CS226448B2 - Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12 - Google Patents

Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12 Download PDF

Info

Publication number
CS226448B2
CS226448B2 CS823764A CS376482A CS226448B2 CS 226448 B2 CS226448 B2 CS 226448B2 CS 823764 A CS823764 A CS 823764A CS 376482 A CS376482 A CS 376482A CS 226448 B2 CS226448 B2 CS 226448B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbaprostaglandin
oxa
bis
ether
group
Prior art date
Application number
CS823764A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Skuballa
Bernd Dr Raduechel
Helmut Prof Vorbrueggen
Stenzel Jorge Dr Casals
Ekkehard Dr Schillinger
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS226448B2 publication Critical patent/CS226448B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů 3-oxa-6a-karbaprostaglandinu I2
Vynález se týká nových derivátů 3-oxa-6a-karbaprostaglandinu I2 obecného vzorce I
CW,-X-CHrCW£OM 2 CH A z ~ í -
*A-W~D-£-Rz
U) ve kterém značí
X atom· kyslíku nebo skupinu — CH2,
A skupinu —CH2—CH2 nebo skupinu trans —CH = CH,
W volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymethylenovou skupinu, nebo volnou ne-L bo funkčně obměněnou skupinu, ·'
..áa
CHs
I c
I
OH přičemž skupiny OH mohou být v poloze a nebo β,
D alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo alkylenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku s rozvětveným řetězcem, které mohou být substituované atomy fluoru,
E skupiny —C = C nebo· skupinu —CR3 = = CR4, přičemž R3 a R4 jsou různé a představují atom· vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
Ri volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu,
R2 Skupinu alkylovou s 1 až 4 · atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou. · · 1 · ' Ji
Hydroxyskupiny Ri a ve · W' mohou · ·být funkčně · obměněné, · · ' ' · například · étherífikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo· obměněné. hydroxyskupiny mohou být v poloze .a nebo· β, přičemž přednost mají volné hydroxyskupiny. Jako etherové a acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky odborníkům známé. Výhodné jsou snadno· odštěpitelné etherové zbytky, například zbytek tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, a-ethoxyethylový, trimethylsilylový, dimethylterc.butylsilylový a tribenzylsilylový. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky Ci—C4-alkanoylové, například acetylpropionyl, butyryl nebo benzoyl.
Jako alkylové skupiny Rž přicházejí v úvahu alkylové zbytky s přímým. nebo rozvětveným řetězcem, nasycené a nenasycené, zejména nasycené s 1 až 4 atomy uhlíku, které popřípadě mohou být substituované popřípadě substituovaným arylem. Jako · příklad je možno jmenovat methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, benzyl a p-chlorbenzyl.
Jako· alkylenové skupiny D přicházejí v úvahu alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 10, zvláště s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituované atomy fluoru nebo C.1—C4
-alkylem, zejména v poloze 1 nebo 2. Jako příklad je možné jmenovat methylen, fluormethylen, ethylen, 1,2-prropylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-me.thyltetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 2-methyltetramethylen. Je-li přítomna dvojná vazba, nachází se v alkylenových zbytcích se · 4 až 10 atomy uhlíku v poloze 2 nebo 3.
Alkylové skupiny R3, R4 a Rs mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem· a mají 1 až 5 atomů uhlíku. Jako jmenovité příklady přicházejí v úvahu zbytky, které již byly uvedené pro alkylové skupiny R2.
V německých patentových spiesch DOS č. 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655,
909 088 a 2 912 409 se popisují analogy [5EJ- a (5Z)-6a-karbaprostaglandinu-l2. Nomenklatura sloučenin podle vynálezu spočívá na návrhu Mortona a Brokowa (J. Org. Chem. 44, 2880 [1979]). Při syntéze těchto sloučenin vznikají vždy dva isomery s dvojnou vazbou, které se charakterizují jako (5E) nebo (5Z). Oba isomery tohoto prototypu se znázorňují následujícími strukturními vzorci:
(5E ] -6a-karbaprostaglandinll2 [ 5Z) -6a-karbaprostaglandrn-l2
Z rozsáhlého stavu techniky prostacyklinů a· jejich analog se ví, že tato třída látek je na základě svých biologických a farmakologických vlastností vhodná k léčení savců včetně lidí. Její použití jako léčiv však často naráží na těžkosti, poněvadž pro· terapeutické účely mají tato léčiva příliš · krátkou dobu účinnosti. Všechny strukturní změny mají za cíl zvýšit dobu účinnosti a selektivitu účinnosti.
Nyní bylo nalezeno, že je možné dosáhnout delší doby účinnosti, větší selektivity a lepšího účinku náhradou 1-karboxylové skupiny v 6a-karbacyklinech a 6a-3-oxakarbacyklinech skupinou hydroxymethylovou. Sloučeniny podle vynálezu působí snížení krevního tlaku a bronchodilatatoricky. Jsou mimo to vhodné pro vasodilataci, k inhibování agregace thrombocytů a potlačování sekrece žaludečních kyselin.
Způsob výroby derivátů 3-oxa-6a-karba prostaglandinů I2 obecného vzorce I se podle vynálezu· provádí tím, že se ve sloučenině obecného· vzorce · II
(IV) ve kterém
Ri, R2, X, A, W, D a E mají dříve uvedený význam,
Rs značí alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo atom vodíku, redukuje karboxylová skupina a popřípadě se pak v libovolném pořadí dělí isomery a/nebo se uvolní chráněné hydroxyskupiny.
Redukce sloučenin obecného vzorce II se provádí redukčním prostředkem vhodným к redukci esterů nebo karboxylových kyselin, jako je například lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid atd. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu diethylether, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether, toluen atd. Redukce se provádí při teplotách —30 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně při 0 CC až 30 0 Celsia.
Uvolnění funkčně obměněné skupiny OH na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známými metodami. Odštěpení etherových ochranných skupin se například provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a jiné, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol, ethery, jako dimethozyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran se používá přednostně. Odštěpování se výhodně provádí při teplotách 20 až 80 °C.
Odštěpování silyletherových ochranných skupin se provádí například tetrabutylamoniumfluoridem nebo KF v přítomnosti „korunového“ etheru. Jako rozpouštědla jsou vhodná například tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpování se výhodně provádí při teplotách 0 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II sloužící jako výchozí látky se mohou vyrábět například tím, že se o sobě známým způsobem aldehyd vzorce III (DOS č. 2 845 770) i' i o o
СНзО O O \ll II p—CH2—C—D—E—R2 z
СНзО kde D, E a Rž mají dříve uvedený význam, v olefinační reakci na keton obecného vzorce V
D‘E-Rl
Po redukci ketoskupiny borhydridem zinku nebo borhydridem sodíku, nebo po reakci s alkylmagnesiumbromidem nebo alkyllithiem a případném následném dělení epimerů, jakož i po případné hydrogenaci dvojné vazby, se dojde ke sloučeninám obecného vzorce VI
Zmýdelnění esterové skupiny, například uhličitanem draselným v methanolu, a ketalové štěpení vodnou kyselinou octovou, jakož i popřípadě funkční obměna volných hydroxyskupin, například etherifikací dihydropyranem, poskytuje keton obecného vzorce VII
CHO
(lil) nechá reagovat s fosfonátem obecného vzorce IV
Po olefinační reakci trimethylesterem kyseliny fosfonooctové nebo triethylesterem kyseliny fosfonooctové a následnou redukcí lithiumaluminiumhydridem· se získají sloučeniny obecného vzorce VIII
ChLOH
I *
isomerm na dvojné vazbě, které se popřípadě mohou dělit.
Etherifikace · alkoholu vzorce VIII derivátem kyseliny halogenoctové obecného vzorce IX
O
Z
Hal—CHž—C \
OR5 (ix) přičemž značí Hal atom chloru nebo bromu a R5 alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo atom vodíku nebo alkalický kov, v přítomnosti báze a popřípadě následná esterifikace poskytuje sloučeniny obecného vzorce II s X ve významu atomu kyslíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s derivátem kyseliny halogenoctové obecného vzorce IX se provádí při teplotách 0 až 100 °C, zejména 10 až 80 °C, v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, diethylenglykoldimethyletheru atd. Jako báze přicházejí v úvahu báze odborníkům známé pro etherifikaci, například natriumhydrid, kalium-terc.butylát, butyllithium- atd.
Sloučeniny obecného vzorce II s X ve významu skupiny CH2, sloužící jako výchozí látky, se mohou vyrábět například tím, že se o sobě známým způsobem keton vzorce VII nechá reagovat s Wittigovým činidlem vzorce X
Q
Θ
Na. (X) a popřípadě se pak dvojvazebné isomery dělí a volné karboxylové skupiny se esterifikují.
Výroba fosfonátů obecného vzorce IV se provádí o· sobě známým: způsobem reakcí alkylhalogenidu (vyrobitelný z odpovídajícího alkoholu halogenací) obecného vzorce XI
Re R9 \ / Hal—C—E—R2 (XI) a z fosfonátů obecného vzorce XII vyrobeného· dianíonu
CH3O O O Re \ll III
P—CH2—C—C—R7 ZI
CH3OH (XiI) kde R6, R7, Re a R9 značí atom vodíku, atom fluoru nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R2 a E mají dříve uvedený význam.
Další možnost získání fosfonátů obecného vzorce IV spočívá v reakci aniontu dlmethylesteru kyseliny methylfosfonové s esterem obecného vzorce XIII,
O
C—D—E—Rž / O Rto (XIII) kde D, E a Rg mají dříve uvedený význam, a R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, který se může získat z příslušného esteru kyseliny malonové alkylací halogenidem obecného vzorce XI a následnou dekarboxylací. Ester obecného vzorce XIII je také přístupný z esteru obecného vzorce XIV
O Re · R9 \ \ /
C—CH2—C—E—R2 / O Rto (XIV) alkylací odpovídajícím alkylhalogenidem.
Sloučeniny podle vynálezu působí snížení krevního tlaku a bronchodilatatoricky. Dále jsou vhodné k potlačování agregace thrombocytů. Deriváty 3-oxa-6a-karbaprostaglandinu vzorce I představují hodnotné farmaceutické účinné látky. Mimo to vykazují při podobném účinnostním spektru, srovnáno s odpovídajícími prostacykliny, vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost.
Ve srovnání s PGI2· se vyznačují větší stabilitou. Vysoká tkáňová specifičnost nových karbaprostaglandinů se ukazuje při zkouškách na orgánech s hladkým svalstvem, jako například na chenileu morčat nebo na izolovaném tracheu králíků, kde je patrná podstatně menší stimulace než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nové prostaglandiny mají vlastnosti typické pro prostacykliny, jako' jsou například snižování periferního arterielního a koronárního cévního odporu, inhibice agregace thrombocytů a rozpouštění krevních destiček, myokardiální ochrana a tím· snižování systemického krevního tlaku, aniž by se zároveň snižoval objem tepů a koronární prokrvení; léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních· srdečních chorob, koronární thrombosy, srdečního· infarktu, onemocnění periferních arterií, arteriosklerosy a thrombosy, terapie šoku, inhibice konstrikce bronchů, inhibice sekrece žaludeční kyseliny a ochrana žaludeční a střevvní sliznice; antialergické vlastnosti, snižování pulmonárního vaskulárního odporu a pulmonárního krevního tlaku, podpora· prokrvování ledvin, použití místo· heparinu nebo jako adjuvans při dialýze hemofiltrace, konzervace konzerv krevní plasmy, zejména · konzerv krevních destiček, inhibice porodních bolestí, léčení těhotenské ototoxikosy, zvýšení mozkového prokrvení. Mimo to mají nové 3-oxm6a-karbaprostag]andiny I2 vlastnosti zabraňující bujení tkáně a vlastnosti antidiarrhoegenní · (tj. zabraňují shromažďování tekutiny· v tenkém střevě).
Nové 3-oxa-6a-karbaprostaglandiny I2 působí cytoprotektivně na játra a břišní zažívací systém a hodí se k profylaxi a terapii ischemických ataků centrálního nervového· systému. Mimo to mohou se používat v kombinaci s · beta-blokátory a diuretiky.
Jako reprezentativní zástupce· 3-oxa-6a-karbaprostaglandinů I2 podle vynálezu neukazují (5E) - {16RS) -2-deskarboxy-2-hydro·xymethyl-3-oxa-16-methyl-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandin I2 a (5EJ- (16RS) -2-d eskarboxy-2-hydr oxymethyl-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandin-12 podle očekávání při in vitro testu (například potlačování agregace thrombocytů) žádnou aktivitu. Působí naproti tomu perorálně ještě po 120 až 180 · minutách snížení krevního tlaku.
Účinná dávka sloučenin leží v rozmezí 1 až 1500 ^g/kg/den, když se podává nemocným lidem. Jednotná dávka pro farmaceuticky přijatelné nosiče je 0,01 až 100 mg.
Při orální aplikaci na bdělých, hypertosních krysách vykazují sloučeniny podle vynálezu účinek snižující krevní tlak silnější a dlouhodobější než PGE2· a PGA2, aniž by vyvolávaly průjem jako PGE2 nebo srdeční · arytmie jako< PGA2.
U narkotizovaných králíků ukazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s PGE2 a
PGA? silnější a· značně dlouhodobější snížení krevního tlaku, aniž by se ovlivňovaly orgány s hladkým' svalstvem nebo funkce orgánů.
Pro· parenterální podávání se používají sterilní, injekční, vodné nebo· olejové roztoky. Pro· orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
Účinné látky podle vynálezu mají sloužit například k výrobě látek · snižujících krevní tlak ve spojení s pomocnými látkami známými a obvyklými v galenice.
Přikladl (5E) - (16RS j-ž-deskarboxy-ž-hydroxymethyl-S-OKa-ie-methyl-lS, 18,19,19-tetrahydr0-6a-karbaprostaglandin-l2
K roztoku 360 mg ^E-H^RSp^-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbat prostaglandin-12- rnee hylester-ll,15-bis-(•tetrahydropyranyletheru) ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0°C po částech 180 mg lithiumaluminiumhydridu a míchá se 30 minut při 0 °C. Potom se přebytečná reagencie rozruší přidáváním· acetátu po kapkách, přidají se 3 ml vody, míchá se 1 hodinu, filtruje · se a odpaří ve vakuu. Získá se přitom 350 mg (5E)t[16RS)t2-dtskarbO' xy-2-hydroxymethyi-3-oxa-16-methyl-18,18,19,19--:et radehydro-Ba-karbaprostaglandm-l2-ll,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ (CHCI3):
3600, 3450, 2942, 2870, 1453, 1440, 972/cm.
K odštěpení ochranných skupin se 320 mg bis-^etrahydropyranyletheru míchá 16 hodin při 'teplotě místnosti se 30' ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran · (65 + 35 + + 10) a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí' methylenchlorid/isopropylalkohol ' (9 + 1). Získá se přitom 162 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
1Č: 3600, 3430, 2999, 2922, 2860, 1600, 1455, 1430, 1105, 971/cm.
Výchozí materiál pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
la) (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,l1,19-tettahydro-6a-karbaprostaglanclm-l2-methylester-ll,15-bis-( tetrahydropy^an^J^l^l^l^i^i?)
K roztoku 0,5 g (5E)-(16RS)-16-methyl-3toxa-18,18,19,19-tetгadthydro-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,15-bis- (tetrahydropyran^-y^i^theru) ve 25 ml methylenchloridu se přidá za míchání při 0 · °C po kapkách etherický roztok diazomethanu až k trvalému žlutému zbarvení. Po· odpaření rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na silikagelu směsí hexan/ether (3 + 2) a získá se ' ' 0,45 g titulní sloučeniny jako olej. ,
IČ: 2945, 2870, 1750, 972/cm.
Příklad 2 (5E) -2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-Iž
Analogicky příkladu 1 se z 280 mg methylesteru vyrobeného podle příkladu 2a získá 285 mg (5E)-2-deskai^t^c^xy-2-hydroxymethyl^-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydr.o-7a-7aabaprostag-andin-lI-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheruj jako . bezbarvý olej.
IČ: 3600, 3430, 2940, . 2870, 970/cm.
Po odštěpení ochranných .. skupin podle příkladu 1 se získá 120 mg titulní sloučeniny jako ' bezbarvý olej.
IČ: 3610, 3430, 2925, 2865, 1600, 972/cm.
Výchozí materiál pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
2a) Di^ť^t^lhylester kyseliny 3,3-dimethyh -2oxo-okt-5-inylfosfonové
K suspenzi 7,1 g natriumhydridu (50% suspenze v oleji) ve 220 ml absolutního tetrahydrofuranu ' se při 24 °C přikape . roztok 31,5 g dimethylesteru kyseliny 3-methy--2-oxo-butylfosfonové v 74 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 1,5 hodiny a pak se při 0 °C přikape 111 ml 1,6 M ' roztoku butyllithia v hexanu a míchá se 20 minut. Do tohoto roztoku se pak při 0 °C přikape roztok 29 g l-brom-2-pentinu ve 44 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 3 hodiny při 0·° Celsia, neutralizuje se 3 N kyselinou chlorovodíkovou a ve vakuu se zahustí. Přidá se 50 m.l solného roztoku, třikrát se extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu, organický extrakt se dvakrát třepe vždy s 50 ml solného roztoku, suší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po destilaci zbytku při 80 Pa a 125 °C se získá 23 g titulní sloučeniny jako bezbarvá kapalina.
IČ: 3000, 2962, 2860, 1720/cm.
2b) (1R,5S,6R,7R ] -O.S-ethylendioxy^-benzoy-oxy-6l [ . (E) - (3R) -2-hydroxy-4,4-dimethylnon-l-en-6-inyl]-bicyk-Ol [3,3,0] oktan
K suspenzi 0,7 g natriumhydridu (55% suspenze v oleji) v 60 ml dimethoxyethanu (DME) se při 0'0 přikape roztok ze 4,5 g fosfonátu vyrobeného podle příkladu 2a v 35 ml DME a míchá se 1 hodinu při 0 °C. Potom se při —20 °C přidá roztok 4,75 g (1R,5S,6R,7R) l3,3-ethy-endioxy-7-benzoyl-oxy-6-formy-blcyk-o[ 3,3,0] oktanu v 60' ml DME, míchá se 1,5 hodiny při .—20 CC, vlije se na nasycený roztok amoniumchloridu a extrahuje se etherem. Organický . extrakt ' se promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem- horečnatým a ve vakuu odpaří. Po chromatografii zbytku na silikagelu ' se ' získá směsí ether/hexan (6 + 4) 4,7 ' g nenasyceného ketonu jako olej. .
IČ: 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, ' 948/cm.
K roztoku 4,7 g ketonu ve 150 ml methanolu se při ' —40 °C po částech přidá 2,6 g natriumborhydridu a míchá se 1 hodinu při —40' °C. Potom se zředí etherem, promyje vodou ' do' neutrální . reakce, suší se síranem hořečnatým . a ve vakuu odpaří. Sloupcovou . chromatografií . na . silikagelu směsí ' ether/hexan .(7 + 3) se získá nejdříve 1,8 g titulní sloučeniny (PG-noménkkatura: . 15<a-hydroxy), jakož 1 . jako. polární komponenta 1,6 g isomerní 15/3-hydroxysloučeniny jako' bezbarvé oleje.
IČ: 3610, 3410 (široký), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948/cm.
2c) ' (lR,5S,6R,7R))7--(etrahydropyra'n-2-ýloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dime.thyl- . -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) non-1-inyl ]-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Směs ' 1,8 g ' α-alkoholu vyrobeného podle příkladu 2b a 0,7 g uhličitanu draselného v 60 ml ' methanolu se pod argonem' 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se ve vakuu zahustí, zředí etherem a promyje se solným roztokem· do neutrální reakce. Suší se síranem hořečnatým' a ve vakuu se odpaří. Zbytek ' po odpaření se 16 hodin míchá při teplotě místnosti se 40 ml směsi kyseliny octové/vody/tetrahydrofuranu '(65 + 35 + 10) a pak ' se odpaří ve vakuu. Po filtraci zbytku přes sШkage- se směsí acetát/hexan (7 + 3) získá 1,15 g ketonu jako .olej.
Roztok 1,15 g ketonu, 1,2 ml dihydropyranu a 10 mg kyseliny plto-uensulfonové ve 40 ml methylenchloridu se 30 minut míchá při 0 °C. Potom se zředí etherem, třepe se se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Získá se 1,65 g bis-tetrahydropyranyletheru, který se použije bez dalšího čištění.
IČ: 2962, 2865, 1738, 972/cm.
2d) 2-[(E)-(1S,5S,7IR7R)-7-l(etгahydrOl pyran-2-y lo-xy) -6- [ (E) - (3R )-4,4-dimethy 1-3- (tetrahydr opyran-2-y loxy) non-l-en-6-inyl ] -bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-O-ylidenleehan-l-ol
K roztoku ' 2,1 g triethytesteru kyseliny
2 (i 4. 4 δ fosfonooctové ve 40 ml tetrahydrofuranu se pří 0 °C přidá 0,9 g kalium-terc.butylátu, míchá se 10 minut, přidá se roztok 2,2 g ketonu vyrobeného podle příkladu 2c ve 20 ml toluenu a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Zředí se 200 ml etheru, dvakrát se třepe s vodou, jednou s 20% louhem sodným, vodou se promyje do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se filtruje se směsí hexan/ /ether (3 + 2] přes silikagel. Přitom se získá 1,95 g nenasyceného esteru jako bezbarvý olej.
I.C: 2943, 2865, 1700, 1655, 972/cm.
К míchanému roztoku 1,95 g dříve vyrobeného esteru v 60 ml etheru se při 0°C po částech přidá 0,6 g lithiualuminiumhydridu a míchá se 30 minut při 0 °C. Přebytek reagencie se rozruší přidáváním acetátu po kapkách, přidají se 3 ml vody, míchá se 2 hodiny při 20 °C, filtruje se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje směsí ether/hexan (3 + 2] na silikagelu. Přitom se získá jako nepolární sloučenina 0,45 g 2-{(Z ] - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy ]-6-[ (E)-f3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2 yloxy)non-l-en-6-iny 1 ]-bicyklo í 3,3,0 ]oktan-3-y.lidenlethan-l-olu a 0,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
IC: 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972/cm.
2e) (5E)-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-methylestei’-ll,15-bis- (tetrahydropyrany lether)
К roztoku 830 mg alkoholu vyrobeného podle příkladu 2d ve 13 ml tetrahydrofuranu se přidá 170 mg natriumhydridu (55% suspenze v oleji] a míchá se 30 minut při 24 °C. Pak se prikape roztok 270 mg kyseliny bromoctové ve 4,4 ml tetrahydrofuranu a 24 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem. Ochladí se, okyselí se 5% kyselinou sírovou, extrahuje methylenchloridem, třepe se s vodou a ve vakuu se odpaří. Zbytek se vyjme do 100 ml etheru a extrahuje se čtyřikrát vždy 20 ml 4% louhu sodného. Alkalická fáze se okyselí 5% kyselinou sírovou, extrahuje se methylenchloridem, organický extrakt se promyje třikrát vodou, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se .odpaří. Získá se 640 mg 3-oxakyseliny jako bezbarvý, chromatograficky v tenké vrstvě jednotný olej, která se analogicky příkladu la převede v methylester.
IC: 2945, 2865, 1748, 970/cm.
P ř í к 1 a d 3 (5E)-2-deskarboxy-2-hydroxymeťhyI-3-oxa-16,16 dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 550 mg methylestoru vyrobeného podle příkladu 3d získá 540 mg (5E]-2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16,16-dimethyl-18.18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprootaglandin-l2-11,15-bis- (tetrahydropyranyletheTu) jako bezbarvý olej.
IC: 3600, 3450, 2942, 2865, 972/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 280 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC: 3600, 3450, 2926, 2865, 1600, 972/cm.
Výchozí materiál pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
3a) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E) - (3R)-3-hydroxy-4,4-dimethylokt-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0] oktan
Analogicky příkladu 2b se ze 9,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[ 3,3,0] oktanu a 9,1 g dimethylesteru kyseliny 3,3-dimethyl-2-oxookt-5-mylfosfonové získá 9,2 g nenasyceného ketonu. Redukcí natriumborhydridem se získá 3,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC: 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949/cm.
3b] (1R,5S,6R,7R )-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-(3R)-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) okt-1-en-inyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky příkladu 2c se z 3,7 g «-alkoholu vyrobeného podle příkladu 3a získá 3,4 g bis-tetrahydropyranyletheru jako bezbarvý olej.
IC: 2960, 2865, 1737, 970/cm.
3c) 2-|(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-y!oxy)-6-[ (E)-(3R)-4,4-dimiethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)okt-l-en-6-inyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden}ethan-l-ol
Analogicky příkladu 2d se z 3,2 g ketonu vyrobeného podle příkladu 3b získá 1,1 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC: 3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970/cm.
3d) (5EJ-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-methylester-ll,15-bis-(tetrabydropyranylether)
Analogicky příkladu 2e se z 1 g alkoholu
6 15 vyrobeného podle příkladu 3c získá 760 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC: 2945, 2865, 1750, 972/cm.
Příklad 4 (5Z) - (16RS) -2-deskarboxy-2-hydr oxymethyl-3-oxa-16-methyM8,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 240 mg (5ZJ-
- (16RS)-16-me.thyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinll2-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) [vyrobený z příslušné kyseliny podle, příkladu lb)] získá 240 mg (5Z)-(16RS)-2-deskarboxy-2-hydroxymethy--3-oxa-16-methyl-18,18,19,19-te tradehydro-6a-karbaprostaglandm-l2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru ) jako, bezbarvý olej.
IČ: 3'610, 3450, 2943, 2865, 1453, 1440, 970/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 165 mg titulní sloučeniny jako· bezbarvý olej.
IČ: 3600, 3435, 2922, 2860, 1600, 1456, 1430, 1105, 970/cm.
Příklad 5 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 340 mg (5EJ-(16RS)-16,20-dimethy--3oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinlI2-methylester-ll.^-bis-ttetrahydropyranyletheru (vyrobeno z příslušné kyseliny s diazomethanem podle příkladu la) získá 335' mg (5E) - (16RS) -2-deskarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethy l-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinlI2-11,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3600, 3400, 2942, 2870, 972/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 145 mig titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3610, 3450, 2925, 2860, 1600, 972/cm.
Příklad 6 (5Ej - (16RS) -2-deska.rboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-karbaprostaglandm-I2
Analogicky příkladu 1 se z 390 mg (5E)-
- (16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-
8
-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2 -methylester-11,15-bis-(tetrahydropyranetheru) (vyroben z příslušné kyseliny podle příkladu la) získá 385 mg (5e)-(16RS)-2-deskarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3610, 3450, 2940, 2870, 1602, 974/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 220 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3610, 3450, 2925, 2862, 1600, 1455, 1432, 1105, 974/cm.
Příklad 7 (5S) - (15RS) -2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-15-m.ethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se · ze 180 mg (5E)-
- (15RS)-15-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetr.adehydro-6a-karbapIΌStaglandinl22-methylester-11,15-bis- (tetrahydropyranyletlhtru} (vyroben z příslušné kyseliny s diazomethanem podle příkladu la) získá 170 mg (5E)-
- (15RS)-2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-15-^^'thyl-3-oxa-18,18,19,1^-^-^(^itradehy dro-6a-karbaprostagliandin-l2-ll,15-bis- (tetrahydropyranylethtru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3620, 3440, 2945, 2865, 975/cm.
Poi odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 85 mg titulní sloučeniny jako· bezbarvý olej.
IČ: 3'620, 3450, 2925, 2865, 1602, 975/cm.
Příklad 8 (5E)-2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-18,18,19,19-te tradehydro-6a-karbaprostaglandin-12
Analogicky příkladu 1 se z 540 mg (5EJ-3-oxa-18,18,19,19-t(^tradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-me'thyleste'r-ll,15-bis-[tetrahydropyranyletheruj (vyroben z příslušné kyseliny s diazomethanem podle příkladu la) získá 530 mg (5E)-2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-( tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3600, 3420, 2942, 2865, 970/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle. příkladu 1 se získá 290 mg titulní sloučeniny jako· olej.
, ... O
IC: 3610, 3410, 2925, 2862, 1602, 1455, 1432, 1105, 972/cm,
Příklad 9 (5E)-(16RS)-2-deska'rboxy-16,19-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 290 mg (5E)-
- (16RS) -16,19-dimethyl-3-oxa-18,19-dide- hydro-6a-karibaprostaglandin-l2-methylester-11,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) (vyroben z příslušné kyseliny podle příkladu 1] získá 280 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-16,19-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,15-bi.s-( tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IC: 3600, 3400, 2945, 2865, 974/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 155 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 1455, 1435, 1105, 974/cm.
Příklad 10 (5E) - (16RS) -2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 400 mg (5E )-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-methylester-11,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) (vyroben z příslušné kyseliny s diazomethanem podle příkladu laj získá 385 mg (5E)-
- (16RS )-2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-h 11,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IC: 3610, 3450, 2945, 2865, 974/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 235 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej,
IC: 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 974/cm.
Příklad 11 (5E)-2-deskarboxy-2-hydroxymethyl-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 550 mg methylesteru vyrobeného podle příkladu 11a získá 540 mg (5E)-2-deskarboxy-2-hydroxymethy 1-16,16,20-trimethy 1-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbapnostaglandin-l2-ll,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IC: 3600, 3420, 2940, 2865, 972/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 325 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC: 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 972/cm.
Výchozí materiál pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
11a] (5E )-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19tetradehydro-Oa-karbapTostaglandin-I.2-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether)
К roztoku 15 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu ve 35 ml absolutního dimethylisulfoxidu (DMSO) se při 15 °C pod argonem přikape 60 ml 1,04 M roztoku methylsulfinylmethylnatria v DMSO a míchá se 30 minut při 20 °C. К červenému roztoku ylenu se přikape roztok 2,5 g ketonu vyrobeného podle příkladu 2c v 15 ml absolutního DMSO a míchá se 5 hodin při 45 °C. Reakční směs se vylije na ledovou vedu, 10% roztokem kyseliny citrónové se okyselí na pH 4 až 5 a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vytřepe solným roztokem, suší se síranem horečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii zbytku na silikagelu se získá směsí ether/hexan (1 + 1) nejdříve 0,7 g (5/)-16,16,20-trimethy 1-18,18,19,19-tetradehy dr.o-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yletheru), jakož i jako polární komponenta 1,2 g (5Z)-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IC: 3510 (široký), 2960, 2868, 1710, 974/cm.
К esterifikaci se 1,2 g získané kyseliny s (E)-konfigurací rozpustí v 60 ml methylenchloridu a při 0 CC se po kapkách přidá etherický roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zbarvení. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na silikagelu směsí hexan/ether (3-1-2) a získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako olej.
IC: 1735, 875/cm.
Příklad 12 (5E) - 2-deskarboxy-16,16-dimethyl-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 320 mg methylesteru vyrobeného podle příkladu 12a získá 305 mg (5E )-2-deskarboxy-16,16-dimethyl-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-I2-ll,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
226440
IČ: 3610, 3400, 2942, 2866, 974/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 170 mg titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 3600, 3450, 2928, 2865, 1602, 974/cm.
Výchozí materiál pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
12a) (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostagla.ndin-lž-methyl«ser-ll,15-bis- (trtrahydropyrany le ther)
Analogicky příkladu 11a se z 2,8 g ketonu vyrobeného podle příkladu 3b získá 1,35 g hydro-6a-ka rbapr.0 sřaglan din--2-ll,15lbis-(trtrahydropyranylrthrru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3500 (široký), 2962, 2870, 1712, 975/cm.
Esterifikací získané kyseliny eth^ickým roztokem diazomethanu podle příkladu 11a se získá 1,2 g titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 1736, 975/cm.
Příklad· 13 (5E) - (16RS) -2-deskarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxy methyl-18,18,19,1^-^-:etrade•hydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 420 mg (5E)-
- (16RS) -96,20-dimrthyl-98,98,19,99-tetradehydro-Oa-karbaprostaglandin-b-methylester-ll,:55-bis- (trtrahydropyranylrthrгu) (vyroben podle příkladu 1 z příslušné kyseliny s diazomethanem) získá 400 mg (5E)-
- (16RS) -2-drskarboxy-96,20-dimethyl-2-hydr oxymrthyl-18,18,19,19-trtradrhydro-ra-kaabap'тоstaalaadm-I2-al,15-bis-(trtrahydropyranyletheru) jako· bezbarvý olej.
IC: 3610, 3450, 2945, ·2865, 975/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 270 mg titulní sloučeny jako olej.
IČ: 3!600, 3400, 2930, 2860, 1602, 975/cm.
Příklad 14 (5E) - (16RS) -2-deska·rboxy·96,20-dim^^hyl-2-hydroxymethyl^-19,19,20,20-trtradrhydro-6a-karbaprostaglandin-IAnalogicky příkladu 1 se z 400 mg (5E)-
- (16RS )-16,20-dimethyM9,19,20,20-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-
-1116^^6^6^11,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) (vyroben z příslušné kyseliny s diazomethanem podle příkladu 1) získá 370 mg (5E) - (16RS) -2-deskarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-kaгbapгostaglandin-I2-ll,15-bit-(tetrahydιropyranylrtheru) jako· bezbarvý olej.
IČ: 3600, 3450, 2950, 2862, 976/cm.
Odštěpení ochranných skupin· se provádí analogicky příkladu 1. Získá se 200 mg titulní sloučeniny jako· olej.
IČ: 3600, 3420, 2944, 2860, 1600, 976/cm.
Příklad 15 (5E ] - (15RS) -2-drskarboxy-2-hydroxymrthy]-15-methyl-18,98,99,99-trtradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu · 1 se z 200 mg (5E)-
- (15RS) -15-^^<^lthyl-18,18,19,1^-^^^tradehydro-6a-ka,rbaρrostaglandin-I2-methylrster-ll,-.5-bis-(trtrahydropyranylethet·u) (vyroben z příslušné kyseliny s diazomethanem podle příkladu 1) získá 150 mig (5EJ-
- (15RS) -2-de skarboxy-2-hy droxymethyl-15-methyl-98,18,99,99-trtradrhydro-6a-karbaprottaglandin-I2-ll,15-bis-( tetrahydropyranylrthrru) jako olej.
IČ: 3600, 3452, 2952, 2860, 978/cm.
Odštěpení ochranných skupin se provede analogicky příkladu 1. Získá se 85 mg · titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 3605, 3420, 2948, . 2862, 1600, 978/cm..
Příklad 16 (5E) -2-d eskarboxy-2-hy droxymethyl-18,18,19,19-tetradrhydro-6a-karbaprostaglandin-Iz
Analogicky příkladu 1 se ze 400 mg (5EJ-
- (18,18,19,19-tetгadehydro-6a-kaa'bapгostaglandin-l--methylester-ll,15-bis- (tetrahydropyranylrthrru) (vyroben z příslušné kyseliny a diazomethanu podle příkladu 1) získá 365 mg (5E)-2-de^l^-a^boxy-2-hydroxymrthyl-18,98,99,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandin-I2-ll,15-bit-(trtrahydropyranyletheru) jako olej.
IČ: 3620, 3450, 2952, 2866, 978/cm.
Odštěpení ochranných skupin se provede analogicky příkladu 1. Získá se 185 mg titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 3600, 3425, 2948, . 2860, 978/cm.
Příklad 17 (5E) - (16RS )-2-deskarb.oxy-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-2-hydroxymethyl-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 500 mg (5EJ-(16RS )-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-methylester-ll,15-bis-( tetrahydropyranyletheru) (vyroben z příslušné kyseliny a diazomethanu podle příkladu 1) získá 430 mg (5E)-(16RSj
-2-deskarboxy-16,19-dimethyM8,19-didehydro-2-hydroxym.ethyl-6a-karbapr.ostaglandin-12-ll,15-bis-( tetrahydropyranyletheru) jako· olej.
IC: 3610, 3452, 2950, 2864, 980/cm.
Odštěpení ochranných skupin se provede analogicky příkladu 1. Získá se 250 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3600, 3420, 2946, 2858, 1602, 978/cm.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů 3-oxa-6a-karbaprostaglandinů 12 obecného vzorce I ve kterém značí
    X atom kyslíku nebo skupinu —CH2,
    A skupinu —CH2—CH2 nebo skupinu trans —CH = CH,
    W volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo· funkčně obměněnou skupinu
    CH3 !
    C
    O
    OH přičemž skupiny OH · mohou být v poloze . a nebo β,
    D alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo alkylenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku s rozvětveným řetězcem, které mohou být substituované atomy fluoru,
    E skupinu —C = C nebo skupinu —CR3 = = CR4, přičemž R3 a R4 jsou různé a představují atom vodíku nebo* alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    Ri volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu,
    R2 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, vyznačený tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II ve kterém
    Ri, R2, X, A, W, D a E mají dříve uvedený význam· a
    Rs představuje alkylový · zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo· atom vodíku, redukuje karboxylová skupina a popřípadě se pak v libovolném pořadí dělí isomery a/nebo se chráněné hydroxyskupiny uvolní.
CS823764A 1981-05-22 1982-05-21 Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12 CS226448B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813121155 DE3121155A1 (de) 1981-05-22 1981-05-22 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226448B2 true CS226448B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=6133385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS823764A CS226448B2 (en) 1981-05-22 1982-05-21 Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4497830A (cs)
EP (1) EP0069692B1 (cs)
JP (1) JPS57206655A (cs)
AT (1) ATE32705T1 (cs)
AU (1) AU559925B2 (cs)
CA (1) CA1223582A (cs)
CS (1) CS226448B2 (cs)
DD (1) DD202528A5 (cs)
DE (2) DE3121155A1 (cs)
DK (1) DK152750C (cs)
ES (1) ES8304056A1 (cs)
FI (1) FI821824A7 (cs)
GR (1) GR82685B (cs)
HU (1) HU188173B (cs)
IE (1) IE53888B1 (cs)
IL (1) IL65847A0 (cs)
MX (1) MX155864A (cs)
NO (1) NO155536C (cs)
NZ (1) NZ200633A (cs)
PH (1) PH20454A (cs)
YU (1) YU109082A (cs)
ZA (1) ZA823551B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190964A (en) * 1978-04-03 1993-03-02 Schering Aktiengesellschaft 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1241324A (en) * 1984-03-08 1988-08-30 Paul A. Aristoff Interphenylene carbacyclin derivatives
US5801200A (en) * 1984-03-19 1998-09-01 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
DE69019431T2 (de) * 1989-07-27 1995-09-14 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-Keto-Prostansäure-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Ausscheidung des Kaliumions.
DE4104606C1 (cs) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032576A (cs) * 1976-01-08 1977-06-28
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2040928B (en) * 1978-01-26 1982-12-08 Erba Farmitalia Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
GB2017699B (en) * 1978-03-31 1983-01-12 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi2 analogues
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
IE53888B1 (en) 1989-04-12
ZA823551B (en) 1983-03-30
DE3121155A1 (de) 1982-12-09
FI821824A0 (fi) 1982-05-21
ES512441A0 (es) 1983-03-01
HU188173B (en) 1986-03-28
NO155536C (no) 1987-04-15
IE821218L (en) 1982-11-22
ES8304056A1 (es) 1983-03-01
DK152750C (da) 1988-10-03
DK230082A (da) 1982-11-23
DK152750B (da) 1988-05-09
NO155536B (no) 1987-01-05
CA1223582A (en) 1987-06-30
EP0069692A1 (de) 1983-01-12
FI821824A7 (fi) 1982-11-23
MX155864A (es) 1988-05-13
EP0069692B1 (de) 1988-03-02
NZ200633A (en) 1986-08-08
DD202528A5 (de) 1983-09-21
AU559925B2 (en) 1987-03-26
US4497830A (en) 1985-02-05
JPH0368849B2 (cs) 1991-10-30
DE3278159D1 (en) 1988-04-07
IL65847A0 (en) 1982-08-31
GR82685B (cs) 1985-11-25
PH20454A (en) 1987-01-14
ATE32705T1 (de) 1988-03-15
JPS57206655A (en) 1982-12-18
NO821693L (no) 1982-11-23
AU8407282A (en) 1982-11-25
YU109082A (en) 1984-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
CS219260B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
CS226448B2 (en) Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12
IE831630L (en) Carbacyclin derivatives
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0446256B2 (cs)
EP0059756B1 (en) 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof
JPH036145B2 (cs)
JPH0510330B2 (cs)
DK160759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
CS250247B2 (en) Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives&#39; production
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds