v uvedených zbytcích vyskytuje alespoň jedna, či více dvojných, nebo trojných vazeb, které se mohou vyskytovat izolovaně, oddělené nebo se vyskytují umístěny v sérii mezi uhlíkovými atomy hlavních nebo postranních řetězců. Podle pravidel běžně užívaného názvosloví, nenasycená vazba mezi dvěma následnými (sériovými) polohami, je označována nižším z čísel dané pozice a nenasycená vazba mezi dvěma vzdálenými polohami je reprezentována označením obou těchto poloh.
Termín „nižší, či střední alifatický uhlovodík“ označuje nerozvětvenou či rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jeden až čtrnáct uhlíkových atomů (pro postranní řetězec je ve výhodném uspořádání jeden až tři uhlíkové atomy) a ve výhodném provedení jeden až deset, v ještě výhodnějším provedení dva až osm uhlíkových atomů pro Ri a jeden až deset uhlíkových atomů, výhodně potom jeden až osm uhlíkových atomů pro R2.
Termínem „atom halogenu, halogenový atom“ se označuje fluor, chlor, brom a jod. Ve zvláště výhodném provedení se jedná o atom fluoru.
Termínem „nižší“ užívaným ve specifikacích sloučenin, se označuje, není-li to určeno jinak, skupina mající jeden až šest uhlíkových atomů.
Termínem „nižší alkyl“ se označuje nerozvětvený či rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíkových skupin obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Pod toto označení patří například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl a hexyl.
Termínem „nižší alkoxy“ se označuje skupina nižších alkyl-O-, kde pojem nižší alkyl je definován v předchozím textu.
Termínem „hydroxy(nižší)alkyl“ je definován nižší alkyl popsaný v předchozím textu, který je substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou, jako je například hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, a 1-methyl-1-hydroxyethyl.
Termínem „nižší alkanoyloxy“ je označována skupina reprezentovaná obecným vzorcem RCO-O-, kde RCO- je acylová skupina vytvořená oxidací nižší alkylové skupiny, která byla definována v předchozím textu, jako je například acetyl.
Termínem „nižší cykloalkyl“ je označována cyklická skupina vytvořená cyklizací nižší alkylové skupiny, která byla definována v předchozím textu, která však musí obsahovat tři či více uhlíkových atomů a zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termínem „nižší cykloalkyloxy“ se označuje skupina nižších cykloalkyl-Ο-, kde nižší cykloalkyl je definován v předchozím textu.
Termín „aryl“ zahrnuje nesubstituované či substituované aromatické uhlovodíkové kruhy (ve výhodném uspořádání monocyklické skupiny), například fenyl, naftyl, tolyl, xylyl. Příkladem substituentů jsou halogenový atom a halogen(nižší)alkyl, kde halogen a nižší alkyl byly definovány v předchozím textu.
Termínem „aryloxy“ se označuje skupina reprezentovaná vzorcem ArO-, kde Ar je aryl definovaný v předchozím textu.
Termínem „heterocyklická sloučenina“ se označuje mono nebo tricyklická heterocyklická skupina, ve výhodném uspořádání monocyklická heterocyklická skupina, jejíž kruh obsahuje pět až čtrnáct atomů, ve výhodném uspořádání je pěti až deseti členný, který může mít volitelně substituovaný uhlík, a to jedním až čtyřmi, ve výhodném provedení jedním až třemi typy heteroatomu, které mohou být vybrány z jednoho či dvou typů heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry. Příklady heterocyklických sloučenin zahrnují například furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, isochinolyl, purinyl, chinazolinyl, karbozolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl, fenothiazinyl. Příklady substituentů v tomto případě zahrnují halogenový atom z nižší alkylovou skupinu, která je popsána výše.
Termínem „heterocyklická oxyskupina“ se rozumí skupina reprezentovaná vzorcem HcO-, kde Hc je hetrocyklická skupina, tak jak bylo popsáno v předchozím textu.
Termín „funkční derivát“ obecné části A zahrnuje soli (ve výhodném provedení farmaceuticky akceptovatelné soli), ethery, estery a amidy.
Vhodné „farmaceuticky akceptovatelné soli“ zahrnují běžně používané netoxické soli, například sůl s anorganickou bází, jako je sůl alkalických kovů (jako je sůl sodná a sůl • ···· ·· ···· · · ·· ··· · · * ···· ···· · · · · · «I · · • ···· ···· · ······ · · ··· · · ···· draselná), sůl kovů alkalických zemin (jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl), amonná sůl; nebo to jsou soli s organickou bází, například sůl aminu (jako je sůl methylaminu, sůl dimethylaminu, sůl cyklohexylaminu, sůl benzylaminu, sůl piperidinu, sůl ethylendiaminu, ethanolaminu, diethanolaminu, triethanolaminu, tris(hydroxymethylaminoethanu), monomethylethanoaminu, prokainu a kofeinu); dále soli bazických aminokyselin (jako soli argininu a soli lysinu), dále tetraalkylamoniové soli a další. Tyto soli se připravují běžnými postupy, například z odpovídající kyseliny a báze, nebo výměnou iontu.
Příklady etherů zahrnují alkylethery, například nižší alkylethery, jako je methylether, ethylether, propylether, isopropylether, butylether, isobutylether, t-butylether, pentylether a 1cyklopropylethylether; a střední nebo vyšší alkylethery, jako je oktylether, diethylhexylether, laurylether a cetylether; nenasycené ethery, jako je oleylether a linolenylether; nižší alkenylethery, jako je vinylether, allylether; nižší alkinylethery, jako je ethynylether, a propinylether; hydroxy(nižší)alkylethery, jako je hydroxyethylether a hydroxyisopropylether; nižší alkoxy(nižší) alkyl ethery, jako je methoxymethylether, a 1- methoxyethylether; volitelně substituované arylethery, jako je fenylether, tosylether, t-butylfenylether, salicylether, 3,4-di-methoxyfenylether a benzamidofenylether; a aryl(nižší)alkylethery, jako jsou benzylether, tritylether a benzhydrylether.
Příklady esterů zahrnují alifatické estery, například nižší alkylestery, jako jsou methylester, ethylester, propylester, t-butylester, pentylester a 1-cyklopropylethylester; nižší alkenyl estery, jako je vinylester a propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester a 1-cyklopropylethylester; nižší alkenylestery, jako je vinylester a alylester; nižší alkynyl estery, jako jsou ethynylester a propynylester; hydroxy(nižší)alkylester, jako je hydroxyethylester; nižší alkoxy(nižší)alkyl estery, jako jsou methoxymethylester a 1-methoxyethylester; a volitelně substituované arylestery, jako jsou například fenylester, tosylester, t-butylfenylester, salicylester, 3,4-di-methoxyfenylester a benzamidofenylester; a aryl(nižší)alkyl estery, jako je benzylester, tritylester, 3,4-dimethoxyfenylester a benzamidofenylester; a aryl(nižší)alkylestery, jako jsou například benzylester, tritylester a benzhydrylester. Příklady amidů jsou mono- a di-nižší alkylamidy, jako je methylamid, ethylamid a dimethylamid; arylamidy jako anilid a toluidid; a alkyl- nebo arylsulfonylamidy, jako je methylsulfonylamid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid.
Ve výhodném provedení je A rovno -COOH, -CřfyOH nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, esteru etheru nebo amidu.
» · * · • · ··· ·· ·«··
Ve výhodném provedení je dále kombinace Xia X2 taková, že alespoň jeden z Xi nebo X2 je atom halogenu, v ještě výhodnějším provedení jsou oba atomy halogenu, v nej výhodnějším provedení jsou to oba atomy halogenu, zvláště potom atomy fluoru.
Ve výhodném provedení je Wi = 0, nebo jeden ze zbytků R4 a R5 je vodík, druhý je hydroxyskupina.
Ve výhodném provedení W2 jsou R4 a R5 oba vodíkové atomy.
Ve výhodném provedení je Z kyslíkový atom.
Ve výhodném provedení je Ri nesubstituovaný nasycený či nenasycený dvojvazný nižší, nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek. Ve zvláště výhodném provedení má tento zbytek jeden až deset uhlíkových atomů, v ještě výhodnějším provedení dva až osm uhlíkových atomů.
Příklady Ri zahrnují, například, následující skupiny:
-CH2-CH2-;
-CH2-CH2-CH2-CH2-;
-CH2-CH=CH-CH2-;
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
-CH2-CHCII-CH2-CU2-CH2-;
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-;
-CH2-Cž C-CH2-CH2-CH2-;
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-;
-CH2-(> C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2(CH3)-CH2-;
Ve výhodném provedení je R2 nasycený či nenasycený dvojvazný nižší, nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek. Ve zvláště výhodném provedení má tento zbytek jeden až deset uhlíkových atomů, v ještě výhodnějším provedení jeden až osm uhlíkových atomů.
Ve výhodném provedení je R3 vodíkový atom.
Pojem bicyklická sloučenina podle vynálezu nezahrnuje pouze sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, který byl uveden v předchozím textu, ale také optické izomery, stérické izomery a tautomemí izomemí formy této sloučeniny.
• · · ·
Je obecně známo, že bicyklická sloučenina mající vzorec uvedený dále v textu (tautomer II) může být v rovnováze se svou tautomemí formou izomeru, 13, 14-dihydro-15-keto-prostaglandinem (tautomer I) (US Patent 5 166 174, US Patent 5 225 439; US Patent 5 284 858, US Patent 5 380 709, US Patent 5 428 062 a US Patent 5 886 034, tyto citace jsou zahrnuty v referencích).
Tautomer II
Avšak bylo prokázáno, že v nepřítomnosti vody existují takové tautomemí sloučeniny, jako jsou znázorněny výše, s největší pravděpodobností a přednostně ve formě bicyklické sloučeniny.Ve vodných mediích, kdy se předpokládá tvorba vodíkových vazeb mezi molekulami vody a například mezi ketoskupinou uhlovodíkového řetězce, se přepokládá potlačení tvorby kruhových struktur. Kromě toho, předpokládá se, že halogenový atom (nebo atomy) nacházející se v Xi a/nebo v X2 podporuje tvorbu bicyklické struktury, tak jak je tomu ve sloučenině 1 nebo 2 dále v textu. Bicyklické/monocyklické struktury, se například mohou vyskytovat v poměrech 6 : 1 v D2O; 10 : 1 v CD3OD-D2O a 96 : 4 v CDCI3.
Podle výše zmíněných zákonitostí, je ve zvláště výhodném uspořádání vynálezu upřednostněna sloučenina mající bicyklickou formu přítomnou v poměru bicyklická/monocyklická sloučenina alespoň v poměru 50 : 50; v ještě výhodnějším uspořádání v poměru 90 :10, nebo ještě vyšším, dokonce v nej výhodnějším uspořádám je přítomna téměř jen bicyklická sloučenina; předkládaný vynález zahrnuje také možnost 100% přítomnosti bicyklické sloučeniny.
Ve výhodném provedení vynálezu zahrnuje sloučenina podle vynálezu sloučeninu 1 a 2 znázorněné níže:
Sloučenina 1:
7-[(lR,3R,6R,7R)-3-(l,l-difluorpentyl)-3-hydroxy-2-oxobicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl] heptanová kyselina Sloučenina 2:
7-[( 1 R,6R,7R)-3-[ (3S)-( 1,1 -difluor-3-methylpentyl] -3-hydroxy-2-oxobicyklo[4,3,0]nonan-8 -on-7-yl] heptanová kyselina
Sloučeniny podle vynálezu vykazují některé farmakologické aktivity, jako je například aktivita bronchodilatátoru, látky uvolňující průduškové svalstvo.
• ··· ·* • · · · • · • · · · ···· · · ···· ··«· · « · · · · · · ··· · · · ·· ·· ····
Výše popsanou bicyklickou sloučeninu lze připravit pomocí obecných postupů uvedených níže:
Příprava isopropyl 7-[(l S,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl] hept-5-enoátu a isopropyl 7-[(lS,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl] hept-5-enoátu
1. Příprava isopropyl(Z)- 7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(p-toluensulfonyl)cyklopentyl] hept-5-enoátu (2)
Ke směsi pyridinu (0,77g) a isopropyl(Z)-7- [(lR,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3,3-ethylendioxydecyl)cyklopentyl] hept-5-enoátu (1) (4,05 g) v dichlormethanu, se přidá za teploty 0 °C roztok tosylchloridu (1,86 g) v dichlormethanu a nechá se míchat po dobu dvou dnů při této teplotě. Během reakce se přidává jak tosylchlorid (5,58 g), tak pyridin (2,31 g) ve třech dávkách. Po uplynutí dané doby se připraví běžným postupem hrubý extrakt, který se podrobí chromatografii na silikagelu, tím se získá produkt isopropyl(Z)- 7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3 -ethylendioxydecyl)-5 -hydroxy-3 -(p-toluensulfoxy)cyklopentyl] hept-5 -enoát (2). Výtěžek reakce je 3,45 g, to je 64,1 %.
2. Příprava isopropyl (Z) - 7-[(lR,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxocyklopent-3-enyl] hept-5-enoátu (3) «♦ ··· ·
Isopropyl (Z)- 7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(p-toluensulfoxy)cyklopentylj hept-5-enoát (2) (1,72 g) se oxiduje v acetonu při - 40°C až - 20°C po dobu 4 hodin pomocí Jonesova činidla. Po vykonání běžných laboratorních postupů se získá hrubý extrakt, který se podrobí chromatografii na silikagelové destičce v systému rozpouštědel n-hexan/ethylacetát (3,5/1). Produkt se dále chromatografuje na silikagelu (n-hexan/ethylacetát = 4/1). Byl získán isopropyl (Z) - 7-[(lR,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-cyklopent-3-enyl] hept-5-enoát (3). Výtěžek reakce je 0,81 g to je 64,6 %.
3. Příprava isopropyl - 7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyl-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoátu (4) <* · · · • · · • ♦ ·· ··
Isopropyl (Z) - 7-[(lR,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-cyklopent-3-enyl] hept-5-enoát (3) (0,81 g) a benzofenon se rozpustily v methanolu. Pod argonovou atmosférou se roztok ozařoval 300 W rtuťovou výbojkou po dobu čtyř hodin a čtyřiceti minut. Po odpaření rozpouštědla se vzniklý hrubý produkt podrobil chromatografií na silikagelu (soustava rozpuštědel - n-hexan/ethylacetát = 3/2). Vznikl produkt isopropyl - 7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyl-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoát (4) ve výtěžku 0,41 g, tj. 47 %.
4. Příprava isopropyl - 7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo- 3-(p-toluensulfoxymeťhyl)cyklopentyl] hept-5-enoátu (5)
Isopropyl - 7-[(1 R,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyl-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoát (4) (0,21 g) a pyridin (0,07 g) se smíchaly v dichlormethanu. Do tohoto roztoku se za teploty 0 °C přidal tosylchlorid (0,17 g) a směs se nechala míchat po dobu 72 hodin. Po provedení obvyklých úprav se vzniklý hrubý produkt podrobil chromatografií na silikagelu, kdy byl získán produkt isopropyl- 7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5- oxo-3-(p-toluensulfoxymethyl)cyklopentyl] hept-5-enoát (5). Výtěžek byl 0,25 g, tj. 89 %.
5. Příprava isopropyl - 7-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-jodomethyl-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoátu (6)
Isopropyl- 7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5- oxo-3-(p-toluensulfoxymethyl)cyklopentyl] hept-5-enoát (5) (0,25 g) se rozpustil v acetonu a poté se přidal jodid sodný (0,12 g). Směs se nechala refluxovat po dobu tří hodin. Poté se do směsi přidal znovu jodid sodný (0,097 g) a směs se nechala pod refluxem ještě dalších 80 minut. Po provedení obvyklých laboratorních úprav se získaný hrubý produkt podrobil chromatografii na silikagelu (soustava rozpuštědel -n-hexan/ethylacetát = 5/1). Vznikl produkt isopropyl -Ί-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-jodmethyl-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoát (6) ve výtěžku 0,16 g, tj. 68 %.
6. Příprava isopropyl - 7-[(lR,2R,3R)-3-jodmethyl-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyklopentyl] hept-5-enoátu (7)
(7) • ·
Isopropyl - 7-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-jodmethyl-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoát (6) (0,16 g) se rozpustil ve směsi rozpuštědel-kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (3/1/1). Směs se nechala míchat po dobu 20 hodin při pokojové teplotě a potom 2,5 hodiny při teplotě 50 °C. Po odpaření rozpuštědel se získaný zbytek podrobil chromatografii na silikagelu (soustava rozpuštědel: n-hexan/ethylacetát = 1/1) a byl získán produkt isopropyl-7-[(lR,2R,3R)-3-jodmethyI-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyklopentyl] hept-5-enoát (7). Získaný výtěžek byl 0,13 g, tj. 86 %.
7. Příprava isopropyl-7(lS,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoátu (8a) a isopropyl-7(lS,3R,6S, 7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan~8-on-7-yl]hept-5-enoátu (8b) (7)
(8b) méně polární
HO'
Isopropyl - 7-[(lR,2R,3R)-3-jodmethyl-2-(3-oxodecyl)-5-oxocyklopentyl] hept-5-enoát (7) (0,0574 g) a zirkonocen dichloridu byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu. Směs se nechala sonikovat pod proudem argonu, tím se odstranil ze směsi vzduch.Do směsi se po kapkách přidal jodid samaria v tetrahydrofuranu (0,1 M; 2,1 ml). Směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 30 minut, potom se přidala kyselina chlorovodíková (0,1 Μ; 1 ml). Po provedení obvyklých laboratorních uprav, se získal hrubý produkt, který se podrobil chromatografii na silikagelu (soustava rozpouštědel: n-hexan/ethylacetát = 5/1). Byly získány dva bicyklické produkty, jeden více polární (8a) a jeho epimer, méně polární (8b) a počáteční materiál (7):
Isopropyl-7-(lS,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0 ]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoát (8a) a isopropyl-7-(lS,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0 ]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoát (8b); výtěžky byly následující: výtěžek (8a)
5,1 mg; výtěžek (8b) 7,2 mg. Znovu získaný startovní materiál (7): 26,7 mg.
Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom síry a Wi je -OH skupina je vysvětlena v následujícím schématu:
» * * · • · · · · ·
cooch3
NCOOEl__
NCOOEt Ph3p'HCOOH EIjN^MeOH
AeCI. Py n-Bn,N-F Arf?
HO
U_Z
Pl ‘COOCHj
[9J 11-Thla-PGF
Hi • * »» · *
Popis k reakčnímu schématu:
11-BU4N-F: tetrabutylamonium fluorid DBU: 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undeko-7-en DIBAL-H: diizobutylaluminium hydrid DMAP: 4-dimethylaminopyridin NaBI-Ly. borohydrid sodný
Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom síry a Wi je ketoskupina je vysvětlena v následujícím schématu:
Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom síry a Wi je ketoskupina a Xi a X2 jsou atomy fluoru, je vysvětlena v následujícím schématu:
• · » · ··
Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom dusíku je vysvětlena v následujícím schématu:
o [19] [18]
CFjCOOH ··* * r»»· t
9 9 • 4 * a 9 · · · *
• · »· *·*
poj
Další možná teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom dusíku je vysvětlena v následujícím schématu:
AcO '\z-\z*\xCOOCHj
OSi(CHj)jt-eu
EtjAlCI
AcO
Xr-^sXXx-X^COOCHj yJ^OSItCHjW-Bu ho' [26]
NCOOEt
NOOOEt
PhjP. HCOOH
EtjN V MeOH -—>~ |25]
ΡΠ
O/ o
n-Bu.N-F [29]
R R
[30] «···
R-H, neboF
Příprava sloučenin podle vynálezu není ale omezena pouze na uvedené postupy, ale obsahuje i užití vhodných ochranných prostředků, oxidaci, redukci a pro přípravu lze užít i další podobné postupy.
Sloučenina podle vynálezu obsahuje výše popsanou bicyklickou sloučeninu a glycerid. Příklady užití glyceridu v předkládaném vynálezu zahrnují užití glyceridu nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, které mohou mít větvené řetězce. Ve výhodném provedení se užívají mastná kyselina se střední délkou, či s vyšším počtem uhlíkových atomů v řetězci, která má počet uhlíkových atomů alespoň C6, v ještě výhodnějším provedení C6 až C24, například kyselina kapronová, kaprylová kyselina (C8), kaprinová kyselina (CIO), kyselina laurová (Cl2) a kyselina myristová (Cl4), kyselina palmitová (Cl6), palmitoolejová kyselina (Cl6), kyselina stearová (Cl8), kyselina olejová (Cl8), kyselina linolová (Cl8), kyselina linolenová (C18), kyselina ricinová (C18) a kyselina arachinová (C20).
Kromě toho, ve sloučenině může být použita směs dvou nebo více glyceridů. Příkladem takovéto směsi glyceridů může být směs triglyceridu kyseliny kaprylové a triglyceridu kyseliny kaprinové, rostlinných olejů Jako je ricinový olej, kukuřičný olej, • · «φ φ · φ φ • · * • * ♦ • · · «Φ · ΛΦ Φ • ««·· ·· ·ΦΦ· φφ · φ • ΦΦ· φ φ Φ·Φ • · * φ » * • · · * · «·· ··· *· ·*· olivový olej, sezamový olej, řepkový olej, salátový olej, olej ze semen bavlny, heřmánkový olej, olej z podzemnice olejné, palmový olej a slunečnicový olej.
Sloučeninu podle vynálezu lze obecně připravit rozpuštěním nebo smícháním výše zmíněné bicyklické sloučeniny v glyceridu. Jsou-li obtíže s přímým rozpuštěním bicyklické sloučeniny v glyceridu, každá součást může být samostatně rozpuštěna v rozpouštědle, v němž jsou rozpustné obě složky a teprve potom se mohou roztoky smíchat. V tomto provedení se potom musí rozpouštědlo odstranit pod vakuem.
Podle předloženého vynálezu, není limitováno množství glyceridu ve vztahu k použité bicyklické sloučenině, limitující je jen předmět vynálezu, to znamená je zohledněno pouze dosažení stabilizace bicyklických sloučenin. Obecně 1 až 5 000 000 váhových podílů, vještě výhodnějším provedení 10 až 500 000 váhových podílů glyceridů, může být použito najeden váhový ekvivalent bicyklické sloučeniny.
Sloučenina podle vynálezu může obsahovat i jiná olejová rozpouštědla. Příklady dalších olejových rozpouštědel zahrnují minerální oleje, jako je tekutý parafin a lehký parafinový olej, tokoferol a další podobné.
Poměr glyceridů ku dalším užitým olejovým rozpouštědlům není omezen. Glyceridy musí být přítomny v množství, které zlepšuje alespoň stabilitu bicyklických sloučenin podle vynálezu. Poměr glyceridů v celkovém olejovém rozpouštědle je alespoň 1 v/v %.
Ve výhodném provedení vynálezu, je sloučenina podle vynálezu v podstatě prostá vody (bezvodá).
Termín „v podstatě bezvodá“ znamená, že sloučenina neobsahuje vodu, která by do sloučeniny byla záměrně přidána. Tím se rozumí, že mnoho materiálů obsahuje vodu ve stavu, ve kterém se normálně vyskytuje, voda je přijímána z atmosféry, nebo je přítomná ve formě koordinačního komplexu. Vodu, která je přijímána hygroskopickými materiály, neboje přítomna jako hydrát, je přípustné do sloučenin podle vynálezu zahrnout.
Podle vynálezu, jakákoli voda, přítomná ve sloučenině, nesmí být přítomna v takovém množství, že množství vody by mělo škodlivý vliv na sloučeninu podle vynálezu.
Sloučenina podle vynálezu může dále obsahovat fyziologicky akceptovatelná aditiva, která ale nesmí vyvolat nepříznivý vliv na stabilitu sloučeniny podle obecného vzorce I. Aditiva, která mohou být použita ve sloučeninách podle vynálezu zahrnují, ale neomezují se pouze na inertní substance k přenosu léčebné látky, ředící složky, plnidla, rozpouštědla, lubrikanty, adjuvans, vazebné látky, desintegranty, potahovací látky, látky pro kapsulaci, masťové základy, základy k výrobě čípků, aerosoly, emulgátory, disperguj ící látky, suspenze, činidla zvyšující viskozitu, izotonická činidla, pufřy, analgetické látky, konzervační látky, ·· ·♦ • · · · · · • · · * ··· · ···· • · · · • · · ··· ·· · · · antioxidační látky, korigenty, ochucovadla, barviva a funkční látky, jako je například cyklodextrin, biologicky degradabilní polymery. Detaily, týkající se aditiv, lze získat z popisu v kterékoli obecné učebnici z oboru farmakologie. Dále sloučenina podle vynálezu může obsahovat další farmaceuticky aktivní látky.
Sloučenina podle vynálezu může být formulována konvenčním způsobem. Může být ve formě vhodné pro orální administraci, podávání ve formě čípků, injekcí, nebo cílených aplikací, jako je pomocí očních kapek nebo mastí. Zvláště pak sloučeniny vhodné pro orální podávání, jako jsou sloučeniny ve formě kapslí a sloučeniny ve formě pro cílenou aplikaci ve formě očních kapek, jsou předmětem výhodného provedení vynálezu.
V následujícím textu bude předkládaný vynález podrobněji vysvětlen pomocí uvedených příkladů, které ale slouží pouze k lepší ilustraci použitých postupů, ale nikdy jimi není omezen rozsah a oblast užití vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Výše zmíněné obecné sloučeniny 1 a 2 se rozpustily v triglyceridů mastné kyseliny se střední délkou řetězce (MCT) v množství uvedeném v tabulce 1 zobrazené v následujícím textu. Každý z roztoků se umístil do nádoby z tvrzeného skla a uchovával se při teplotě 40 °C.
V průběhu uchování se měřil pomocí HPLC obsah obecné sloučeniny 1 a 2 v roztocích. Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce, který byl použit v tomto provedení, je směs triglyceridů kyseliny kaprylové a kaprinové, v poměru 85 : 15. Ve stejném časovém úseku byla každá z obecné sloučeniny 1 a 2 samostatně umístěna (bez předchozího rozpuštění v rozpouštědle) ve stejné nádobě a uchovávána při teplotě 40 °C, tímto způsobem se prováděla kontrolní studie.
1) Za podmínek nepřítomnosti rozpouštědla se obsah sloučenin určoval pomocí následně popsané HPLC.
Uchovávané obecné sloučeniny 1 a 2 a standardní obecné sloučeniny 1 a 2 se přesně odvážily, hmotnost každé byla přesně okolo 0,025 g. K odváženým sloučeninám se přidaly 5 ml alikvoty roztoků interních standardů. Poté se testované a standardní vzorky sloučenin upravily přidáním acetonitrilu (kapalina chromatografického stupně čistoty), který byl přidán ke každé sloučenině v takovém množství, aby celkový objem vzorku byl 10 ml. Na kapalinový chromatograf se nanášely testované a standardní vzorky v objemu ···· ·· · · · · · · · · • ··· ·»·· ··· · ···· · · · • · · · ···· · ··· · · ··· ·· · · · · μΐ a určoval se obsah sloučenin metodou užití vnitřních standardů pomocí odečtu z kalibrační křivky.
Obsah (%) = _QT x Ws x J00 Qs WT
Ws·' Množství sloučeniny ve standardním přípravku (mg)
Wt: Množství obecné sloučeniny 1 nebo 2 v testovaném přípravku
Qs: Poměr plochy vrcholů sloučenin ve standardním vzorku k ploše interního standardu Qt: Poměr plochy vrcholů sloučeniny v testovaném vzorku k ploše interního standardu.
Podmínky měření:
Detektor: UV absorpční spektrofotometr (vlnová délka: 294 nm)
Sloupec: Trubička z nerezové oceli s vnitřním průměrem okolo 5 mm a délce okolo 25 cm, naplněná oktadecylsilylsilikagelem pro kapalinovou chromatografii o průměru zm 5 pm.
Teplota na sloupci: stabilní, kolem 35 °C.
Mobilní fáze: Směs rozpouštědel acetonitrilu (kapalný, chromatografická čistota)/ vodný roztok octanu sodného (0,01 mol/1)/ ledová kyselina octová (800 : 200 :1).
2) Za přítomnosti rozpouštědla se obsah sloučeniny určoval pomocí následně popsané
HPLC.
Na základě údajů popsaných v tabulce 1, bylo odváženo přesně množství roztoku odpovídajícího 36 pg obecné sloučeniny 1 nebo 2. Do směsi byl přidán přesně 1,0 ml roztoků interního standardu a potom se do směsi přidal ethylacetát (chromatografického stupně čistoty), a to tak, aby celkový objem vzorku činil 10 ml. Z každého vzorku se odebral poměrný vzorek 0,1 ml, který byl na vakuovém koncentrátoru vysušen do sucha. Takto připravený vzorek se podrobil analýze.
Z každého vzorku standardu se odvážilo přesně 18 mg sloučeniny a smíchalo s ethylacetátem (chromatografického stupně čistoty). Takto se doplnil celkový objem každého vzorku standardu přesně na 50 ml. Odměřilo se přesně po 1,0 ml roztoku vzorku a 10, 0 ml roztoku vnitřního standardu a smíchalo se s ethylacetátem (chromatografický stupeň čistoty) tak, aby se získal celkový objem 100 ml každého vzorku. Z každého vzorku se odebral poměrný vzorek 0,1 ml, který byl na vakuovém koncentrátoru vysušen do sucha. Takto připravený vzorek se podrobil analýze.
K testovaným i standardním vzorků, se přidalo 0,1 ml fluorescenčního značícího činidla a 0,85 ml fluorescenčně značeného katalyzátoru. Směs se nechala míchat a reagovat ···· ·· · · · · ·· ·· • ··« ···· ··· · ···· · · · ··· · · · · · · ··· ·· ··· · · ···· při laboratorní teplotě nejméně po dobu 30 minut. Do reakčních směsí se poté přidaly poměrné vzorky 0,05 ml acetonitrilu (chromatografického stupně čistoty) obsahujícího 2% kyselinu octovou. Směs se ponechala míchat a potom stát po dobu nejméně 30 minut. Tímto způsobem se připravily testovací a standardní roztoky.
Na kapalinový chromatograf se nanášely testované a standardní vzorky v objemu 10 μΐ a určoval se obsah sloučenin metodou užití vnitřních standardů pomocí odečtu z kalibrační křivky.
Obsah (%) = Qt_x Ws x J00
Qs 18
Ws: Množství sloučeniny ve standardním přípravku (mg)
Qs: Poměr plochy vrcholů sloučenin ve standardním vzorku k ploše interního standardu Qt-' Poměr plochy vrcholů sloučeniny v testovaném vzorku k ploše interního standardu. Podmínky měření:
Detektor: fluorescenční spektrofotometr (excitační vlnová délka: 259 nm; vlnová délka fluorescence 394 nm)
Sloupec: Trubička z nerezové oceli s vnitřním průměrem okolo 5 mm a délce okolo 25 cm, naplněná oktadecylsilylsilikagelem pro kapalinovou chromatografii o průměru zrn 5 pm.
Teplota na sloupci: stabilní, kolem 35 °C.
Mobilní fáze: Směs rozpouštědel acetonitrilu (kapalina chromatografického stupně čistoty)/ methanol (kapalina chromatografického stupně čistoty)/ (vodný roztok octanu amonného 0,05 mol/1) (4:11 :5).
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1 níže.
Tabulka 1
Časový průběh změn obsahů obecných sloučenin 1 a 2 skladovaných při 40 °C (%)
Slouče- nina Rozpou- štědlo Počáteč- ní 6 dní 7 dní 14 dní 28 dní 38 dní 90 dní 191 dní
Sloučenina 1 Krystal 100 97,2 94,1 87,4
Sloučenina 1 MCT1} 100 101,4 102,1 100,9
Sloučenina 2 Krystal 100 84,5 75,0 53,4
• ···* · · ···· • · · * · · • ··* · · ··· • * · · · · • · · · ·
Slouče- mct25) 100 - - 99,6 98,9 - - 99,6
nina 2
1) sloučeninal/rozpouštědlo: 0,36 mg/g
2) sloučenina 2/rozpouštědlo: 0,12 mg/g
3) směs triglyceridů kyseliny kaprylové a triglyceridů kyseliny kaprinové (85 :15)
Z výsledků uvedených v tabulce 1 je možné dojít k závěru, že stabilita obecných sloučenin 1 a 2 se významně zvýší smícháním sloučeniny s glyceridem podle vynálezu.
Příklad 2:
Výše popsaná obecná sloučenina 1 byla rozpuštěna v různých rozpouštědlech v množství udaném v tabulce 2 uvedené v dalším textu. Každý vzniklý roztok byl poté uchováván v nádobě z polyethylénu o nízké hustotě (LPDE), tvrzeného skla či v nerezových tancích při teplotě 40 °C. Obsah obecné sloučeniny 1 v roztocích byl určován pomocí HPLC po čtyřech týdnech uchovávání, a to postupem popsaným v bodě 2 příkladu 1, případné změny ve složení sloučenin jsou uvedeny pod tabulkou 2.
Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 2 v následujícím textu.
Tabulka 2
Stabilita obecné sloučeniny 1 uchovávané při teplotě 40°C po dobu čtyř týdnů v různých rozpouštědlech
Koncentrace sloučeniny 1 Rozpouštědlo Nádoba % počáteční / % po 4 týdnech
10 pg/ml MCT0 ldpe2) 100,8
20 pg/ml MCT Tvrzené sklo 99,5
20 pg/ml MCT Nerezová ocel 99,5
20 pg/ml Ricinový olej LDPE 102,9
20 pg/ml Pšeničný olej LDPE 99,6
20 pg/ml Olivový olej LDPE 99,0
20 pg/ml Sezamový olej LDPE 100,1
• · · · ttt • · ··· ·· ····
20 pg/ml Ředěno vodou Tvrzené sklo 39,6
10 pg/ml Ředěno íyziol. roztokem Tvrzené sklo 18,0
1) MCT: směs triglyceridů kyseliny kaprylové a triglyceridů kyseliny kaprinové (85 :15)
2) LDPE; polyethylen o nízké hustotě
Z výsledků uvedených v tabulce 2 je zřejmé, že stabilita obecné sloučeniny 1 se významně zvýší pomocí jejího smíchání s glyceridem podle vynálezu.
Příklad 3:
Výše popsaná obecná sloučenina 1 byla rozpuštěna v různých poměrech MCT a minerálního oleje, v množstvích, která jsou uvedena v tabulce 3 v následujícím textu. Každý vzniklý roztok byl poté uchováván v nádobě z polyethylénu o nízké hustotě (LPDE) při teplotě 40 °C. Obsah obecné sloučeniny 1 v roztocích byl určován pomocí HPLC po čtyřech týdnech uchovávání, a to postupem popsaným v bodě 2 příkladu 1, případné změny užitých sloučenin jsou uvedeny pod tabulkou 3.
Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 3 v následujícím textu.
Tabulka 3
Stabilita obecné sloučeniny 1 uchovávané při 40 °C po dobu 4 týdnů v různých poměrech MCT a minerálního oleje
Koncentrace sloučeniny 1 MCT / MO1’ % počáteční / % po 4 týdnech
0,7 pg/ml 0/100 88,3
0,5 pg/ml 1/99 91,0
0,5 pg/ml 2/98 96,6
0,5 pg/ml 5/95 98,1
0,5 pg/ml 10/90 99,0
10 pg/ml 50/50 101,9
1) minerální olej ···· ·· · · · · ·· ·· • · · · ···· ··· · · ··· · · · ···* · · · · · ··· · · ··· · · · · · ·
Z výsledků uvedených v tabulce 3 je zřejmé, že stabilita obecné sloučeniny 1 se významně zvýší pomocí jejího smíchání s glyceridem a dalším olejovým rozpouštědlem podle vynálezu.
Formulace podle příkladu 1
Kapsle
Padesát mikrogramů (50) sloučeniny 1 se rozpustí v MCT tak, aby bylo získáno celkové množství 100 mg a naplní se obecně užívaným postupem do kapslí.
Formulace podle příkladu 2
Oční kapky
Dva a půl mikrogramů (2,5) obecné sloučeniny 1 se rozpustí v MCT/minerální olej (20 : 80) tak, aby celkový získaný objem byl 5 ml. Roztok se plní do lahviček na oční kapky a vznikne tak roztok o složení očních kapek

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nový prostředek podle obecného vzorce I, vyznačující se tím, že obsahuje bicyklickou sloučeninu:
    kde A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát, Xi a X2 jsou vodíkové atomy, nižší alkyly nebo atomy halogenů;
    V] a V2 jsou uhlík, nebo atomy kyslíku;
    Wi a W2 jsou \ /'··
    R R. R_ nebo
    4 5 4 5 kde R4 a R5 jsou vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo hydroxy(nižší)alkylová skupina, za předpokladu, že R4 a R5 nejsou hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina ve stejném čase;
    Z je atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku;
    • · « · · · · • ···· · · ·
    Ri je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylem nebo heterocyklickou skupinou;
    R2 je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, zbytkem nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, nižší alkanoyloxyskupinou, zbytkem nižšího cykloalkylu, nižší cykloalkyloxyskupinou; arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou nebo heterocykloxyskupinou;
    R3 je vodíkový atom, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklická skupinaja glycerid.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kde
    A je -COOH nebo její funkční derivát,
    Xi a X2 jsou atomy halogenů,
    Wi je rovno 0, nebo je-li jeden z R4 a R5 vodík, druhý musí být hydroxyskupina,
    W2 existuje pouze za podmínky, že R4 a R5 jsou oba vodíkové atomy,
    Z je atom kyslíku,
    Ri je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný,
    R2 je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nesubstituováného nižšího až středního alifatického uhlovodíku a R3 je vodíkový atom.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že glycerid je glyceridem mastné kyseliny mající 6 až 24 uhlíkových atomů.
  4. 4. Prostředek podle nároku 3,vyznačující se tím, že uvedený glycerid je glyceridem mastné kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů.
  5. 5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že glycerid je směsí dvou nebo více glyceridů.
  6. 6. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že glycerid je smíchán s dalším olejovým rozpouštědlem.
  7. 7. Prostředek podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedené další olejové rozpouštědlo je minerální olej.
  8. 8. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je připravený ve formě vhodné pro orální podávání.
  9. 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je připraven ve formě kapslí.
  10. 10. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je připravený ve formě vhodné pro aktuální podávání.
  11. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že je připravený ve formě očních kapek.
  12. 12. Způsob stabilizace bicyklické sloučeniny podle obecného vzorce I:
    kde A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát, Xi a X2 jsou vodíkové atomy, nižší alkyly nebo atomy halogenů;
    Vi a V2JSOU atomy uhlíku nebo kyslíku;
    Wj a W2 jsou R4 R5
    R4 R5 neho kde R4 a R5 jsou vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, za předpokladu, že R4 a R5 nejsou hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina ve stejném čase;
    Z je atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku;
    Ri je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylem nebo heterocyklickou skupinou;
    R2 je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, zbytkem nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, nižší alkanoyloxyskupinou, nižšího cykloalkylu, nižší cykloalkyloxyskupmou; arylem, aryloxyskupinou , heterocyklickou nebo heterocykloxyskupinou;
    R3 je vodíkový atom, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklická skupina vyznačující se tím, že obsahuje krok smíchání této sloučeniny s glyceridem. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kde:
    A je -COOH nebo její funkční derivát,
    Xi a X2 jsou atomy halogenů,
    Wi je rovno 0, nebo je-li jeden z R4 a R5 vodík, druhý musí být hydroxyl,
    W2 existuje pouze za podmínky, že R4 a R5 jsou oba vodíkové atomy,
    Z je atom kyslíku,
    Ri je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný,
    R2 je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nesubstituovaného nižšího až
    14,
    17,
    19.
    20,
    21.
    22.
    středního alifatického uhlovodíku,
    R3 je vodíkový atom.
    Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í kyseliny mající 6 až 24 uhlíkových atomů. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í glyceridů.
    Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í olejovým rozpouštědlem.
    Způsob podle nároku 17, v y z n a č u j í c í rozpouštědlo je minerální olej.
    Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í formě vhodné pro orální podávání.
    Způsob podle nároku 19, vyznačující formě kapslí.
    Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í formě vhodné pro aktuální podávání. Způsob podle nároku 21, v y z n a č u j í c í formě očních kapek.
    se t í m, že glycerid je glyceridem mastné se t í m, že glycerid je glyceridem mastné se t í m, že glycerid je směsí dvou a více se t í m, že glycerid je smíchán s dalším se t í m, že uvedené další olejové se t í m, že prostředek je připravený ve se t í m, že prostředek je připravený ve se t í m, že prostředek je připravený ve se t í m, že prostředek je připravený ve • · ··· ·* · ·· ·
    23. Bicyklická sloučenina podle obecného vzorce I vyznačující se tím, že
    A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát, Xi a X2 jsou vodíkové atomy, nižší alkyly nebo atomy halogenů; Vi a V2jsou atomy uhlíku nebo kyslíku;
    Wj a W2 jsou
    Λ r5
    Z\ R4 R5 •nebo O kde R4 a R5 jsou vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, za předpokladu, že R4 a R5 nejsou hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina ve stejném čase;
    Z je atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku;
    Ri je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylem nebo heterocyklickou skupinou;
    R2 je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, zbytkem nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, nižší alkanoyloxyskupiny, nižšího cykloalkylu, nižší cykloalkyloxyskupiny; arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou nebo heterocykloxyskupinou;
    Ráje vodíkový atom, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklická skupina.
    ··« * ·· ···· · • · « « · • · · · ···· · • · · · · · · ··· ····· *
    24. Sloučenina podle nároku 23,vyznačující se tím, že bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kde Xi a X2 jsou atomy halogenů.
    25. Sloučenina podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kde Xi a X2 jsou atomy fluoru.
    26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje bicyklickou sloučeninu reprezentovanou obecným vzorcem I:
    kde A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát, Xi a X2 jsou vodíkové atomy, nižší alkyly nebo atomy halogenů;
    Vi a V2 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku;
    Wi a W2 jsou
    Λ A II R4 R5 R4 R5 ”eb0 O kde R4 a R5 jsou vodíkový atom, hydroxy skupina, halogenový atom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo hydroxy(nižší) alkyl, za předpokladu, že R4 a R5 nejsou hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina ve stejném čase;
    Z je atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku;
    Ri je nasycený nebo nenasycený dvojvazný zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskúpinou, oxoskupinou, arylem nebo heterocyklickou skupinou;
    R2 je nasycený nebo nenasycený zbytek nižšího až středního alifatického uhlovodíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, zbytkem nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, nižší alkanoyloxyskupinou, nižšího cykloalkylu, nižší cykloalkyloxyskupinou; arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou nebo heterocykloxyskupinou;
    R3 je vodíkový atom, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklická skupina.
    27. Prostředek podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kdy Xi a X2 jsou atomy halogenů.
    28. Sloučenina podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kdy Xi a X2 jsou atomy fluoru.
CZ20021037A 1999-10-15 2000-10-13 Stabilní farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu a acyglycerol, bicyklická sloucenina, zpusob stabilizace bicyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu CZ303625B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15954999P 1999-10-15 1999-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021037A3 true CZ20021037A3 (cs) 2002-09-11
CZ303625B6 CZ303625B6 (cs) 2013-01-16

Family

ID=22573018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021037A CZ303625B6 (cs) 1999-10-15 2000-10-13 Stabilní farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu a acyglycerol, bicyklická sloucenina, zpusob stabilizace bicyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6583174B1 (cs)
EP (2) EP1426361B2 (cs)
JP (2) JP4332316B2 (cs)
KR (1) KR100830061B1 (cs)
CN (1) CN1268623C (cs)
AR (3) AR026046A1 (cs)
AT (2) ATE402925T2 (cs)
AU (2) AU780342B2 (cs)
BR (1) BRPI0014869B8 (cs)
CA (1) CA2385732C (cs)
CZ (1) CZ303625B6 (cs)
DE (2) DE60039727D1 (cs)
DK (2) DK1220849T3 (cs)
ES (2) ES2221859T3 (cs)
HK (1) HK1045693B (cs)
HU (2) HU229547B1 (cs)
IL (2) IL148803A0 (cs)
MX (1) MXPA02003756A (cs)
NO (1) NO330258B1 (cs)
NZ (1) NZ518020A (cs)
PT (2) PT1220849E (cs)
RU (1) RU2695274C3 (cs)
TR (1) TR200201032T2 (cs)
TW (1) TWI281918B (cs)
WO (1) WO2001027099A2 (cs)
ZA (1) ZA200202312B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1220849E (pt) * 1999-10-15 2004-10-29 Sucampo Ag Composicao de compostos biciclicos e metodo para a sua estabilizacao
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
AR037524A1 (es) 2001-11-14 2004-11-17 Sucampo Ag Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion
FR2842810B1 (fr) * 2002-07-25 2006-01-27 Inst Nat Sciences Appliq Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications.
EP1562604B1 (en) * 2002-10-23 2012-01-04 Sucampo AG Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
BRPI0317740B8 (pt) * 2002-12-27 2021-05-25 Sucampo Ag uso do composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina e1
ATE489096T1 (de) * 2003-07-03 2010-12-15 Sucampo Ag Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
TWI387454B (zh) 2004-09-02 2013-03-01 Sucampo Ag 治療胃腸道疾病之方法及組成物
KR20140069182A (ko) * 2005-04-12 2014-06-09 수캄포 아게 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 화합물과 양성자 펌프 억제제의 병용
EP2682130A1 (en) * 2006-01-24 2014-01-08 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
DK1978944T3 (da) 2006-01-24 2012-11-05 Sucampo Ag Blød-gelatine-kapselformulering
EP2735566A1 (en) * 2006-02-07 2014-05-28 R-Tech Ueno, Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
US20090030072A1 (en) 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
US20090012165A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
JP5390519B2 (ja) 2007-07-19 2014-01-15 株式会社アールテック・ウエノ １１−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) * 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8569279B2 (en) * 2009-05-27 2013-10-29 Sucampo Ag Method for modulating claudin mediated functions
US20110034424A1 (en) * 2009-06-30 2011-02-10 Sucampo Ag Method for the long term nsaid use
EP2653468B1 (en) 2009-07-28 2016-02-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic Compound and Use Thereof for Medical Purposes
TW201118084A (en) * 2009-09-18 2011-06-01 Adolor Corp The use of an opioid receptor antagonist for the treatment or prevention of gastrointestinal tract disorders
CA2779736A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
EP2669280B1 (en) * 2011-01-27 2016-04-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
WO2012102357A1 (ja) 2011-01-27 2012-08-02 小野薬品工業株式会社 二環式化合物およびその医薬用途
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
EP3277274B1 (en) 2015-04-01 2024-06-12 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
WO2018003945A1 (ja) 2016-06-30 2018-01-04 小野薬品工業株式会社 二環式化合物の製造方法
WO2018065826A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Sucampo Ag Multilayer beads for pharmaceutical use
BR112020022087A2 (pt) * 2018-05-01 2021-02-02 Chibi, Inc. depot líquido para liberação prolongada de um agente ativo no olho, conjunto, e, métodos para tratar uma doença ocular em um indivíduo e para prover um revestimento protetor para o olho.
WO2019221215A1 (ja) * 2018-05-18 2019-11-21 ニプロ株式会社 ルビプロストン含有粒子状医薬組成物
JP7518661B2 (ja) * 2020-05-14 2024-07-18 沢井製薬株式会社 ルビプロストン含有整粒物、ルビプロストン含有錠剤およびそれらの製造方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18202A (en) * 1857-09-15 Improvement in feathering paddle-wheels
JPS5720305B2 (cs) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
US3966962A (en) 1975-03-27 1976-06-29 The Upjohn Company Triacetin solutions of PGE-type compounds
JPS5350141A (en) * 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5919524B2 (ja) 1976-12-17 1984-05-07 中外製薬株式会社 安定な１α−ヒドロキシビタミンＤ類含有製剤
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
CA1184906A (en) * 1977-04-19 1985-04-02 Roy A. Johnson 9-deoxy-5,9-epoxy-prostaglandins
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
JPS5452717A (en) * 1977-09-29 1979-04-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd Stable oily pharmaceuticals containing 1alpha-hydroxyvitamin d
US4130566A (en) 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
AT358530B (de) 1978-04-25 1980-09-10 Plc Pharma Licences Stabilisierungsverfahren
JPS55136219A (en) 1979-04-11 1980-10-23 Sumitomo Chem Co Ltd Diazepam oily drug
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
JPS59137413A (ja) * 1983-01-25 1984-08-07 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類を含有する医薬品組成物
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5380709A (en) 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US4758880A (en) 1987-03-27 1988-07-19 The Grass Valley Group, Inc. Video matte generator
EP0391909B1 (en) 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
ATE78465T1 (de) 1987-10-02 1992-08-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Kathartica.
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
JP2597649B2 (ja) † 1988-05-11 1997-04-09 株式会社上野製薬応用研究所 気管・気管支拡張剤
DK299089A (da) * 1988-06-17 1989-12-18 Wellcome Found Anvendelse af prostaglandiner til fremstilling af laegemidler
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
JPH0745504B2 (ja) * 1988-07-29 1995-05-17 株式会社上野製薬応用研究所 プロスタグランジン前駆体およびその製法
JP2794433B2 (ja) 1989-02-02 1998-09-03 丸善製薬株式会社 甘草疎水性フラボノイド製剤
US5256696A (en) 1989-11-22 1993-10-26 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
CA2030344C (en) † 1989-11-22 2000-04-18 Ryuji Ueno Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
US5254588A (en) * 1989-11-22 1993-10-19 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
CA2030346C (en) † 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
EP0455448B1 (en) * 1990-05-01 1998-12-09 R-Tech Ueno Ltd. Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin E compounds
JPH0446122A (ja) 1990-06-13 1992-02-17 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 活性型ビタミンｄ↓３類含有製剤
CA2046069C (en) 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
JP2746800B2 (ja) * 1991-09-03 1998-05-06 株式会社アールテック・ウエノ プロスタグランジン中間体の製法
US5274130A (en) * 1991-09-03 1993-12-28 R-Tech Ueno Ltd. Process for production of prostaglandin intermediates
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
CA2150287C (en) * 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
PT1220849E (pt) * 1999-10-15 2004-10-29 Sucampo Ag Composicao de compostos biciclicos e metodo para a sua estabilizacao
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
JP4210631B2 (ja) 2004-06-24 2009-01-21 株式会社日立製作所 ブレーキ制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
TR200201032T2 (tr) 2002-08-21
US8097649B1 (en) 2012-01-17
NO20021736L (no) 2002-04-12
JP2009235079A (ja) 2009-10-15
US7417067B2 (en) 2008-08-26
DK1220849T3 (da) 2004-09-27
ATE267189T1 (de) 2004-06-15
AU7685600A (en) 2001-04-23
RU2695274C2 (ru) 2019-07-22
US6583174B1 (en) 2003-06-24
DK1426361T3 (da) 2008-11-17
WO2001027099A2 (en) 2001-04-19
CN1379769A (zh) 2002-11-13
EP1220849B1 (en) 2004-05-19
US20120095090A1 (en) 2012-04-19
CN1268623C (zh) 2006-08-09
AU2004242503B2 (en) 2007-06-21
US20040235885A1 (en) 2004-11-25
NO20021736D0 (no) 2002-04-12
CZ303625B6 (cs) 2013-01-16
CA2385732C (en) 2009-02-10
KR20020068521A (ko) 2002-08-27
MXPA02003756A (es) 2005-09-08
HU230484B1 (hu) 2016-07-28
US8088934B2 (en) 2012-01-03
DE60010913D1 (de) 2004-06-24
ES2221859T3 (es) 2005-01-16
EP1426361B1 (en) 2008-07-30
PT1426361E (pt) 2008-10-08
IL148803A0 (en) 2002-09-12
HUP1300369A2 (cs) 2003-03-28
JP2003511445A (ja) 2003-03-25
AU780342B2 (en) 2005-03-17
AR109354A2 (es) 2018-11-21
NO330258B1 (no) 2011-03-14
ZA200202312B (en) 2002-12-24
DE60010913T2 (de) 2005-06-09
CA2385732A1 (en) 2001-04-19
ES2309410T3 (es) 2008-12-16
HK1066792A1 (en) 2005-04-01
RU2002112984A (ru) 2004-01-20
RU2695274C3 (ru) 2020-11-09
BRPI0014869B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0014869B1 (pt) 2017-06-13
PT1220849E (pt) 2004-10-29
TWI281918B (en) 2007-06-01
HU229547B1 (en) 2014-01-28
IL148803A (en) 2006-07-05
ATE402925T2 (de) 2008-08-15
ES2309410T5 (es) 2015-03-17
EP1426361B2 (en) 2015-02-25
BR0014869A (pt) 2002-06-25
HK1045693A1 (en) 2002-12-06
AU2004242503C1 (en) 2005-01-27
WO2001027099A3 (en) 2001-10-25
RU2695274C9 (ru) 2020-01-22
EP1426361A1 (en) 2004-06-09
HUP0203746A3 (en) 2005-02-28
DK1426361T4 (en) 2015-03-16
AU2004242503A1 (en) 2005-01-27
HK1045693B (en) 2005-01-21
AR089848A2 (es) 2014-09-24
US20080255227A1 (en) 2008-10-16
EP1220849A2 (en) 2002-07-10
KR100830061B1 (ko) 2008-05-16
NZ518020A (en) 2004-02-27
AR026046A1 (es) 2002-12-26
JP4332316B2 (ja) 2009-09-16
DE60039727D1 (de) 2008-09-11
HUP0203746A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021037A3 (cs) Nový prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu a glycerid, bicyklická sloučenina, způsob stabilizace bicyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu
RU2651471C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
RU2440144C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
HK1066792B (en) Novel composition containing a bi-cyclic compound and a glyceride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181013