JP3023179B2 - 立体選択的微生物還元プロセス - Google Patents
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Description
られ得る、微生物Zygosaccharomyces bailiiのAmerican
Type Culture Collection(ATCC)38924を、ケトン化
合物である4−(4−フルオロベンゾイル)酪酸(これ
はまた本明細書中でFBBAという)が添加され得る培地中
で培養する工程を包含する、カルボニル基の微生物学的
還元に関し、これにより、所望の立体化学の水酸基を有
する化合物が形成され、蓄積され、そして上記の培地か
ら単離され得る。得られたヒドロキシ化合物の(S)−
5−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシ吉草酸(FPHV
A)は、血清コレステロール低減薬剤である、1−(4
−フルオロフェニル)−3(R)−[3(S)−ヒドロ
キシ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4
(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アゼチジノ
ンの調製における中間体として有用である。さらに詳細
には、ヒドロキシ中間体であるFPHVAの水酸基および酸
基は、Protective Groups in Organic Chemistry、T.W.
Greene、John Wiley&Sons(1981)(本明細書中で参照
により援用される)に述べられるような、保護基化学に
よって保護され得る。得られる化合物は、1995年3月30
日発行のPCT/US94/10099(本明細書中で参照により援用
される)の8頁18行目に述べられる式IIIによって包含
される。PCT/US94/10099は、上記の血清コレステロール
低減薬剤に変換されるものとしての、FPHVAの保護され
た形態を示す。
CC#2479を含む、選択された微生物によるFBBA−フェニ
ルオキサゾリジノン結合体におけるカルボニル基の微生
物学的還元に関する。
体選択的還元を実施するための方法に関する。
物)を、微生物を含む培養ブロスに添加することにより
実施される。培地の初期pH値を約4.0〜約8.0の間の範囲
に、好ましくは5.5に調節しつつ、約20℃〜約40℃の範
囲(好ましくは30℃で行われる)の温度でインキュベー
トされ得る。
g/Lの間でさまざまであり得、そして好ましくは10.0g/L
である。
さまざまであり、そして好ましくは約48〜72時間であ
る。
物)は、酢酸エチル、t−ブチルメチルエーテル(TBM
E)、塩化メチレンなどのような有機溶媒を使用して抽
出され得る。樹脂への吸着、クロマトグラフィー、およ
び当該分野に公知の他の物理的方法もまた、化合物Iを
抽出するために使用され得る。
ン基を還元するかどうかが決定された。このような微生
物な多くは、所望の特異性または生産性を提供しなかっ
た。この還元について所望の特異性または生産性を提供
するものの内で、Z.bailiiのATCC No.38924が、ケトン
(化合物II)の最大開始濃度から、所望のエナンチオマ
ー純度を有する化合物Iの最高収率を与えた。化合物II
の最大開始濃度でこの反応を行うことは、所望のアルコ
ール(化合物I)を得る最も経済的手段を与えるので、
これは非常に望ましい。
る、化合物IIの立体選択的還元を同定する方法。
る、化合物IIの立体選択的還元が、もとの同定例よりも
高い化合物IIの濃度で行われ得ることを決定する方法。
立体選択的還元を、実施例2で使用されたよりも高い化
合物IIの濃度を使用するフラスコ発酵として行う方法。
立体選択的還元を、フラスコ発酵中で行って、グラム量
のヒドロキシ化合物Iを得る方法。
38924による化合物IIの立体選択的還元を行う方法。
物の初期濃度、および反応の持続時間の適切な条件を使
用して、式IIIの化合物を得るための、選択された微生
物(Schizosaccharomyces octosporusのATCC #2479を
含む)によるFBBA−フェニルオキサゾリジノン結合体
(式IVの化合物)中のカルボニル基の微生物学的還元に
関する。
薬剤に変換され得る。
(S)−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピル]−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2
−アゼチジノンを生成するための合成前駆体として使用
するための、4−(4−フルオロベンゾイル)酪酸(FB
BA、化合物II)の立体選択的微生物還元を同定するため
の、一般的方法を以下に記載する。
酵母抽出物、2%ペプトン、2%デキストロース;pH5.
5)、SIM6(3.5%ダイズ粉、5%白色ジャガイモデキス
トロース、0.5%セレロース(cerelose)、2mg/L塩化コ
バルト、0.5%炭酸カルシウム;pH6.0)およびNYC(0.8
%栄養ブロス、2%酵母抽出物、2%セレロース;pH7.
0)の培地を、それぞれ25mL含む125mLのフラスコ中で、
30℃で72時間、撹拌(175〜250rpm)しながら増殖させ
た。次いで30℃で撹拌(250rpm)しながらインキュベー
トしたフラスコ発酵物(25mL YPD/125mL酵母および糸状
菌のフラスコ、または25mL NYC/125mL細菌のフラスコ)
中に接種(4% v/v)した。すべての発酵物において、
接種に先立って、培地pHを調節したが、培養物増殖およ
びケトン還元の間は制御しなかった。増殖の24時間後、
メタノール(100mg/mL)中に溶解した化合物II(1g/L)
を培養物に直接添加してケトン還元を開始した。基質と
ともに24〜48時間インキュベートした後、TBME(1:2)
で抽出した発酵ブロスのサンプルを、逆相HPLCで分析し
た。この手順を使用する発酵を繰り返した後で、基質を
著しく分解することなく、調和した還元活性を示す培養
物を、キラルHPLCによりさらに分析して、アルコール生
成物の立体配置を決定した。1g/Lで、高いエナンチオマ
ー過剰率(ee>95%)で化合物IIを還元して、化合物I
のSエナンチオマーを生成し得る培養物を、表1にまと
めた。
元し得る微生物(Z.bailii ATCC 38924を含む)を同定
するための一般的方法を以下に記載する。
物、2%ヘプトン、2%デキストロース;pH5.5)を含む
125mLのフラスコ中で、30℃で72時間、撹拌(250rpm)
しながら増殖させた。次いで30℃で撹拌(250rpm)しな
がらインキュベートしたフラスコ発酵物(25mL YPD/125
mLフラスコ)中に接種(4% v/v)した。すべての発酵
物において、接種に先立って、培地pHを調節したが、培
養物増殖およびケトン還元の間は制御しなかった。表2
に示すように接種時、増殖の24時間後、または両方で、
メタノール(100mg/mL)に溶解した化合物II(1〜4g/
L)を培養物に直接添加することによりケトン還元を開
始した。化合物IIとともに24〜48時間インキュベートし
た後、TBME(1:2)で抽出した発酵ブロスのサンプル
を、HPLCにより分析して、表2にまとめたような化合物
Iの収率を評価した。
化合物IIの還元に対する発酵パラメータを調べるための
一般的方法を以下に記載する。Z.bailiiのATCC 38924の
種培養物を、YPD(1%酵母抽出物、2%ペプトン、2
%デキストロース;pH5.5)またはTNC(1%Tastone 15
4、2% NZアミン、3%セレロース;pH5.5)の25mLまた
は100mLを含む125mLまたは300mLのフラスコ中で、30℃
で24〜72時間、撹拌(250rpm)しながら増殖させた。次
いで30℃で撹拌(250rpm)しながらインキュベートし
た、表3に示すフラスコ発酵物(25mL〜100mL YPDまた
はTNC/125mL〜300mLフラスコ)中に接種(2〜8% v/
v)した。すべての条件で、接種に先立って、培地pHを
調節したが、培養物増殖およびケトン還元の間は制御し
なかった。24時間増殖させた後、メタノール(MeOH;100
mg/mL)またはジメチルスルホキシド(DMSO;500mg/mL、
わずかに加熱する)に溶解した化合物II(4〜10g/L)
を培養物に直接添加してケトン還元を開始した。次いで
化合物IIとともに24〜72時間インキュベートし、そして
TBME(1:4)で抽出した後、発酵ブロスのサンプルを採
取した。抽出物をエタノール(1:1)で希釈し、その後
逆相HPLCにより分析して、表3にまとめたような化合物
Iの収率を決定した。
物Iを、フラスコ発酵において、表3まとめたパラメー
タセット27のような、高い収率および選択性を与える条
件を適用して、Z.bailiiのATCC 38924を使用して調製し
た。特に、Z.bailiiのATCC 38924の種培養物を、TNC培
地(1%Tastone 154、2%NZアミン、3%セレロース;
pH5.5)100mLを含む300mLのフラスコ中で、30℃で72時
間、撹拌(250rpm)しながら増殖させた。接種に先立っ
て、培地のpHを調節したが、培養物増殖または、それに
続くケトン還元の間は制御しなかった。接種材料(seed
inoculum)(4% v/v)を100mLのTNC培地を含む発酵
フラスコ(300mL)中に移し、30℃で24時間、撹拌(250
rpm)しながら増殖させ、次いでジメチルスルホキシド
(DMSO;500mg/mL、わずかに加熱する)中に溶解した10g
/Lの化合物IIを添加した。化合物IIとともに24時間イン
キュベートした後、さらにセレロース(3% w/v)を発
酵物に添加した。化合物IIとともにインキュベートする
間に採取された発酵ブロスのサンプルを、TBME(1:4)
で抽出して、エタノール(1:1)で希釈し、そして逆相H
PLCにより分析した。72時間のインキュベート後に、化
合物IIの化合物Iへの還元が終結したことを示した。
酢酸エチル(1×200mL)で抽出して細胞を除去するこ
とにより、発酵ブロス(5×100mL)から化合物Iを回
収した。プールした抽出物を、蒸留水および飽和塩化ナ
トリウム溶液(2×250mL)で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムを、洗浄された溶媒抽出物に添加して、残留水
を吸着させ、そして濾過により除去した。濾液をエバポ
レートして濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2
×5〜10インチ カラムベッド)で精製した。塩化メチ
レン:酢酸エチル(60:40)溶液で、物質をカラムから
溶出させた。化合物Iだけを含むピークの画分を薄層ク
ロマトグラフィーで同定し、プールして、そしてエバポ
レートにより濃縮した。化合物Iの総重量3.43gを生物
変換物5gから単離した。この物質のサンプルが所望の生
成化合物Iであることを、逆相HPLC、キラルHPLC、NM
R、質量スペクトルおよび元素分析で確認した。
する、化合物Iへの化合物IIの生物変換のための一般的
方法を以下に記載する。
%NZアミン、3%セレロース;pH5.5)中で100mL/300mL
のフラスコを使用して、30℃で24時間、撹拌(250rpm)
しながら増殖させた。その後、30℃で撹拌(250rpm)し
ながらインキュベートしたTNC培地(500mL/2Lフラス
コ)を使用した、第2段階の種発酵物に逐次移した(5
%)。72時間増殖させた後、第2段階種培養物を使用し
て、5〜10LのBTX−1−X02培地(1%Tastone 154、2
%NZアミン、12%セレロース、0.5mL SAG−471消泡剤/L
培地;pH5.5)を含む発酵槽に接種した(5% v/v)。培
養物を、発酵槽中にて30℃で撹拌しながら(インペラ速
度;600〜1000rpm)増殖させ、圧力(5psi)下で通気
(エアフロー;3〜10L/分)した。溶解した酸素を、撹拌
速度および通気率を調節して、30%以上に維持した。培
養物の増殖を、オフガス(off gas)を二酸化炭素に対
して分析することによりモニターし、そして培地のpH
を、接種に先立って調節したが、培養物増殖およびケト
ン還元の間は制御しなかった。オフガスが初期濃度3.9
%に達した時に、ジメチルスルホキシド(DMSO;400mg/m
L)に溶解した化合物II(10g/L)を培養物に直接添加し
てケトン還元を開始した。オフガスが、初期濃度が2.5
%でかつ二酸化炭素発生が最大に達した時に、セレロー
ス(3% w/v)を発酵中の発酵物に添加した。二酸化炭
素発生が最大(オフガスが2%の二酸化炭素を含む時)
になったら、さらに6%のセレロースを添加した。発酵
ブロスのサンプルを、化合物IIとともに24〜72時間イン
キュベートし、そしてTBME(1:4)で抽出した後、採取
した。抽出物をエタノール(1:1)で希釈し、その後逆
相HPLCにより分析した。48〜72時間インキュベートした
後に、化合物IIの約80〜90%が化合物Iに還元された。
TCC #2479を含む)によるFBBA−フェニルオキサゾリジ
ノン結合体の還元 1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3
(S)−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピル]−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2
−アゼチジノンを生成するための合成前駆体として使用
するための、4−(4−フルオロベンゾイル)酪酸(FB
BA)およびフェニルオキサゾリジノンから形成される縮
合生成化合物IVの化合物IIIへの立体選択的微生物還元
を同定するための、一般的方法を以下に記載する。
酵母抽出物、2%ペプトン、2%デキストロース;pH5.
5)、SIM6(3.5%ダイズ粉、5%白色ジャガイモデキス
トロース、0.5%セレロース、2mg/L塩化コバルト、0.5
%炭酸カルシウム;pH6.0)およびNYC(0.8%栄養ブロ
ス、2%酵母抽出物、2%セレロース;pH7.0)培地をそ
れぞれ25mL含む125mLのフラスコ中で、30℃で72時間、
撹拌(175〜250rpm)しながら増殖させ、次いでフラス
コ発酵物に接種(4% v/v)した。すべての発酵物にお
いて、接種に先立って、培地のpHを調節したが、培養物
増殖およびケトン還元の間は制御しなかった。増殖の24
時間後、30℃で撹拌(250rpm)しながらインキュベート
した、25mL YPD/125mL酵母および糸状菌のフラスコ、ま
たは25mL NYC/125mL細菌のフラスコ中にメタノール(10
0mg/mL)に溶解した化合物IV(1g/L)を培養物に直接添
加してケトン還元を開始した。化合物IIIの合成および
エナンチオマー過剰率を、化合物IVとともに24〜48時間
インキュベートした後、TBME(1:2)で抽出した発酵ブ
ロスのサンプルを使用して、キラルHPLCにより決定し
た。化合物IVの還元をして、化合物IIIを生じ得る培養
物を、表4にまとめた。
物IV 1g/Lから、所望のエナンチオマー純度で、化合物I
IIの最高収率を与えた。
を用いて行い、化学的キャラクタリゼーションのための
物質を生じさせた。種培養物をYPD培地(25mL/125mLフ
ラスコ)中で、30℃で72時間、撹拌しながら増殖させ、
次いでフラスコ発酵物(20×100mL/300mL)中に接種し
た(4% v/v)。接種に先立って、培地のpHを調節した
が、培養増殖およびケトン還元の間は制御しなかった。
増殖の24時間後、化合物IV(1g/Lをメタノール100mg/mL
中に溶解)を、30℃で24時間、撹拌(250rpm)しながら
フラスコ発酵物に添加した。化合物IVは収率20〜40%で
化合物IIIに還元された。化合物IVの加水分解(degrati
ve hydrolysis)もまた観測された。発酵ブロスをプー
ルし、遠心分離して、細胞を除去し、そして上清を酢酸
エチル(1:0.5)で抽出した。抽出物を等量の塩の溶液
(6M塩化ナトリウム)で2回洗浄し、その後脱イオン蒸
留水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムをエチル酢酸抽
出物に添加して、残留水を除去し、この抽出物を濾過
し、そして濾液をエバポレートして濃縮した。抽出物の
濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(1×12インチ
カラムヘッド)により精製した。塩化メチレン:酢酸
エチル:酢酸(90:10:0.5)の溶液で、物質をカラムか
ら溶出させた。生成物を含むピークの画分をプールし
て、エバポレートにより濃縮し、次いで分離用の薄層ク
ロマトグラフィープレートで、酢酸エチル:ヘキサン:
酢酸(60:40:0.5)の溶液を使用して分離した。この手
順を使用して発酵ブロスから2種の生成物を単離し、そ
して、HPLCおよびNMR分析により決定されて、所望の還
元されたアルコール結合化合物IIIおよび化合物IVの合
成に使用されるフェニルオキサゾリジノン試薬であるこ
とを示した。
Claims (2)
- 【請求項1】式IIの化合物の、式Iの化合物への立体選
択的還元方法であって、 ザイゴサッカロミケスベイリアイ(Zygosaccharomyces
bailii)のATCC 38924の培養ブロスに式IIの化合物を添
加する工程、得られた混合物をインキュベートする工
程、および式Iのヒドロキシ化合物を単離する工程を含
む、立体選択的還元方法。 - 【請求項2】式IVの化合物の、式IIIの化合物への立体
選択的還元方法であって、 シゾサッカロミケスオクトスポールス(Schizosaccharo
myces octosporus)のATCC 2479の培養ブロスに式IVの
化合物を添加する工程、得られた混合物をインキュベー
トする工程、および式IIIのヒドロキシ化合物を単離す
る工程を含む、立体選択的還元方法。
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