JPS59163382A - 新規なβ−ヒドロキシエステル及びその製造法 - Google Patents
新規なβ−ヒドロキシエステル及びその製造法Info
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- JPS59163382A JPS59163382A JP3808483A JP3808483A JPS59163382A JP S59163382 A JPS59163382 A JP S59163382A JP 3808483 A JP3808483 A JP 3808483A JP 3808483 A JP3808483 A JP 3808483A JP S59163382 A JPS59163382 A JP S59163382A
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- JP
- Japan
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- genus
- formula
- beta
- hydroxy ester
- ether
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- Pending
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
エ
(ただし、式中、×はα−CH3 またはβ−C)−
13、Yはα一〇Hまたはβ−OHを示す。ンで表わさ
れる新規なβ−ヒドロキシエステル並びに、一般式:(
ただし、式中、R工はコーチェニル基を示し、R2 は
、アルキル基を示す。) で表わされる化合物を、カンテイ〆( Candlda
)属をはじめとする各種酵母菌と接触させて、一般式
: (ただし、式中、Rユ、R2は前記に同じ。)で表わさ
れる化合物を得ることを特徴とするヒドロキシエステル
の新規な製造法に関するものである。
13、Yはα一〇Hまたはβ−OHを示す。ンで表わさ
れる新規なβ−ヒドロキシエステル並びに、一般式:(
ただし、式中、R工はコーチェニル基を示し、R2 は
、アルキル基を示す。) で表わされる化合物を、カンテイ〆( Candlda
)属をはじめとする各種酵母菌と接触させて、一般式
: (ただし、式中、Rユ、R2は前記に同じ。)で表わさ
れる化合物を得ることを特徴とするヒドロキシエステル
の新規な製造法に関するものである。
ここで、上記β−ヒドロキシエステルとしては、次の’
l 1M類の光学異性体を挙げることができる。
l 1M類の光学異性体を挙げることができる。
(A) (C)
δ)( OH
(8) (DJ
(A)及び(B)をS y n体、(C)及び(D)を
A。11体と称する。
A。11体と称する。
本発明の目的物質は、例えば次に示すような各種有用な
物質へ変換する際の重要な原料化合物となりつる。
物質へ変換する際の重要な原料化合物となりつる。
例えば、ダラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示し、毒
性が低いので広く細菌感染症に使用されているエリスロ
マイシン( Erythromycln ) を合成
する際の重要な中間原料として有用である。
性が低いので広く細菌感染症に使用されているエリスロ
マイシン( Erythromycln ) を合成
する際の重要な中間原料として有用である。
また、強い抗菌活性を示し,且つエーリツヒ腹水型鹿瘍
細胞に対して核酸合成阻害作用を示す抗生物質オーデマ
ンシン( Ouclemansln ) を合成する
際の重要な中間原料としても有用である( TlmAn
ke et al.The Journal of A
ntlblotlcs.p///2。
細胞に対して核酸合成阻害作用を示す抗生物質オーデマ
ンシン( Ouclemansln ) を合成する
際の重要な中間原料としても有用である( TlmAn
ke et al.The Journal of A
ntlblotlcs.p///2。
Nov./ 9 7 q参照)。
OC83COOCI−13
さらに、ストレプトミセス・アルパス
( Streptomyces albus)より単離
され各種市販の抗生物質に対して耐性を有するある種の
ブドウ球菌に対して抗菌性を有するインドールマイシン
( lndolmycln ) を合成する際の中間
原料とじても有用である( W、 S、 Marsh
et at Antlblot。
され各種市販の抗生物質に対して耐性を有するある種の
ブドウ球菌に対して抗菌性を有するインドールマイシン
( lndolmycln ) を合成する際の中間
原料とじても有用である( W、 S、 Marsh
et at Antlblot。
Chemother、 、 10 、3 / b (/
9乙0)参照)。
9乙0)参照)。
III −2c、
[インドールマイシン〕Mθ H さらにまた、海洋生物のホヤの一種であるアブリジウム
(At)l ldlum sp、)より単離され抗菌性
及びにB及びL/210腫瘍細胞に対して抗腫瘍性を示
すアプリシアスフィンゴシン(Apl 1dlasph
l −ngoslne )の中間原料としても有用であ
る。
[インドールマイシン〕Mθ H さらにまた、海洋生物のホヤの一種であるアブリジウム
(At)l ldlum sp、)より単離され抗菌性
及びにB及びL/210腫瘍細胞に対して抗腫瘍性を示
すアプリシアスフィンゴシン(Apl 1dlasph
l −ngoslne )の中間原料としても有用であ
る。
これらの有用な天然物を合成するためには、天然物と同
じ絶対配位す有する光学活性な化合物を得ることが必要
となる。
じ絶対配位す有する光学活性な化合物を得ることが必要
となる。
これらの化合物を合成する方法としては、ム、Mg+1
のようなキレートコ価陽イオン又HLDA(リチウムジ
イソプロピルアミド)の存在下で相当するエルレートと
相当するアルデヒドをアルドール縮合させて、相当する
アルドールを得る方法あるいは、還元剤としてNa8H
4、L I BH4な用いる方法等が知られている。し
かしながら、前者は反応条件の設定が厳しく、又原料の
エルレートも立体化学的に規制されたものを用いなけれ
ばならない。一方、後者は、その選択率が充分といえず
、分子内にエステル基が存在すると、ゆきすぎ還元が生
じる等の欠点を有する。
のようなキレートコ価陽イオン又HLDA(リチウムジ
イソプロピルアミド)の存在下で相当するエルレートと
相当するアルデヒドをアルドール縮合させて、相当する
アルドールを得る方法あるいは、還元剤としてNa8H
4、L I BH4な用いる方法等が知られている。し
かしながら、前者は反応条件の設定が厳しく、又原料の
エルレートも立体化学的に規制されたものを用いなけれ
ばならない。一方、後者は、その選択率が充分といえず
、分子内にエステル基が存在すると、ゆきすぎ還元が生
じる等の欠点を有する。
又、上記の方法では、いずれにしても光学活性なβ−ヒ
ドロキシエステル類は得られず、相当するラセミ体しか
得られていない。
ドロキシエステル類は得られず、相当するラセミ体しか
得られていない。
そこで、本発明者らは、温和な反応条件下で、しかも原
料化合物の立体化学に規制されずに前記光学活性なβ−
ヒドロキシエステルを得る方法について鋭意研究を行っ
た結果、化学的還元法ではlく、カンデイダ属を初めと
する釉々の阿世に属 jする微生物を用いて、高収率
にて、且つ高い光学純度を有する光学活性β−ヒドロキ
シエステルを得ることな見出し、本発明を完成するに至
った。
料化合物の立体化学に規制されずに前記光学活性なβ−
ヒドロキシエステルを得る方法について鋭意研究を行っ
た結果、化学的還元法ではlく、カンデイダ属を初めと
する釉々の阿世に属 jする微生物を用いて、高収率
にて、且つ高い光学純度を有する光学活性β−ヒドロキ
シエステルを得ることな見出し、本発明を完成するに至
った。
以下に本発明を詳述する。
まず本発明の出発物質であるβ−ケトニスチル(IV)
は、例えば次のような工程によって得ることができる。
は、例えば次のような工程によって得ることができる。
(IV)
(式中、Xはハロゲン、R1,R2は前記に同じ。)す
なわち、相当するアルデヒド(1)とα−710エステ
ル(n)をムの存在下で縮合反応させるとβ−ヒドロキ
シエステル(I)(この場合は、前記4 a類(7)丸
字異性体(A)、(B)、(C)、(D)の混合物)が
得られる〔リフオルマツキー(Reformatsky
)反応〕。
なわち、相当するアルデヒド(1)とα−710エステ
ル(n)をムの存在下で縮合反応させるとβ−ヒドロキ
シエステル(I)(この場合は、前記4 a類(7)丸
字異性体(A)、(B)、(C)、(D)の混合物)が
得られる〔リフオルマツキー(Reformatsky
)反応〕。
′与られたβ−ヒドロキシエステル(冨)を酸化剤、例
えば、ジョーンズ試薬、ピリジニウムジクロメイト(P
DC)−CH2α2、Cl−13COOH−ピリジン−
DMSO等で処理すると出発物質QV)が得られる。
えば、ジョーンズ試薬、ピリジニウムジクロメイト(P
DC)−CH2α2、Cl−13COOH−ピリジン−
DMSO等で処理すると出発物質QV)が得られる。
又、得られたβ−ケトニスチルを、相当するアルコール
と反応させることにより、エステル交換な行ってエステ
ル部分めR2を適宜置き換えることかできる( M、T
an1Huchl et al Chem、Pharm
。
と反応させることにより、エステル交換な行ってエステ
ル部分めR2を適宜置き換えることかできる( M、T
an1Huchl et al Chem、Pharm
。
Bull9,2θ、/11.3gC/972)参照)。
(IV) (IV’)又、相当
するエステル(R□C0OR) とゾロピオン酸エス
テル(CH30H2GOOR2)を、塩基、例えば、L
DA(リチウム−ジインゾロピルアミド)、アルカリ金
属アルコラードの存在下で縮合させても得ることができ
る。
するエステル(R□C0OR) とゾロピオン酸エス
テル(CH30H2GOOR2)を、塩基、例えば、L
DA(リチウム−ジインゾロピルアミド)、アルカリ金
属アルコラードの存在下で縮合させても得ることができ
る。
かくして得られた化合物昨)を出発物質として、これに
、以下に示す微生物又はその菌体な接触せしめて、本発
明の目的化合物である光学活性β−ヒドロキシ−エステ
ルを得ることができる。
、以下に示す微生物又はその菌体な接触せしめて、本発
明の目的化合物である光学活性β−ヒドロキシ−エステ
ルを得ることができる。
、 上記微生物は、カンディダ(Candlda )
属、エンドマイコブシス(Enclomycopsls
)属、ハンセヌラ(Hanser+ula )属、クロ
ッケラ(にIoeckera)属、リポマイセス(Ll
pomyces )属、サツカロマイセス(Sacch
aromyces )属、シゾサツ力ロマイセス(Sc
hlzosaccharomyces )属及びスポロ
)p。
属、エンドマイコブシス(Enclomycopsls
)属、ハンセヌラ(Hanser+ula )属、クロ
ッケラ(にIoeckera)属、リポマイセス(Ll
pomyces )属、サツカロマイセス(Sacch
aromyces )属、シゾサツ力ロマイセス(Sc
hlzosaccharomyces )属及びスポロ
)p。
マイセス(Sporobolomyces ) 属に
属する微生物群から選ばれる微生物であり、例えば、第
1表に示す微生物を代表例として挙げることができる。
属する微生物群から選ばれる微生物であり、例えば、第
1表に示す微生物を代表例として挙げることができる。
第1表中゛、&弘から應7、K/2及び屋コtは、それ
ぞれ、昭和37年2月26日付にて、工業技術院微生物
工業技術研究所で受託された微生物であり、V″FER
MP−“は、それぞれの受託番号を示す。上記微生物は
いずれも以下に示す公知文献に記載されている公知の微
生物である。
ぞれ、昭和37年2月26日付にて、工業技術院微生物
工業技術研究所で受託された微生物であり、V″FER
MP−“は、それぞれの受託番号を示す。上記微生物は
いずれも以下に示す公知文献に記載されている公知の微
生物である。
CzechOslovak Co11ectlons
of Mlcroorganlsmus。
of Mlcroorganlsmus。
Catalogue of Cu1tures、 Br
no、 January /q12’f長尾研究所菌類
研究報告(/ ? 55 ) : The Japan
eseFederatlon of Cu1ture
Co11ectlon ofMlcroorganls
ms、 JFCCCatalogue of Cult
ures又Ag%A/A、A2乙及び墓36は、それぞ
れ財団法人発酵研究所(IFO)の保存菌株であり、何
人も入手可能である[: lN5TITUTE FOR
FERMENTATION O8AにA、LIST O
F CULTURES/9’7g 4thEDITI
ON:(参考資料/#照)]。
no、 January /q12’f長尾研究所菌類
研究報告(/ ? 55 ) : The Japan
eseFederatlon of Cu1ture
Co11ectlon ofMlcroorganls
ms、 JFCCCatalogue of Cult
ures又Ag%A/A、A2乙及び墓36は、それぞ
れ財団法人発酵研究所(IFO)の保存菌株であり、何
人も入手可能である[: lN5TITUTE FOR
FERMENTATION O8AにA、LIST O
F CULTURES/9’7g 4thEDITI
ON:(参考資料/#照)]。
なお、上記IFOの保存菌株のうち、屋36は、−m−
1米国の保存機関であるジ・アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクションCTHEAMERICAN TY
PE CULTURE C0LLECTION(ATC
C) )の保存菌株である( ATCCCatalog
ueofstrains I、 /3 th Edit
ion、 197g (針考資料ユ)参照)。
1米国の保存機関であるジ・アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクションCTHEAMERICAN TY
PE CULTURE C0LLECTION(ATC
C) )の保存菌株である( ATCCCatalog
ueofstrains I、 /3 th Edit
ion、 197g (針考資料ユ)参照)。
なお、以下微生物は、便宜上、”KSY−!“等と称す
ること圧する。
ること圧する。
本発明のβ−ヒドロキシエステルを製造するには、まず
上記微生物を適当な培地に接種し、培養を行う。培養は
、酵母の通常の培養方法によって行われるが、例えば、
バレイショ、ショ糖、グルコース、カゼイン分解物等を
含む培地で一定時間振とり又は攪拌培養を行って菌体な
増殖させる。
上記微生物を適当な培地に接種し、培養を行う。培養は
、酵母の通常の培養方法によって行われるが、例えば、
バレイショ、ショ糖、グルコース、カゼイン分解物等を
含む培地で一定時間振とり又は攪拌培養を行って菌体な
増殖させる。
次いで前記、出発物質を添加し、更に培養を行う。
又、菌体な増殖させた後、遠心分離等の操作によ2て菌
体な分離後、新たに該菌体に、上記炭素源、水等と共に
、前記出発物質な加え、更に培養を行ってもよい。培養
温度は、通常2g〜37C程度、好ましくは30C程度
であわ、培養時間は、通常/〜/2θ時間程度、好まし
くは、2〜72時間程度が適当である。
体な分離後、新たに該菌体に、上記炭素源、水等と共に
、前記出発物質な加え、更に培養を行ってもよい。培養
温度は、通常2g〜37C程度、好ましくは30C程度
であわ、培養時間は、通常/〜/2θ時間程度、好まし
くは、2〜72時間程度が適当である。
得られた培養物な例えば、セライト等を用いて濾過し、
p液を常法通り有機溶剤で抽出、その後乾燥、溶媒留去
すると粗β−ヒドロキシエステル(V)を得る。精製法
は、例えば、次の如くである。
p液を常法通り有機溶剤で抽出、その後乾燥、溶媒留去
すると粗β−ヒドロキシエステル(V)を得る。精製法
は、例えば、次の如くである。
粗β−ヒドロキシエステル(V)を直接シリカダル力ラ
ムうロマトグラフイーに付すと、相当する光学活性、t
s、n体〔(A)又は(B)〕及びAntl 体〔(
C)又は(D)〕を分離することができる。しかし上記
の方法で分離・精製が困難な場合は、次のような方法に
よって、相当する光学活性なS y n体〔(A)又は
(B)〕及びAnt1体〔(C)又は(D)〕を分離す
ることができる。
ムうロマトグラフイーに付すと、相当する光学活性、t
s、n体〔(A)又は(B)〕及びAntl 体〔(
C)又は(D)〕を分離することができる。しかし上記
の方法で分離・精製が困難な場合は、次のような方法に
よって、相当する光学活性なS y n体〔(A)又は
(B)〕及びAnt1体〔(C)又は(D)〕を分離す
ることができる。
すなわち、粗β−ヒドロキシエステル(V)を、アZr
L末:lA/!;f C7!;ec4.mol)に/
0 % H(?4aC1,20m1を加えて室温でS分
間攪押抜濾過し、水、特級エタノール、エーテルで順次
洗浄する。生成した亜鉛末を72θCで70分間活性化
後、無水ベンゼン;!rOvtlに加え、メチルコーフ
ロモ7’ aビオネートミルg、tAgり(1,2aq
、 mol)、コーチオフエンアルデヒド(1) ;
l/l、7 s yを加え、7時間還流攪拌する。反応
終了後、10%Hαaq、で酸性後、エーテルから抽出
する。エーテル層を飽和NaHcO3aq、、飽和Na
C1aq、で順次洗い、均S04で脱水乾燥後、溶媒を
溜去して粗生成物メチ7I/3−C2−チェニル)−3
−ヒドロキシーコーメチルゾロピオネート((J’)
+ (り + (ff) + (乙)):g、’19g
gf (定量的)を得る。これはTL=C及びNMRか
ら殆んど純粋であるので、精製することなく次の反応へ
用いた。
L末:lA/!;f C7!;ec4.mol)に/
0 % H(?4aC1,20m1を加えて室温でS分
間攪押抜濾過し、水、特級エタノール、エーテルで順次
洗浄する。生成した亜鉛末を72θCで70分間活性化
後、無水ベンゼン;!rOvtlに加え、メチルコーフ
ロモ7’ aビオネートミルg、tAgり(1,2aq
、 mol)、コーチオフエンアルデヒド(1) ;
l/l、7 s yを加え、7時間還流攪拌する。反応
終了後、10%Hαaq、で酸性後、エーテルから抽出
する。エーテル層を飽和NaHcO3aq、、飽和Na
C1aq、で順次洗い、均S04で脱水乾燥後、溶媒を
溜去して粗生成物メチ7I/3−C2−チェニル)−3
−ヒドロキシーコーメチルゾロピオネート((J’)
+ (り + (ff) + (乙)):g、’19g
gf (定量的)を得る。これはTL=C及びNMRか
ら殆んど純粋であるので、精製することなく次の反応へ
用いた。
(3)十傍)+(至)+(4);
IR(Cα4); 3SOOem (OH)/
’7.10cm−1、/ 73!;cm−”(sh)
(COOMe)NMR(A(7MHz FT% CD
Cl2)Syn ; (3)+&’)
ant I 個+c乙)i233 d
J−’Z/ sec−Me l//b d J
−7,/sec−Me3.1s97 s 3HCO
OMe 3.73!; s 3HCOOMeふ
305t μ+OHふ029 dd /H畔0H
J4.2 J口数9.27Sy
n (CJ)”(GQ) / antl (Ct)+(
ω)=//’739(COOMeによる比) 参考例ツ ((3)十例+(8)+(乙) )
C7)β−ヒドロキシエステルのi合物(C7)
+(ト)+(イ)+(4)):、1−fをCH2Cl2
5θ罰に溶かし、P D C;29 y ヲ加しテ室温
テs 日間i押抜、5to2 (c−100):SOf
を用いてクロマトに付し、Ac0Et の溶出部から
油状物を得る。これを再度5t02(C−2θO);2
0ofを用いてカラムクロマトに付し、n−ヘキサン/
Ac0Et=/q//の溶出部からβ−ケトエステル
(7);り3290f (収率g7%)を得る。
’7.10cm−1、/ 73!;cm−”(sh)
(COOMe)NMR(A(7MHz FT% CD
Cl2)Syn ; (3)+&’)
ant I 個+c乙)i233 d
J−’Z/ sec−Me l//b d J
−7,/sec−Me3.1s97 s 3HCO
OMe 3.73!; s 3HCOOMeふ
305t μ+OHふ029 dd /H畔0H
J4.2 J口数9.27Sy
n (CJ)”(GQ) / antl (Ct)+(
ω)=//’739(COOMeによる比) 参考例ツ ((3)十例+(8)+(乙) )
C7)β−ヒドロキシエステルのi合物(C7)
+(ト)+(イ)+(4)):、1−fをCH2Cl2
5θ罰に溶かし、P D C;29 y ヲ加しテ室温
テs 日間i押抜、5to2 (c−100):SOf
を用いてクロマトに付し、Ac0Et の溶出部から
油状物を得る。これを再度5t02(C−2θO);2
0ofを用いてカラムクロマトに付し、n−ヘキサン/
Ac0Et=/q//の溶出部からβ−ケトエステル
(7);り3290f (収率g7%)を得る。
(7);元累分析(Hlgh massによる)cg
HIQO3Sとして 計算値 19g、03g 測定値 19g、03/ IR(Cα4) 7670m (カルがニル)1 /7弘0crn(エステル) NMR(乙θMH2FT、 cocg3、TMS)/、
5″/、2 d J−Z/ 3Hsec−Me
3.706 s 3HC00Mθ442乙
2 q J=7/ /Hメチン7A9’A d
d J8b=左/ J8o−1/ /HHa7/l
I’l dd Jba−&/ 、Jbo−3,7/H
Hb7.7gS dd Jl)(=J、7 J8o
−l/ /HHc〔酵母のスクリーニング試験〕 液体培地701にスラントからかき取った酵母(KSY
−/ないしKSY−39)な少量加え、30Cで2日間
振とり培養後、基質として化合物(7)約5■を加え、
更に3日間振とり培養する。その稜、エーテルで抽出し
、エーテル溜去後、残渣をTLC(シリカゲル:n−ヘ
キサン/Ac0Et−t//)、6(7MHz FT−
NMRで検索した。
HIQO3Sとして 計算値 19g、03g 測定値 19g、03/ IR(Cα4) 7670m (カルがニル)1 /7弘0crn(エステル) NMR(乙θMH2FT、 cocg3、TMS)/、
5″/、2 d J−Z/ 3Hsec−Me
3.706 s 3HC00Mθ442乙
2 q J=7/ /Hメチン7A9’A d
d J8b=左/ J8o−1/ /HHa7/l
I’l dd Jba−&/ 、Jbo−3,7/H
Hb7.7gS dd Jl)(=J、7 J8o
−l/ /HHc〔酵母のスクリーニング試験〕 液体培地701にスラントからかき取った酵母(KSY
−/ないしKSY−39)な少量加え、30Cで2日間
振とり培養後、基質として化合物(7)約5■を加え、
更に3日間振とり培養する。その稜、エーテルで抽出し
、エーテル溜去後、残渣をTLC(シリカゲル:n−ヘ
キサン/Ac0Et−t//)、6(7MHz FT−
NMRで検索した。
その結果、少なくともKSY−グ、5%乙、ワ、3%)
2.161.24’、2乙及び3乙が生成物を与えてい
ることがわかった。
2.161.24’、2乙及び3乙が生成物を与えてい
ることがわかった。
実施例/
(’7) (4Q
(4)2tのフラスコに基質(7))、70θ■、洗浄
菌体(KSY−=7) / 00 F、シュークロース
/θ02.82401IθOMを加え、30Cでt時間
様とう攪瞳、シュークロース/θ0tを加え、コル時間
後に洗 C9H1゜生菌体(KSY−7430
01、シュークロース 計算値 =1007な加え
合計4’5時間30Cで振とう培養 測定値 :す
る。この反応なユ回行ない、反応終了後セライ 〔α
〕、1θ8トな用いて沖過し、F液をAc0Et から
抽出する。 IR(Cα4)AcOEt層をAfti
S 04で脱水乾燥後、溶媒を溜去す7;) ト油状
mi 2 qllll y k得ル。コレ’x StO
2NMR(<zooMF(C−コoo):soyを用い
てカラムクロマト 123g dに付し、jl
−ヘキサン/ Ac0E t=/9// 〜9//の
2.g9/ Cl−Cl溶出部から還元体佼) +
(4) ; !; 3 g niな得る。n−3,0
7!;dヘキサン / Ac0E’t−9//の溶出部
からant l <6); 3.700 sb
!;miを得る。前者は更にローパーカラムを用い
!t30g tで精製し、浴出順に5ynu);、
23乙l1v(収率/ム’7 1,9.t2 dd%
)ant+(乙)? 233mg (合計233+A
3=2qgmy &97乙dd(収率、21/・%
)を得る。 ′7.21/l
グddローパーカラム (シリカケ9ル) 溶媒;n−ヘキサン/ Ac0E t=3//流速;
/ Oml/ mln 〔化合物(’+) (5yn)の物理的性質〕元素分析
(Hlgh Massによる)ぅ03Sとして :OθO5l + o o、 o s 。
(4)2tのフラスコに基質(7))、70θ■、洗浄
菌体(KSY−=7) / 00 F、シュークロース
/θ02.82401IθOMを加え、30Cでt時間
様とう攪瞳、シュークロース/θ0tを加え、コル時間
後に洗 C9H1゜生菌体(KSY−7430
01、シュークロース 計算値 =1007な加え
合計4’5時間30Cで振とう培養 測定値 :す
る。この反応なユ回行ない、反応終了後セライ 〔α
〕、1θ8トな用いて沖過し、F液をAc0Et から
抽出する。 IR(Cα4)AcOEt層をAfti
S 04で脱水乾燥後、溶媒を溜去す7;) ト油状
mi 2 qllll y k得ル。コレ’x StO
2NMR(<zooMF(C−コoo):soyを用い
てカラムクロマト 123g dに付し、jl
−ヘキサン/ Ac0E t=/9// 〜9//の
2.g9/ Cl−Cl溶出部から還元体佼) +
(4) ; !; 3 g niな得る。n−3,0
7!;dヘキサン / Ac0E’t−9//の溶出部
からant l <6); 3.700 sb
!;miを得る。前者は更にローパーカラムを用い
!t30g tで精製し、浴出順に5ynu);、
23乙l1v(収率/ム’7 1,9.t2 dd%
)ant+(乙)? 233mg (合計233+A
3=2qgmy &97乙dd(収率、21/・%
)を得る。 ′7.21/l
グddローパーカラム (シリカケ9ル) 溶媒;n−ヘキサン/ Ac0E t=3//流速;
/ Oml/ mln 〔化合物(’+) (5yn)の物理的性質〕元素分析
(Hlgh Massによる)ぅ03Sとして :OθO5l + o o、 o s 。
(C=ふ/、CHα3、−27.IC)3!; 20
cm ” (OH)1720cm−1%/73.!
;cm ’(sh)’ COOMeIzlFT−N
MR%CDC/3、TMSIJ=’Z’/ 3Hse
c−Me J=7/ 4411 /Hメチン (J2,3
=44弘)J=lAF /H0H 38COOMe J=taq、titt ++oH(J、34
%)β−ヒドロキシエステルの混合物(■+el)+(
3)+<1=)):ist、q、(+)MTPA(に
2.?A”i (12θq、rnol)にピリジンθ!
;telを加え、室温で3日間攪拌後、水を加えてエー
テルから抽出する。エーテル層を飽和Nactaq、で
洗い、4804 で脱水乾燥して溶媒を溜去すると油
状物を得る。これを5t02(C−200)? 20?
用いてカラムクロマトに付し、n−ヘキサン/ Ac0
E t−/q//の溶出部から(+) M T P A
エステルの混合物((f)+ (9) + Cl0)+
(//) ) ;ユgθ71Ivを得る(収率g7%
)。
cm ” (OH)1720cm−1%/73.!
;cm ’(sh)’ COOMeIzlFT−N
MR%CDC/3、TMSIJ=’Z’/ 3Hse
c−Me J=7/ 4411 /Hメチン (J2,3
=44弘)J=lAF /H0H 38COOMe J=taq、titt ++oH(J、34
%)β−ヒドロキシエステルの混合物(■+el)+(
3)+<1=)):ist、q、(+)MTPA(に
2.?A”i (12θq、rnol)にピリジンθ!
;telを加え、室温で3日間攪拌後、水を加えてエー
テルから抽出する。エーテル層を飽和Nactaq、で
洗い、4804 で脱水乾燥して溶媒を溜去すると油
状物を得る。これを5t02(C−200)? 20?
用いてカラムクロマトに付し、n−ヘキサン/ Ac0
E t−/q//の溶出部から(+) M T P A
エステルの混合物((f)+ (9) + Cl0)+
(//) ) ;ユgθ71Ivを得る(収率g7%
)。
σ) + rq> + (io)+ <ii> ;40
0MHz FT−NMR(CDC/3、TMS)Syn
; (&) +(q) ant
l ; (/(17)+(//)//り9 d J
−’l/sec−Me iθ73 d J−7/
5ec−441/323 d J=2/ sec
−Me i03’A d J−2/ sec−M〔3,
6/り s 3HCOOMe 3.乙デ3
S 3HC00M13J’、57/ s 3HC
OOMe 、1JO2s 3HCOOMeム!;20
d J−’Z/ ム39弘d J=/θ7
ムlI9’l d J=4:、? 13!;
g d J−/θS蓼考例ダ (2)R−H佼)R−H (、g) R−MTPA(+) ぐF)R−MT
PA(+)I)(7)?/ll&qを無水:c −f
k j tnl VC溶かし、アルゴン気流下、OC攪
拌下、Zn(8H4)2/乾燥エーテル溶液S−な加え
、同温度で7時間攪拌、 後、水を加え、/θ%Hα
で酸性にしてからエーテルから抽出する。エーテル層を
飽和NaHCO3aq、飽和NaαaQ、で順次洗い、
Mpso4で脱水乾燥後溶媒を溜去して油状物:/4t
Otqを得る。
0MHz FT−NMR(CDC/3、TMS)Syn
; (&) +(q) ant
l ; (/(17)+(//)//り9 d J
−’l/sec−Me iθ73 d J−7/
5ec−441/323 d J=2/ sec
−Me i03’A d J−2/ sec−M〔3,
6/り s 3HCOOMe 3.乙デ3
S 3HC00M13J’、57/ s 3HC
OOMe 、1JO2s 3HCOOMeム!;20
d J−’Z/ ム39弘d J=/θ7
ムlI9’l d J=4:、? 13!;
g d J−/θS蓼考例ダ (2)R−H佼)R−H (、g) R−MTPA(+) ぐF)R−MT
PA(+)I)(7)?/ll&qを無水:c −f
k j tnl VC溶かし、アルゴン気流下、OC攪
拌下、Zn(8H4)2/乾燥エーテル溶液S−な加え
、同温度で7時間攪拌、 後、水を加え、/θ%Hα
で酸性にしてからエーテルから抽出する。エーテル層を
飽和NaHCO3aq、飽和NaαaQ、で順次洗い、
Mpso4で脱水乾燥後溶媒を溜去して油状物:/4t
Otqを得る。
■+(Q:(+θθMHz FT−NMRCDCts
、TMS)lコ32 d J−7,3sec−M
e2ggOqq 、 J−1A4 ’l/
/Hメチン3.2/3 1:+r、s
/HOH3、Ag!; s 、?HCOO
Mec f a n t l (G)+(/;)) :
COOMe :C3,73011)上記Syn体((
3)+(4’) ) : 27 wtl(+)MTPA
α’I / x9 (i 2 eq、mol)をピリジ
ン0..5− m7!に溶か/ し、室温でtI6時間攪拌後、水な加えてエーテルから
抽出する。エーテル層を飽和N aCtaq 。
、TMS)lコ32 d J−7,3sec−M
e2ggOqq 、 J−1A4 ’l/
/Hメチン3.2/3 1:+r、s
/HOH3、Ag!; s 、?HCOO
Mec f a n t l (G)+(/;)) :
COOMe :C3,73011)上記Syn体((
3)+(4’) ) : 27 wtl(+)MTPA
α’I / x9 (i 2 eq、mol)をピリジ
ン0..5− m7!に溶か/ し、室温でtI6時間攪拌後、水な加えてエーテルから
抽出する。エーテル層を飽和N aCtaq 。
で洗い、A4 S O、で脱水乾燥後、溶媒を溜去して
油状物を得る。・これをシリカグルプレートを用いて調
製TLc(、、−ヘキサン/ Ac0E t=3//
)に付し、(+) M T P Aエステル(Syn体
) :(1)+Cq;3g、!r〜を得る(収率乙qチ
)。
油状物を得る。・これをシリカグルプレートを用いて調
製TLc(、、−ヘキサン/ Ac0E t=3//
)に付し、(+) M T P Aエステル(Syn体
) :(1)+Cq;3g、!r〜を得る(収率乙qチ
)。
(lr)+(q): (4’0(7MHz FT NM
R,cocg3、TMS)i/gOd J−7,/
seC−Mei32’l d J−A、g
sec−Me3、so7 d J−0,9ON
θ 3、’l’l−9tj J−C90Me3、乙/g
s 3日 COOMe3、!r73
s 、?HCOOMeム379 (I J=’
2/ 早+OM T P A(+)ム1Iq3 d
J=g、3 H+OMTPA←)(s)+(9):元素
分析 (Hlgh Massによる)C19H1905
F3S として 計算値 ダ/ムOqO 測定値 弘/ム09θ 参考例3 (イ) C) 実施例1で得られた化合物(p) : 、t 、5−1
19、←)MTPA&:ざ3 ’12 (l!eq、m
ol )にピリジンθ3 wtlを加え、室温で737
時間攪拌後、水を加えてエーテルから抽出する。エーテ
ル層を飽和Naαaq、で洗いh1gS04で脱水乾燥
後、溶媒な溜去して油状物を得る。これをシリカゲルプ
レートを用いて調製TLC(溶媒;n−ヘキサン/Ac
0Et−3// )に付し、(+) M T P A
エステル(9) ; g 3 wqを得る。
R,cocg3、TMS)i/gOd J−7,/
seC−Mei32’l d J−A、g
sec−Me3、so7 d J−0,9ON
θ 3、’l’l−9tj J−C90Me3、乙/g
s 3日 COOMe3、!r73
s 、?HCOOMeム379 (I J=’
2/ 早+OM T P A(+)ム1Iq3 d
J=g、3 H+OMTPA←)(s)+(9):元素
分析 (Hlgh Massによる)C19H1905
F3S として 計算値 ダ/ムOqO 測定値 弘/ム09θ 参考例3 (イ) C) 実施例1で得られた化合物(p) : 、t 、5−1
19、←)MTPA&:ざ3 ’12 (l!eq、m
ol )にピリジンθ3 wtlを加え、室温で737
時間攪拌後、水を加えてエーテルから抽出する。エーテ
ル層を飽和Naαaq、で洗いh1gS04で脱水乾燥
後、溶媒な溜去して油状物を得る。これをシリカゲルプ
レートを用いて調製TLC(溶媒;n−ヘキサン/Ac
0Et−3// )に付し、(+) M T P A
エステル(9) ; g 3 wqを得る。
(9):’+00MH2FT NMR,(CDCj3
、TMS)1323 d J−’7./ se
c−Me3.1./II s 3HCOOMe C
?’l/9 )ム320 d J干′7./ cf (//) ; 1179 d J−ムざ 光学純度: ?+/q+7A/ 参考例6 0MTPべ+)3) 。H2N、OMTPK+)(q)
C/2)(9) :
73 mIIをCH2(J2 乙−に溶かし、ドラ
イブイス−アセトン冷却下オゾンを30分間吹き込む。
、TMS)1323 d J−’7./ se
c−Me3.1./II s 3HCOOMe C
?’l/9 )ム320 d J干′7./ cf (//) ; 1179 d J−ムざ 光学純度: ?+/q+7A/ 参考例6 0MTPべ+)3) 。H2N、OMTPK+)(q)
C/2)(9) :
73 mIIをCH2(J2 乙−に溶かし、ドラ
イブイス−アセトン冷却下オゾンを30分間吹き込む。
その後、室温に戻して30 % H2O2aq、 2
mlを加え、20分間攪拌後、水を加えてエーテルから
抽出する。エーテル層な飽和Naαaq、で洗い、Mg
SO4で脱水乾燥後溶媒を溜去して油状物な得る。これ
なCH2N2/エーテル溶液で処理してメチル死後溶媒
を溜去し、油状物を得る。これをシリカゲルプレートを
用いて調製TLC(溶媒;n−ヘキサン/ Ac0Et
−J//)に付し、ジメチルエステル(l刀;9IIv
な得る。
mlを加え、20分間攪拌後、水を加えてエーテルから
抽出する。エーテル層な飽和Naαaq、で洗い、Mg
SO4で脱水乾燥後溶媒を溜去して油状物な得る。これ
なCH2N2/エーテル溶液で処理してメチル死後溶媒
を溜去し、油状物を得る。これをシリカゲルプレートを
用いて調製TLC(溶媒;n−ヘキサン/ Ac0Et
−J//)に付し、ジメチルエステル(l刀;9IIv
な得る。
(/、2) ?弘θ(7MHz FT NMR(C
DC(3、TMS)cf antlpocle 12/!; d J−7,3sec−Me 117
3 d J=73 sec−Me左793 d J
−、?、+ リ÷OMTPべ+)参考例7 0H6MTPK+) (乙)(//) 実施例/で得られた化合物(A) : s II vq
、 (+)MrpAa;g 3 rxl (12eq
、mol)にビリジ:/ 0.3 rttlを加え、室
温で/3′7時間攪拌後、水な加えてエーテルから抽出
する。エーテル層を飽和Nactaq、で洗い、A!4
So4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物を得る。こ
れをシリカゲルプレートな用いて調製TLC(溶媒;n
−ヘキサン/ Ac0At −3// )に付し、(+
) M T P A /エステル(//) /θユ5〜
を得る。
DC(3、TMS)cf antlpocle 12/!; d J−7,3sec−Me 117
3 d J=73 sec−Me左793 d J
−、?、+ リ÷OMTPべ+)参考例7 0H6MTPK+) (乙)(//) 実施例/で得られた化合物(A) : s II vq
、 (+)MrpAa;g 3 rxl (12eq
、mol)にビリジ:/ 0.3 rttlを加え、室
温で/3′7時間攪拌後、水な加えてエーテルから抽出
する。エーテル層を飽和Nactaq、で洗い、A!4
So4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物を得る。こ
れをシリカゲルプレートな用いて調製TLC(溶媒;n
−ヘキサン/ Ac0At −3// )に付し、(+
) M T P A /エステル(//) /θユ5〜
を得る。
(//) ;4’00MHz FT NMR(CDcg
3、TMS)i073 d J−’13 se
c−Me cf (/θ〕;参考例g C1/) C/3)C//
):92!;qをCH2(j2 b Ml;に溶かし
、ドライアイス−アセトン冷却下、オゾンを30分間吹
き込む。その後室温に戻して30%H2O2aQ−5r
xlな加え、20分間攪拌後、水を加えてエーテルから
抽出する。エーテル層を飽和Naαaq、で洗い、Mg
SO4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物を得る。こ
れをCH2N2/エーテル溶液で処理してメチ層化後、
溶媒を溜去すると油状物を得る。これをシリカダルプレ
ートを用いて調製TLC(溶媒;jl −ヘキサy’
/ Ac0E t−3//ン に付し、ジメチルエステ
ルC/3) ; 3.3 WIgを得る。
3、TMS)i073 d J−’13 se
c−Me cf (/θ〕;参考例g C1/) C/3)C//
):92!;qをCH2(j2 b Ml;に溶かし
、ドライアイス−アセトン冷却下、オゾンを30分間吹
き込む。その後室温に戻して30%H2O2aQ−5r
xlな加え、20分間攪拌後、水を加えてエーテルから
抽出する。エーテル層を飽和Naαaq、で洗い、Mg
SO4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物を得る。こ
れをCH2N2/エーテル溶液で処理してメチ層化後、
溶媒を溜去すると油状物を得る。これをシリカダルプレ
ートを用いて調製TLC(溶媒;jl −ヘキサy’
/ Ac0E t−3//ン に付し、ジメチルエステ
ルC/3) ; 3.3 WIgを得る。
(/3);弘(70MHz FT−NMR(CDα3
、TMS)cf (AntlpOdθ) 0.67 d J−1sec−Me II’72
d J−2/ sec−Me実施例a〜g Mw4/6(C1gH19SO5F31(1)
(10) 一次スクリーニングで良好な結果を得たKSY−グ、S
17、ざ、/6.2乙、36について検討した。液体培
地ioomiにスラントからかき取った酵母を少量加え
、3θCで3日間振とう培養後、基質(7)約3Oyn
gを加え、更に3日間振とう培養する。次にセライトを
用いて各々の反応物を濾過し、ろ液をエーテルから抽出
する。エーテル層を4SO4で脱水乾燥後、溶媒な溜去
するとそれぞれ油状物を得る。
、TMS)cf (AntlpOdθ) 0.67 d J−1sec−Me II’72
d J−2/ sec−Me実施例a〜g Mw4/6(C1gH19SO5F31(1)
(10) 一次スクリーニングで良好な結果を得たKSY−グ、S
17、ざ、/6.2乙、36について検討した。液体培
地ioomiにスラントからかき取った酵母を少量加え
、3θCで3日間振とう培養後、基質(7)約3Oyn
gを加え、更に3日間振とう培養する。次にセライトを
用いて各々の反応物を濾過し、ろ液をエーテルから抽出
する。エーテル層を4SO4で脱水乾燥後、溶媒な溜去
するとそれぞれ油状物を得る。
各々の粗抽出物に(+)MTPAO7A W (12e
cImol )を加え、更にピリジンθ5罰を加えて室
温で73時間攪拌後、水を加えてエーテルから抽出する
。エーテル層な飽和Naclaq、で洗い、 A4js
’o 4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物な得る。
cImol )を加え、更にピリジンθ5罰を加えて室
温で73時間攪拌後、水を加えてエーテルから抽出する
。エーテル層な飽和Naclaq、で洗い、 A4js
’o 4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物な得る。
これをシリカダルプレートを用いて調製TLC(溶媒二
n−ヘキサン/ Ac0Et −3// )に付し、(
+) M T P Aエステルな得る。
n−ヘキサン/ Ac0Et −3// )に付し、(
+) M T P Aエステルな得る。
結果を次式及び第2表に示す。
6FA−
も
老 饗 ) ) 苓 釣 褐 さ Q詠
第1頁の続き
0発 明 者 越地弘子
和光市広沢2番1号理化学研究
所内
0発 明 者 古市昭也
川崎市多摩区西生田4−18−7
401
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式: (ただし、式中、Xは、α−C)(3またはβ−CH3
、Yはα−OHまたはβ−OHを示す。) で表わされるβ−ヒドロキシエステル。 @ Xがα−CH3、Yがα−OHである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 G3) Xがα−CH3、Yがβ−OHである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 に) Xがβ−CH3、Yがα−OHである特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 (至) xがβ−CH3、Yがβ−OHである特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 (6)一般式: (式中、Rはアルキル基を示す。) で表わされる化合物を、カンデイダ(CandLda)
属、エンドマイコシシス(Endomycopsls)
属、ハンセヌラ(Hansθnula )属、クロッケ
ラ(Kloeckera )属、リポマイセス(Llp
omyces)属、サツカロマイセス(sacchar
omyces )属、シゾサツカCI”fイセス(Sc
hlzosaccharomyces)属、スポロボロ
マイセス(Sporobolomyces )属に属す
る微生物群から選ばれた微生物又はその菌体に接触せし
めて、一般式: (ただし、式中、Rは前記に同じ。) で表わされる化合物を得ることを特徴とするβ−ヒドロ
キシエステルの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3808483A JPS59163382A (ja) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | 新規なβ−ヒドロキシエステル及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3808483A JPS59163382A (ja) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | 新規なβ−ヒドロキシエステル及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59163382A true JPS59163382A (ja) | 1984-09-14 |
Family
ID=12515603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3808483A Pending JPS59163382A (ja) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | 新規なβ−ヒドロキシエステル及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59163382A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003078418A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier |
DE10237272A1 (de) * | 2002-08-14 | 2004-03-11 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren und neuartige Intermediate zur Herstellung von (3R)- oder (3S)-3-Oxy-3-(2-thiophen)propylaminen |
US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
-
1983
- 1983-03-08 JP JP3808483A patent/JPS59163382A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003078418A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier |
US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
DE10237272A1 (de) * | 2002-08-14 | 2004-03-11 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren und neuartige Intermediate zur Herstellung von (3R)- oder (3S)-3-Oxy-3-(2-thiophen)propylaminen |
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