JPH0827141A - ジベンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents
ジベンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤Info
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- JPH0827141A JPH0827141A JP18417894A JP18417894A JPH0827141A JP H0827141 A JPH0827141 A JP H0827141A JP 18417894 A JP18417894 A JP 18417894A JP 18417894 A JP18417894 A JP 18417894A JP H0827141 A JPH0827141 A JP H0827141A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 次の一般式(I)
(式中、Xはハロゲン原子を示し、R1〜R6は、それぞ
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるジベンゾシクロオクタン
化合物及びこれを有効成分として含有するアルドースリ
ダクターゼ阻害剤並びに当該ジベンゾシクロオクタン化
合物合成の中間体である次の一般式(II) (式中、R1〜R6は前記と同じ)で表されるブチロラク
トン化合物。 【効果】 本発明化合物(I)は、新規な3環系を有す
る化合物で、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を
有し、糖尿病の合併症である白内障、網膜症、神経障
害、腎障害等の疾病治療剤として利用することが可能で
ある。 また、肝障害改善剤等の医薬品製造のための新
たな中間体としても有用なものである。
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるジベンゾシクロオクタン
化合物及びこれを有効成分として含有するアルドースリ
ダクターゼ阻害剤並びに当該ジベンゾシクロオクタン化
合物合成の中間体である次の一般式(II) (式中、R1〜R6は前記と同じ)で表されるブチロラク
トン化合物。 【効果】 本発明化合物(I)は、新規な3環系を有す
る化合物で、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を
有し、糖尿病の合併症である白内障、網膜症、神経障
害、腎障害等の疾病治療剤として利用することが可能で
ある。 また、肝障害改善剤等の医薬品製造のための新
たな中間体としても有用なものである。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はジベンゾシクロオクタン
化合物に関し、更に詳細にはアルドースリダクターゼ阻
害作用を有し医薬等や他の医薬中間体として有用なジベ
ンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とする
アルドースリダクターゼ阻害剤並びに当該化合物の合成
中間体に関する。
化合物に関し、更に詳細にはアルドースリダクターゼ阻
害作用を有し医薬等や他の医薬中間体として有用なジベ
ンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とする
アルドースリダクターゼ阻害剤並びに当該化合物の合成
中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】生薬中には古くから臨床において用いら
れているものが多いが、いずれも天然からの抽出物であ
るため、その製造工程が煩雑で収率が悪く、更に、原料
自身の生産量も限られているので、医薬品として開発す
るうえで経済性の面で問題があった。近年、機器分析や
化合物分離手段の発達により、生薬中の有効成分の分
離、同定がなされており、この結果に基づいて生薬の有
効成分の化学合成が試みられている。また、上記知見を
もとに、生薬の有効成分と同一の骨格を有する新しい化
合物開発もなされつつある。
れているものが多いが、いずれも天然からの抽出物であ
るため、その製造工程が煩雑で収率が悪く、更に、原料
自身の生産量も限られているので、医薬品として開発す
るうえで経済性の面で問題があった。近年、機器分析や
化合物分離手段の発達により、生薬中の有効成分の分
離、同定がなされており、この結果に基づいて生薬の有
効成分の化学合成が試みられている。また、上記知見を
もとに、生薬の有効成分と同一の骨格を有する新しい化
合物開発もなされつつある。
【0003】本発明者らは、いくつかの生薬の有効成分
中に存在する次の式
中に存在する次の式
【化4】 で表されるジベンゾシクロオクタン環に着目し、この環
を有する化合物を合成してその薬理作用を検討した結
果、これら化合物は酵素阻害作用を有することを見出
し、先に特許出願した(特願昭63−322069
号)。
を有する化合物を合成してその薬理作用を検討した結
果、これら化合物は酵素阻害作用を有することを見出
し、先に特許出願した(特願昭63−322069
号)。
【0004】そして更に研究を重ねた結果、ジベンゾシ
クロオクタン環にハロゲンが置換基した化合物は、アル
ドースリアクターゼ阻害作用を有することを見出し、本
発明を完成した。
クロオクタン環にハロゲンが置換基した化合物は、アル
ドースリアクターゼ阻害作用を有することを見出し、本
発明を完成した。
【0005】すなわち、本発明は次の式(I)
【化5】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1〜R6は、それぞ
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるジベンゾシクロオクタン
化合物を提供するものである。
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるジベンゾシクロオクタン
化合物を提供するものである。
【0006】また、本発明は上記ジベンゾシクロオクタ
ン化合物(I)を有効成分とするアルドースリダクター
ゼ阻害剤を提供するものである。
ン化合物(I)を有効成分とするアルドースリダクター
ゼ阻害剤を提供するものである。
【0007】更に本発明は、上記ジベンゾシクロオクタ
ン化合物を調製するための中間体を提供するものであ
る。
ン化合物を調製するための中間体を提供するものであ
る。
【0008】本発明のジベンゾシクロオクタン化合物
(I)およびブチルラクトン化合物(II)において、低
級アルキル基とは、炭素数1〜4のアルキル基、例え
ば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピ
ル基、n−ブチル基、tert.−ブチル基を意味す
る。 また、低級アルキレン基とは、炭素数1〜3のア
ルキレン基、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、ジメチルメチレン基等を意味する。 更に、ベ
ンジル基の置換基としては、ニトロ基、メチル基等の低
級アルキル基、アミノ基、ハロゲン等が挙げられる。
(I)およびブチルラクトン化合物(II)において、低
級アルキル基とは、炭素数1〜4のアルキル基、例え
ば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピ
ル基、n−ブチル基、tert.−ブチル基を意味す
る。 また、低級アルキレン基とは、炭素数1〜3のア
ルキレン基、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、ジメチルメチレン基等を意味する。 更に、ベ
ンジル基の置換基としては、ニトロ基、メチル基等の低
級アルキル基、アミノ基、ハロゲン等が挙げられる。
【0009】本発明のジベンゾシクロオクタン化合物
(I)は、下式に従い、式(II)で表わされるハロゲン
化ブチロラクトン化合物を過塩素酸第二鉄等とトリフル
オロ酢酸の存在下、閉環反応させることにより製造され
る。
(I)は、下式に従い、式(II)で表わされるハロゲン
化ブチロラクトン化合物を過塩素酸第二鉄等とトリフル
オロ酢酸の存在下、閉環反応させることにより製造され
る。
【0010】
【化6】 (式中、R1〜R6は前記した意味を有する)
【0011】上記反応は、1モルのハロゲン化ブチロラ
クトン化合物(II)に対し、2モル以上、好ましくは2
〜3モル程度の過塩素酸鉄と、5モル以上、好ましくは
5〜100モル程度のトリフルオロ酢酸を使用し、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素や、ト
ルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素などの有機溶媒
中、−10〜30℃程度の温度で、0.5〜3時間程度
反応させれば良い。
クトン化合物(II)に対し、2モル以上、好ましくは2
〜3モル程度の過塩素酸鉄と、5モル以上、好ましくは
5〜100モル程度のトリフルオロ酢酸を使用し、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素や、ト
ルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素などの有機溶媒
中、−10〜30℃程度の温度で、0.5〜3時間程度
反応させれば良い。
【0012】出発原料であるハロゲン化ブチロラクトン
化合物(II)は、新規化合物であるが、これらは、例え
ば特開平4−330068号に開示の方法に従い、対応
するフェニルメチルラクトン(III)とハロゲン化ベン
ズアルデヒド誘導体(IV)を反応させることにより合成
される。
化合物(II)は、新規化合物であるが、これらは、例え
ば特開平4−330068号に開示の方法に従い、対応
するフェニルメチルラクトン(III)とハロゲン化ベン
ズアルデヒド誘導体(IV)を反応させることにより合成
される。
【0013】
【化7】 (式中、R1〜R6は前記した意味を有する)
【0014】また、ハロゲン化ブチロラクトン化合物
(II)において、R1〜R6のうち、一つまたはそれ以上
が置換されたベンジルオキシ基である化合物は、当該基
が水酸基である化合物(II)にアルカリ物質の存在下、
ハロゲン化置換ベンジルを作用させることにより調製さ
れる。
(II)において、R1〜R6のうち、一つまたはそれ以上
が置換されたベンジルオキシ基である化合物は、当該基
が水酸基である化合物(II)にアルカリ物質の存在下、
ハロゲン化置換ベンジルを作用させることにより調製さ
れる。
【0015】更に、ハロゲン化ブチロラクトン化合物
(II)において、R1〜R6のうち、隣接する2つの基が
水酸基である化合物は、対応する基がアルキレンジオキ
シである化合物に、三塩化ホウ素の様な化合物を作用さ
せた後、続いて酸を作用させることにより得られる。
(II)において、R1〜R6のうち、隣接する2つの基が
水酸基である化合物は、対応する基がアルキレンジオキ
シである化合物に、三塩化ホウ素の様な化合物を作用さ
せた後、続いて酸を作用させることにより得られる。
【0016】なお、本発明化合物(I)において、ベン
ジルオキシ基等の基は、例えばパラジウム−炭素等を用
いて接触還元することにより除去することができる。
ジルオキシ基等の基は、例えばパラジウム−炭素等を用
いて接触還元することにより除去することができる。
【0017】叙上の如くして得られた本発明化合物
(I)は、各方法で得られた生成物を公知の精製方法に
付し、医薬原料またはその中間体とすることができる。
しかし、医薬中間体とする場合には、反応混合物のま
ま他の反応の原料として用いてもよい。
(I)は、各方法で得られた生成物を公知の精製方法に
付し、医薬原料またはその中間体とすることができる。
しかし、医薬中間体とする場合には、反応混合物のま
ま他の反応の原料として用いてもよい。
【0018】本発明化合物(I)は、後記試験例で示す
ように優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、
しかも、例えば本発明化合物の代表的一つである化合物
3(実施例2の化合物)は、例えば、ラットに2000
mg/kg経口投与しても全く死亡例が認められないこ
とから明らかなように安全性も高いものである。
ように優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、
しかも、例えば本発明化合物の代表的一つである化合物
3(実施例2の化合物)は、例えば、ラットに2000
mg/kg経口投与しても全く死亡例が認められないこ
とから明らかなように安全性も高いものである。
【0019】従って、本発明化合物は、糖尿病の合併症
である白内障、網膜症、神経障害、腎障害等の疾病治療
剤として特に有用なものであり、公知の医薬用担体を用
いて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等
の経口剤や、注射剤、点滴用剤等の非経口剤とすること
ができる。
である白内障、網膜症、神経障害、腎障害等の疾病治療
剤として特に有用なものであり、公知の医薬用担体を用
いて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等
の経口剤や、注射剤、点滴用剤等の非経口剤とすること
ができる。
【0020】医薬用担体は、投与形態及び剤型に応じて
選択することができるが、経口剤の場合は、例えばデン
プン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセル
ロース、コーンスターチ、無機塩等が利用される。 ま
た、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤 、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を配合することができる。 これらの具体例
としては、以下に示すものが挙げられる。
選択することができるが、経口剤の場合は、例えばデン
プン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセル
ロース、コーンスターチ、無機塩等が利用される。 ま
た、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤 、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を配合することができる。 これらの具体例
としては、以下に示すものが挙げられる。
【0021】( 結 合 剤 )デンプン、デキストリン、
アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール。
アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール。
【0022】( 崩 壊 剤 )デンプン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース。
ピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース。
【0023】( 界面活性剤 )ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート80。
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート80。
【0024】( 滑 沢 剤 )タルク、ロウ類、水素添加
植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニ
ウム、ポリエチレングリコール。
植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニ
ウム、ポリエチレングリコール。
【0025】( 流動性促進剤 )軽質無水ケイ酸、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウム。
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウム。
【0026】また、経口用の液剤として、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には矯味、矯臭剤、着色剤を配合
しても良い。
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には矯味、矯臭剤、着色剤を配合
しても良い。
【0027】更に、非経口剤は、常法に従い本発明の有
効成分を希釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤
等を加えることにより調製される。
効成分を希釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤
等を加えることにより調製される。
【0028】糖尿病の合併症である白内障、網膜症、神
経障害、腎障害等の疾病治療剤としての本発明のアルド
ースリダクターゼ阻害剤の投与量は、投与経路、疾患の
程度、被投与者の年齢等によって異なるが、一般には大
人1日当たり本発明化合物(I)として30〜500m
g程度となる量を1〜3回に分けて投与すれば良い。
経障害、腎障害等の疾病治療剤としての本発明のアルド
ースリダクターゼ阻害剤の投与量は、投与経路、疾患の
程度、被投与者の年齢等によって異なるが、一般には大
人1日当たり本発明化合物(I)として30〜500m
g程度となる量を1〜3回に分けて投与すれば良い。
【0029】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるもの
ではない。
するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるもの
ではない。
【0030】実 施 例 1 (RS)−(Z)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ブタノ
リド(化合物1)および (RS)−(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ブタノ
リド(化合物2)の合成:
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ブタノ
リド(化合物1)および (RS)−(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ブタノ
リド(化合物2)の合成:
【0031】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.25ml(1.78mmole)のTHF 4ml溶
液に1.66mmol/mlのn−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液 0.9ml(1.44mmole)を−70
℃で加えた。 10分間撹拌後(RS)−3−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ブタノリド 340mg
(1.28mmole)のTHF溶液 4mlを加え、−
70℃で20分撹拌した。
0.25ml(1.78mmole)のTHF 4ml溶
液に1.66mmol/mlのn−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液 0.9ml(1.44mmole)を−70
℃で加えた。 10分間撹拌後(RS)−3−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ブタノリド 340mg
(1.28mmole)のTHF溶液 4mlを加え、−
70℃で20分撹拌した。
【0032】次いで2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−
3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
0.55g(1.39mmole)のTHF溶液 5ml
を加え、3分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに2N
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残
渣をジクロロメタン 5mlに溶かし、トリエチルアミ
ン 0.35ml、無水酢酸 0.2ml、ジメチルアミノ
ピリジン 20mgを加えて室温で18時間撹拌した。
3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
0.55g(1.39mmole)のTHF溶液 5ml
を加え、3分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに2N
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残
渣をジクロロメタン 5mlに溶かし、トリエチルアミ
ン 0.35ml、無水酢酸 0.2ml、ジメチルアミノ
ピリジン 20mgを加えて室温で18時間撹拌した。
【0033】これを2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 10mlに溶
かし、ジアザビシクロウンデセン 0.5ml(3.36
mmole)を加え、70℃で3時間撹拌した。 反応
液を酢酸エチルに溶かし、これを2N−塩酸水、水、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 10mlに溶
かし、ジアザビシクロウンデセン 0.5ml(3.36
mmole)を加え、70℃で3時間撹拌した。 反応
液を酢酸エチルに溶かし、これを2N−塩酸水、水、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。
【0034】溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、AcOEt−ヘキサン=
1:2)で精製し、淡黄色固体として化合物1を184
mg(22.4%)、また、淡黄色油状物として化合物
2を556mg(68%)をそれぞれ得た。
マトグラフィー(シリカゲル、AcOEt−ヘキサン=
1:2)で精製し、淡黄色固体として化合物1を184
mg(22.4%)、また、淡黄色油状物として化合物
2を556mg(68%)をそれぞれ得た。
【0035】(化合物1) 融 点:147−178.5℃(酢酸エチル−ヘキサン
からの無色針状晶) NMR(CDCl3):2.86(1H,dd,J=9,1
5Hz),3.03(1H,dd,J=8,15Hz),3.
42−3.58(1H,m),3.84(3H,s),3.8
5(6H,s),3.90(6H,s),4.17(1H,d
d,J=5,9Hz),4.40(1H,dd,J=7,9H
z),5.14(2H,s),6.44(2H,s),7.02
(1H,d,J=1.7Hz),7.50(1H,s),7.7
1(2H,d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9H
z).
からの無色針状晶) NMR(CDCl3):2.86(1H,dd,J=9,1
5Hz),3.03(1H,dd,J=8,15Hz),3.
42−3.58(1H,m),3.84(3H,s),3.8
5(6H,s),3.90(6H,s),4.17(1H,d
d,J=5,9Hz),4.40(1H,dd,J=7,9H
z),5.14(2H,s),6.44(2H,s),7.02
(1H,d,J=1.7Hz),7.50(1H,s),7.7
1(2H,d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9H
z).
【0036】IR(KBr):2940, 2836, 1
760, 1592, 1520, 1344,1322, 1
132, 1108. LRMS: 645,643 (M+),181(base) 元素分析(C30H30BrNO10)として: 計算値: C;55.91, H;4.69, N;2.17 実測値: C;55.93, H;4.90, N;2.43
760, 1592, 1520, 1344,1322, 1
132, 1108. LRMS: 645,643 (M+),181(base) 元素分析(C30H30BrNO10)として: 計算値: C;55.91, H;4.69, N;2.17 実測値: C;55.93, H;4.90, N;2.43
【0037】(化合物2) NMR(CDCl3):2.65(1H,dd,J=9,1
5Hz),2.75(1H,dd,J=6,15Hz),3.
70−3.90(1H,m),3.78(3H,s),3.7
9(6H,s),3.88(3H,s),3.91(3H,
s),4.25(1H,dd,J=3,9Hz),4.44
(1H,dd,J=8,9Hz),5.18(2H,s),6.
22(2H,s),6.88(1H,s),7.71(2H,
d,J=9Hz),7.78(1H,d,J=2Hz),8.
25(2H,d,J=9Hz).
5Hz),2.75(1H,dd,J=6,15Hz),3.
70−3.90(1H,m),3.78(3H,s),3.7
9(6H,s),3.88(3H,s),3.91(3H,
s),4.25(1H,dd,J=3,9Hz),4.44
(1H,dd,J=8,9Hz),5.18(2H,s),6.
22(2H,s),6.88(1H,s),7.71(2H,
d,J=9Hz),7.78(1H,d,J=2Hz),8.
25(2H,d,J=9Hz).
【0038】IR(CHCl3):3004, 2940,
2836, 1754, 1590, 1522,1130,
1112,1002. LRMS:645,643(M+),181(base) HRMS(C30H30BrNO16)として 計算値: 643.10531(M+) 実測値: 643.10564
2836, 1754, 1590, 1522,1130,
1112,1002. LRMS:645,643(M+),181(base) HRMS(C30H30BrNO16)として 計算値: 643.10531(M+) 実測値: 643.10564
【0039】実 施 例 2 (3aRS,SRbiar)−3a,4−ジヒドロ−12
−ブロモ−6,7,8,9,10−ペンタメトキシ−11−
(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ[4,5:6,
7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−
オン(化合物3)の合成:
−ブロモ−6,7,8,9,10−ペンタメトキシ−11−
(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ[4,5:6,
7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−
オン(化合物3)の合成:
【0040】(RS)−(E)−2−[2−ブロモ−
4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンジリデン]−3−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ブタノリド(化合物2)87mg(0.135
mmole)をトリフロロ酢酸 3mlに溶かし、過塩
素酸鉄 150mg(0.33mmole)を加えた後、
室温で2.5時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル 30
mlに加え、2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄した。
4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンジリデン]−3−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ブタノリド(化合物2)87mg(0.135
mmole)をトリフロロ酢酸 3mlに溶かし、過塩
素酸鉄 150mg(0.33mmole)を加えた後、
室温で2.5時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル 30
mlに加え、2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄した。
【0041】無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去すると得られる残渣 94mgをPTLC(A
cCEt−ヘキサン=1:1)で精製し、無色アモルフ
ァスとして標題化合物 58mg(67%)を得た。
圧下留去すると得られる残渣 94mgをPTLC(A
cCEt−ヘキサン=1:1)で精製し、無色アモルフ
ァスとして標題化合物 58mg(67%)を得た。
【0042】融 点:165−166℃(酢酸エチル−
ヘキサンからの無色針状晶) NMR(CDCl3): 2.47(1H,dd,J=1, 14Hz),2.97(1
H,dd,J=7,14Hz),3.46−3.70(1H,
m),3.62(3H,s),3.64(3H,s),3.88
(3H,s),3.90(3H,s),3.93(3H,s),
4.10(1H,t,J=9Hz),4.50(1H,t,J
=9Hz),5.28(2H,s),6.42(1H,s),
7.45(1H,d,J=3.4Hz),7.76(2H,d,
J=9Hz),8.28(2H,d,J=9Hz)
ヘキサンからの無色針状晶) NMR(CDCl3): 2.47(1H,dd,J=1, 14Hz),2.97(1
H,dd,J=7,14Hz),3.46−3.70(1H,
m),3.62(3H,s),3.64(3H,s),3.88
(3H,s),3.90(3H,s),3.93(3H,s),
4.10(1H,t,J=9Hz),4.50(1H,t,J
=9Hz),5.28(2H,s),6.42(1H,s),
7.45(1H,d,J=3.4Hz),7.76(2H,d,
J=9Hz),8.28(2H,d,J=9Hz)
【0043】IR(KBr):2940, 2836, 1
756, 1672, 1600, 1524,1342. LRMS: 641,643(M+),505,507(M
+−PNB) 元素分析値(C30H25NBrO10)として: 計算値: C;56.08, H;4.39, N;2.18 実測値: C;56.04, H;4.61, N;2.41
756, 1672, 1600, 1524,1342. LRMS: 641,643(M+),505,507(M
+−PNB) 元素分析値(C30H25NBrO10)として: 計算値: C;56.08, H;4.39, N;2.18 実測値: C;56.04, H;4.61, N;2.41
【0044】実 施 例 3 (3aRS,SRbiar)−12−ブロモ−3a,4−
ジヒドロ−11−ヒドロキシ−6,7,8,9,10−ペン
タメトキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ
[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合物4)
の合成:
ジヒドロ−11−ヒドロキシ−6,7,8,9,10−ペン
タメトキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ
[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合物4)
の合成:
【0045】(3aRS,SRbiar)−3a,4−ジ
ヒドロ−12−ブロモ−6,7,8,9,10−ペンタメト
キシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ
[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−
1(3H)−オン(化合物3)170mgの酢酸エチル
10ml溶液に、10%パラジウム−炭素触媒 20m
g(50%ウエット)を加え、1気圧の水素気流下30
分撹拌した。 触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、無色
固体として標題化合物 132mg(97%)を得た。
ヒドロ−12−ブロモ−6,7,8,9,10−ペンタメト
キシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ
[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−
1(3H)−オン(化合物3)170mgの酢酸エチル
10ml溶液に、10%パラジウム−炭素触媒 20m
g(50%ウエット)を加え、1気圧の水素気流下30
分撹拌した。 触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、無色
固体として標題化合物 132mg(97%)を得た。
【0046】融 点:233−236℃(分解;酢酸エ
チルからの無色板状晶) NMR(CDCl3):2.43(1H,dd,J=1,1
4Hz),2.99(1H,dd,J=8,14Hz),3.
40−3.61(1H,m),3.58(3H,s),3.6
1(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,
s),3.98(3H,s),4.07(1H,dd,J=8,
9Hz),4.48(1H,t,J=9Hz),6.12(1
H,s,OH),6.41(1H,s),7.44(1H,d,
J=3.5Hz).
チルからの無色板状晶) NMR(CDCl3):2.43(1H,dd,J=1,1
4Hz),2.99(1H,dd,J=8,14Hz),3.
40−3.61(1H,m),3.58(3H,s),3.6
1(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,
s),3.98(3H,s),4.07(1H,dd,J=8,
9Hz),4.48(1H,t,J=9Hz),6.12(1
H,s,OH),6.41(1H,s),7.44(1H,d,
J=3.5Hz).
【0047】IR(KBr):3416, 2936, 2
832, 1742, 1674, 1594,1574, 1
552, 1496, 1462. LRMS: 506,508(M+,base) 元素分析値(C23H23BrO8)として: 計算値: C;54.45, H;4.57 実測値: C;54.38, H;4.72
832, 1742, 1674, 1594,1574, 1
552, 1496, 1462. LRMS: 506,508(M+,base) 元素分析値(C23H23BrO8)として: 計算値: C;54.45, H;4.57 実測値: C;54.38, H;4.72
【0048】実 施 例 4 (S)−(Z)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキ
シ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]
−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ブタノリド
(化合物5)および(S)−(E)−2−[2−ブロモ
−4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンジリデン]−3−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ブタノリド(化合物6)の合成:
シ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]
−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ブタノリド
(化合物5)および(S)−(E)−2−[2−ブロモ
−4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンジリデン]−3−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ブタノリド(化合物6)の合成:
【0049】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.73ml(5.2mmole)のTHF溶液 10m
lに、1.66mmol/mlのn−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液 2.6ml(4.3mmole)を−70
℃で加えた。 10分間撹拌後、(S)−3−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ブタノリド 1.0g(3.
76mmole)のTHF 10mlを加え、−70℃
で20分撹拌した。
0.73ml(5.2mmole)のTHF溶液 10m
lに、1.66mmol/mlのn−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液 2.6ml(4.3mmole)を−70
℃で加えた。 10分間撹拌後、(S)−3−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ブタノリド 1.0g(3.
76mmole)のTHF 10mlを加え、−70℃
で20分撹拌した。
【0050】次いで、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ
−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
1.62g(4.1mmole)のTHF溶液 20ml
を加え、3分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに2N
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残
渣をジクロロメタン 20mlに溶かし、トリエチルア
ミン 1.0ml、無水酢酸 0.6ml、ジメチルアミノ
ピリジン 50mgを加えて室温で1時間撹拌した。
−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
1.62g(4.1mmole)のTHF溶液 20ml
を加え、3分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに2N
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残
渣をジクロロメタン 20mlに溶かし、トリエチルア
ミン 1.0ml、無水酢酸 0.6ml、ジメチルアミノ
ピリジン 50mgを加えて室温で1時間撹拌した。
【0051】これを2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 30mlに溶
かし、ジアザビシクロウンデセン 1.5mlを加え、8
0℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶か
し、これを2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 30mlに溶
かし、ジアザビシクロウンデセン 1.5mlを加え、8
0℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶か
し、これを2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【0052】溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー(AcOEt−ヘキサン=1:2)で精
製し、淡黄色固体として化合物5を400mg(16
%)、淡黄色油状物として化合物6を1.14g(47
%)を得た。
マトグラフィー(AcOEt−ヘキサン=1:2)で精
製し、淡黄色固体として化合物5を400mg(16
%)、淡黄色油状物として化合物6を1.14g(47
%)を得た。
【0053】(化合物5) 融 点:139−141℃(酢酸エチル−ヘキサンから
の無色針状晶) [α]D 26:+10.2°(c=0.325,CHCl3) NMR(CDCl3):2.87(1H,dd,J=9,1
5Hz),3.02(1H,dd,J=7,15Hz),3.
40−3.60(1H,m),3.84(3H,s),3.8
6(6H,s),3.90(6H,s),4.16(1H,d
d,J=4,9Hz),4.41(1H,dd,J=9,7H
z),5.15(2H,s),6.44(2H,s),7.02
(1H,d,J=1.7Hz),7.51(1H,s),7.7
2(2H,d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9H
z).
の無色針状晶) [α]D 26:+10.2°(c=0.325,CHCl3) NMR(CDCl3):2.87(1H,dd,J=9,1
5Hz),3.02(1H,dd,J=7,15Hz),3.
40−3.60(1H,m),3.84(3H,s),3.8
6(6H,s),3.90(6H,s),4.16(1H,d
d,J=4,9Hz),4.41(1H,dd,J=9,7H
z),5.15(2H,s),6.44(2H,s),7.02
(1H,d,J=1.7Hz),7.51(1H,s),7.7
2(2H,d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9H
z).
【0054】IR(KBr):2940, 2836, 1
758, 1592, 1522, 1346. LRMS: 645,643(M+),181(base) HRMS(C30H30BrNO10)として 計算値: 643.10531, 645.10339 実測値: 643.10442, 645.10662
758, 1592, 1522, 1346. LRMS: 645,643(M+),181(base) HRMS(C30H30BrNO10)として 計算値: 643.10531, 645.10339 実測値: 643.10442, 645.10662
【0055】(化合物6) [α]D 26:+43.2°(c=0.43,CHCl3) NMR(CDCl3):2.63(1H,dd,J=9,1
4Hz),2.76(1H,dd,J=6,14Hz),3.
70−3.96(1H,m),3.78(3H,s),3.7
9(6H,s),3.88(3H,s),3.91(3H,
s),4.24(1H,dd,J=2,10Hz),4.40
(1H,dd,J=7,10Hz),5.18(2H,s),
6.22(2H,s),6.88(1H,s),7.71(2
H,d,J=9Hz),8.25(2H,d,J=9Hz).
4Hz),2.76(1H,dd,J=6,14Hz),3.
70−3.96(1H,m),3.78(3H,s),3.7
9(6H,s),3.88(3H,s),3.91(3H,
s),4.24(1H,dd,J=2,10Hz),4.40
(1H,dd,J=7,10Hz),5.18(2H,s),
6.22(2H,s),6.88(1H,s),7.71(2
H,d,J=9Hz),8.25(2H,d,J=9Hz).
【0056】IR(CDCl3):3008, 2940,
1756, 1592, 1522, 1348. LRMS: 643,645(M+),181(base) HRMS(C30H30BrNO16)として: 計算値:643.10531(M+) 実測値:643.10359(M+)
1756, 1592, 1522, 1348. LRMS: 643,645(M+),181(base) HRMS(C30H30BrNO16)として: 計算値:643.10531(M+) 実測値:643.10359(M+)
【0057】実 施 例 5 (3aS,Rbiar)−3a,4−ジヒドロ−12−ブ
ロモ−6,7,8,9,10−ペンタメトキシ−11−(4
−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ[4,5:6,7]シ
クロオクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−オン
(化合物7)の合成:
ロモ−6,7,8,9,10−ペンタメトキシ−11−(4
−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ[4,5:6,7]シ
クロオクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−オン
(化合物7)の合成:
【0058】(S)−(E)−2−[2−ブロモ−4,
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(3,4,5−トリメトキシベンジ
ル)ブタノリド(化合物6)1.1g(1.71mmol
e)をトリフロロ酢酸 10mlに溶かし、過塩素酸鉄
1.9g(4.1mmole)を加えた後、室温で3.5
時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル 50mlに加え、
2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た。
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(3,4,5−トリメトキシベンジ
ル)ブタノリド(化合物6)1.1g(1.71mmol
e)をトリフロロ酢酸 10mlに溶かし、過塩素酸鉄
1.9g(4.1mmole)を加えた後、室温で3.5
時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル 50mlに加え、
2N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た。
【0059】無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去して得られる残渣 1.13gをカラムクロマト
(SiO2、AcCEt−ヘキサン=1:2)で精製
し、無色アモルファスとして標題化合物 605mg
(55%)を得た。
圧下留去して得られる残渣 1.13gをカラムクロマト
(SiO2、AcCEt−ヘキサン=1:2)で精製
し、無色アモルファスとして標題化合物 605mg
(55%)を得た。
【0060】[α]D 26:−163.7°(c=0.70,
CHCl3) NMR(CDCl3):2.47(1H,d,J=14H
z),2.97(1H,dd,J=14,7Hz),3.44
−3.66(1H,m),3.62(3H,s),3.64
(3H,s),3.88(3H,s),3.90(3H,s),
3.93(3H,s),4.10(1H,t,J=9Hz),
4.51(1H,t,J=9Hz),5.28(2H,s),
6.42(1H,s),7.45(1H,d,J=3.4H
z),7.76(2H, d, J=9Hz),8.28(2
H, d, J=9Hz)
CHCl3) NMR(CDCl3):2.47(1H,d,J=14H
z),2.97(1H,dd,J=14,7Hz),3.44
−3.66(1H,m),3.62(3H,s),3.64
(3H,s),3.88(3H,s),3.90(3H,s),
3.93(3H,s),4.10(1H,t,J=9Hz),
4.51(1H,t,J=9Hz),5.28(2H,s),
6.42(1H,s),7.45(1H,d,J=3.4H
z),7.76(2H, d, J=9Hz),8.28(2
H, d, J=9Hz)
【0061】IR(CHCl3):3008, 2940,
2860, 1756, 1676, 1600,1522,
1346. LRMS:641,643(M+),507(M+−PN
B) HRMS(C30H28NBrO10)として: 計算値: 643.08774, 641.08966 実測値: 643.08827, 641.08984
2860, 1756, 1676, 1600,1522,
1346. LRMS:641,643(M+),507(M+−PN
B) HRMS(C30H28NBrO10)として: 計算値: 643.08774, 641.08966 実測値: 643.08827, 641.08984
【0062】実 施 例 6 (3aS,Rbiar)−3a,4−ジヒドロ−12−ブ
ロモ−11−ヒドロキシ−6,7,8,9,10−ペンタメ
トキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2
−c]フラン−1(3H)−オン(化合物8)の合成:
ロモ−11−ヒドロキシ−6,7,8,9,10−ペンタメ
トキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2
−c]フラン−1(3H)−オン(化合物8)の合成:
【0063】(3aS,Rbiar)−3a,4−ジヒド
ロ−12−ブロモ−6,7,8,9,10−ペンタメトキシ
−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ[4,
5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−1(3
H)−オン(化合物7)50mgを酢酸エチル 3ml
に溶かし、10%パラジウム−炭素 5mgを加え、1
気圧の水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。 不溶物を
濾過して除き、濾液を濃縮すると、無色油状物として標
題化合物 38mg(96%)を得た。
ロ−12−ブロモ−6,7,8,9,10−ペンタメトキシ
−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ[4,
5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−1(3
H)−オン(化合物7)50mgを酢酸エチル 3ml
に溶かし、10%パラジウム−炭素 5mgを加え、1
気圧の水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。 不溶物を
濾過して除き、濾液を濃縮すると、無色油状物として標
題化合物 38mg(96%)を得た。
【0064】融 点:228−230℃(酢酸エチル−
ヘキサンからの無色針状晶) [α]D 26:−180.5°(c=0.615,CHC
l3) NMR(CDCl3):2.46(1H,d,J=14H
z),3.00(1H,dd,J=7,14Hz),3.50
−3.60(1H,m),3.58(3H,s),3.61
(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,s),
3.98(3H,s),4.04−4.15(1H,m),4.
50(1H,t,J=9Hz),6.19(1H,s),6.
42(1H,s),7.45(1H,d,J=3.4Hz).
ヘキサンからの無色針状晶) [α]D 26:−180.5°(c=0.615,CHC
l3) NMR(CDCl3):2.46(1H,d,J=14H
z),3.00(1H,dd,J=7,14Hz),3.50
−3.60(1H,m),3.58(3H,s),3.61
(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,s),
3.98(3H,s),4.04−4.15(1H,m),4.
50(1H,t,J=9Hz),6.19(1H,s),6.
42(1H,s),7.45(1H,d,J=3.4Hz).
【0065】IR(KBr):3444, 2936, 2
840, 1748, 1670, 1598. LRMS:506,508(M+,base) 元素分析値(C23H23BrO8)として: 計算値: C;54.45, H;4.57 実測値: C:54.38, H;4.78
840, 1748, 1670, 1598. LRMS:506,508(M+,base) 元素分析値(C23H23BrO8)として: 計算値: C;54.45, H;4.57 実測値: C:54.38, H;4.78
【0066】実 施 例 7 (3aS,Rbiar)−3a,4−ジヒドロ−11−ベ
ンジルオキシ−12−ブロモ−6,7,8,9,10−ペン
タメトキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ
[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合物9)
合成:
ンジルオキシ−12−ブロモ−6,7,8,9,10−ペン
タメトキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ
[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合物9)
合成:
【0067】(3aS,Rbiar)−12−ブロモ−
3a,4−ジヒドロ−6,7,8,9,10−ペンタメトキ
シ−11−ヒドロキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロ
オクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合
物8) 38mg(0.075mmole)、炭酸カリウ
ム 110mg、ベンジルブロミド 0.1ml(0.84
mmole)をDMF 2ml中、70℃で2時間撹拌
した。
3a,4−ジヒドロ−6,7,8,9,10−ペンタメトキ
シ−11−ヒドロキシジベンゾ[4,5:6,7]シクロ
オクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合
物8) 38mg(0.075mmole)、炭酸カリウ
ム 110mg、ベンジルブロミド 0.1ml(0.84
mmole)をDMF 2ml中、70℃で2時間撹拌
した。
【0068】トリエチルアミン 3mlを加え、室温で
30分間撹拌し、酢酸エチル 20mlに溶かした。 2
N−塩酸水、水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をP
TLC(AcOEt−ヘキサン=1:1)で精製し、無
色油状物として標題化合物 46mg(定量的)を得
た。
30分間撹拌し、酢酸エチル 20mlに溶かした。 2
N−塩酸水、水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をP
TLC(AcOEt−ヘキサン=1:1)で精製し、無
色油状物として標題化合物 46mg(定量的)を得
た。
【0069】融 点:165−167.5℃(エーテル
からの無色プリズム晶) [α]D 26:−195.5°(c=0.44,CHCl3) NMR(CDCl3):2.46(1H,d,J=14H
z),2.97(1H,dd,J=7,14Hz),3.44
−3.65(1H,m),3.60(3H,s),3,88
(3H,s),3.89(3H,s),3.95(3H,s),
4.09(1H,dd,J=9,10Hz),4.49(1
H,t,J=9Hz),5.17(2H,s)6.41(1
H,s),7.35−7.60(6H,m).
からの無色プリズム晶) [α]D 26:−195.5°(c=0.44,CHCl3) NMR(CDCl3):2.46(1H,d,J=14H
z),2.97(1H,dd,J=7,14Hz),3.44
−3.65(1H,m),3.60(3H,s),3,88
(3H,s),3.89(3H,s),3.95(3H,s),
4.09(1H,dd,J=9,10Hz),4.49(1
H,t,J=9Hz),5.17(2H,s)6.41(1
H,s),7.35−7.60(6H,m).
【0070】IR(KBr):2936, 2836, 1
762, 1670, 1598, 1568. LRMS: 598,596(M+),91(base) 元素分析値(C30H29BrO8)として: 計算値: C;60.31, H;4.89 実測値: C;60.30, H;4.82
762, 1670, 1598, 1568. LRMS: 598,596(M+),91(base) 元素分析値(C30H29BrO8)として: 計算値: C;60.31, H;4.89 実測値: C;60.30, H;4.82
【0071】実 施 例 8 (RS)−(Z)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシ
ベンジル)ブタノリド(化合物10)および(RS)−
(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−3−
(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]−3−
(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシベンジル)
ブタノリド(化合物11)の合成:
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシ
ベンジル)ブタノリド(化合物10)および(RS)−
(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−3−
(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]−3−
(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシベンジル)
ブタノリド(化合物11)の合成:
【0072】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
1.4ml(9.7mmole)のTHF溶液 20ml
に、1.66mmol/mlのn−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液 6.0ml(9.96 mmole)を−70
℃ で加えた。 10分間攪拌後、(RS)−3−(5−
メトキシ−3,4−メチレンジオキシベンジル)ブタノ
リド 2.0g(8mmole)のTHF溶液20mlを
加え、−70℃ で30分攪拌した。 さらに2−ブロモ
−4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンズアルデヒド 4.0g(10.1mmole)
のTHF溶液 50mlを加え、5分攪拌後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えた。
1.4ml(9.7mmole)のTHF溶液 20ml
に、1.66mmol/mlのn−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液 6.0ml(9.96 mmole)を−70
℃ で加えた。 10分間攪拌後、(RS)−3−(5−
メトキシ−3,4−メチレンジオキシベンジル)ブタノ
リド 2.0g(8mmole)のTHF溶液20mlを
加え、−70℃ で30分攪拌した。 さらに2−ブロモ
−4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンズアルデヒド 4.0g(10.1mmole)
のTHF溶液 50mlを加え、5分攪拌後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えた。
【0073】反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに
2N-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を溶媒を留去して
得られた残さをジクロロメタン 10mlに溶かし、ト
リエチルアミン 3mlおよび無水酢酸 2.0mlを加
えて室温で1時間攪拌した。 これを2N-塩酸水、水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残さをトルエン
40mlに溶かし、DBU 3mlを加え、70℃で1
時間攪拌した。
2N-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を溶媒を留去して
得られた残さをジクロロメタン 10mlに溶かし、ト
リエチルアミン 3mlおよび無水酢酸 2.0mlを加
えて室温で1時間攪拌した。 これを2N-塩酸水、水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残さをトルエン
40mlに溶かし、DBU 3mlを加え、70℃で1
時間攪拌した。
【0074】反応液を酢酸エチルに溶かし、これを2N
-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ
た残さ 5.7gをカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル, 酢酸エチル−ヘキサン=1:2)で精製し、淡黄色
アモルファスとして化合物10を0.591g(12
%)、同じく淡黄色アモルファスとして化合物11を
2.71g(54%)得た。
-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ
た残さ 5.7gをカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル, 酢酸エチル−ヘキサン=1:2)で精製し、淡黄色
アモルファスとして化合物10を0.591g(12
%)、同じく淡黄色アモルファスとして化合物11を
2.71g(54%)得た。
【0075】(化合物10) NMR(CDCl3):2.83(1H,dd,J=9,1
4Hz),2.99(1H,dd,J=7,14Hz), 3.
36−3.50(1H, m), 3.89(3H, s),
3.90(6H, s), 4.14(1H, dd, J=4,
9Hz), 4.39(1H,dd,J=8, 9Hz),5.
15(2H,s),5.96(2H,s),6.37(1H,
d,J=1.5Hz), 6.43(1H,d,J=1.5H
z), 7.01(1H, d, J=2Hz), 7.49(1
H, s), 7.72(2H, d, J=9Hz), 8.26
(2H,d,J=9Hz).
4Hz),2.99(1H,dd,J=7,14Hz), 3.
36−3.50(1H, m), 3.89(3H, s),
3.90(6H, s), 4.14(1H, dd, J=4,
9Hz), 4.39(1H,dd,J=8, 9Hz),5.
15(2H,s),5.96(2H,s),6.37(1H,
d,J=1.5Hz), 6.43(1H,d,J=1.5H
z), 7.01(1H, d, J=2Hz), 7.49(1
H, s), 7.72(2H, d, J=9Hz), 8.26
(2H,d,J=9Hz).
【0076】(化合物11) NMR(CDCl3):2.65(1H,d,J=1H
z),2.68(1H,d,J=2Hz),3.70−3.9
6(1H,m),3.83(3H,s),3.88(3H,
s), 3.90(3H, s), 4.22(1H, dd, J
=2, 9Hz), 4.40(1H,dd, J=7, 9H
z), 5.18(2H, s), 5.91(1H, d, J=
1.5Hz), 5.89(1H, d, J=1.5Hz),
6.14(1H, d,J=1.5Hz), 6.18(1H,
d, J=1.5Hz), 6.79(1H,s), 7.72
(2H, d, J=9Hz), 7.76(1H, d, J=
2.4Hz), 8.25(2H,d,J=9Hz).
z),2.68(1H,d,J=2Hz),3.70−3.9
6(1H,m),3.83(3H,s),3.88(3H,
s), 3.90(3H, s), 4.22(1H, dd, J
=2, 9Hz), 4.40(1H,dd, J=7, 9H
z), 5.18(2H, s), 5.91(1H, d, J=
1.5Hz), 5.89(1H, d, J=1.5Hz),
6.14(1H, d,J=1.5Hz), 6.18(1H,
d, J=1.5Hz), 6.79(1H,s), 7.72
(2H, d, J=9Hz), 7.76(1H, d, J=
2.4Hz), 8.25(2H,d,J=9Hz).
【0077】実 施 例 9 (RS)−(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシベン
ジル)ブタノリド(化合物12)の合成:
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシベン
ジル)ブタノリド(化合物12)の合成:
【0078】ジクロロメタン 50mlに、−50℃で
(RS)−(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシ
ベンジル)ブタノリド 2.71g(4.3mmole)
と1.0M 三塩化ホウ素−メチレンクロライド溶液 4
0ml(40mmole)とを加え、30分撹拌した。
水 50mlを加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣を
メタノール 190mlに溶かし、6N−塩酸 60ml
を加えて室温で3.5時間撹拌した。
(RS)−(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメト
キシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデ
ン]−3−(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシ
ベンジル)ブタノリド 2.71g(4.3mmole)
と1.0M 三塩化ホウ素−メチレンクロライド溶液 4
0ml(40mmole)とを加え、30分撹拌した。
水 50mlを加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣を
メタノール 190mlに溶かし、6N−塩酸 60ml
を加えて室温で3.5時間撹拌した。
【0079】溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(CH2Cl2−Et2O=1:1)で精製し、黄
色油状物として標題化合物2.46g(93%)を得
た。
フィー(CH2Cl2−Et2O=1:1)で精製し、黄
色油状物として標題化合物2.46g(93%)を得
た。
【0080】NMR(CDCl3):2.58(1H,d
d,J=9,15Hz),2.74(1H,dd,J=6,1
5Hz),3.70−4.00(1H,m),3.82(3
H,s),3.89(3H,s),3.91(3H,s),4.
22(1H,dd,J=4,9Hz),4.37(1H,d
d,J=7,9Hz),5.18(2H,s),5.24(2
H,s), 6.12(1H,d, J=2Hz), 6.28
(1H,d, J=2Hz), 6.86(1H,s), 7.7
3(2H,d,J=9Hz),7.79(1H,d,J=2H
z),8.25(2H,d,J=9Hz).
d,J=9,15Hz),2.74(1H,dd,J=6,1
5Hz),3.70−4.00(1H,m),3.82(3
H,s),3.89(3H,s),3.91(3H,s),4.
22(1H,dd,J=4,9Hz),4.37(1H,d
d,J=7,9Hz),5.18(2H,s),5.24(2
H,s), 6.12(1H,d, J=2Hz), 6.28
(1H,d, J=2Hz), 6.86(1H,s), 7.7
3(2H,d,J=9Hz),7.79(1H,d,J=2H
z),8.25(2H,d,J=9Hz).
【0081】実 施 例 10 (3aRS,SRbiar)−3a,4−ジヒドロ−12
−ブロモ−8,9,10−トリメトキシ−6,7−メチレ
ンジオキシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベ
ンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラ
ン−1(3H)−オン(化合物13)の合成:
−ブロモ−8,9,10−トリメトキシ−6,7−メチレ
ンジオキシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベ
ンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラ
ン−1(3H)−オン(化合物13)の合成:
【0082】(RS)−(E)−2−[2−ブロモ−
4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンジリデン]−3−(3,4−ジヒドロキシ−5
−メトキシベンジル)ブタノリド(化合物12)2.4
6g(3.99mmole)をトリフロロ酢酸 8ml、
ジクロロメタン 30mlに溶かし、過塩素酸鉄 4.5
1g(9.76mmole)を加えた後、室温で1時間
撹拌した。 反応液を酢酸エチルに加え、6N−塩酸
水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
4,5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキ
シ)ベンジリデン]−3−(3,4−ジヒドロキシ−5
−メトキシベンジル)ブタノリド(化合物12)2.4
6g(3.99mmole)をトリフロロ酢酸 8ml、
ジクロロメタン 30mlに溶かし、過塩素酸鉄 4.5
1g(9.76mmole)を加えた後、室温で1時間
撹拌した。 反応液を酢酸エチルに加え、6N−塩酸
水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
【0083】溶媒を減圧下留去して得られる残渣をDM
F 10mlに溶かし、炭酸カリウム 2.0g、ジブロ
モメタン 1.0mlを加え、60℃で1.5時間撹拌し
た。酢酸エチル 50mlに溶かし、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留
去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、AcCEt−ヘキサン=1:2)で精製し、黄
色固体として標題化合物 141mg(6%)を得た。
F 10mlに溶かし、炭酸カリウム 2.0g、ジブロ
モメタン 1.0mlを加え、60℃で1.5時間撹拌し
た。酢酸エチル 50mlに溶かし、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留
去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、AcCEt−ヘキサン=1:2)で精製し、黄
色固体として標題化合物 141mg(6%)を得た。
【0084】NMR(CDCl3):2.43(1H,d
d,J=1,14Hz),2.89(1H,dd,J=7,1
4Hz),3.56−3.64(1H,m),3.63(3
H,s),3.85(3H,s), 3.93(3H,s),
4.09(1H,dd,J=9,9.3Hz),4.48(1
H,t,J=9Hz),5.26(2H,s),5.97(1
H,d,J=1.5Hz),6.00(1H,d,J=1.5H
z),6.35(1H,s),7.42(1H,d,J=3.5
Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),8.29(2
H,d,J=9Hz).
d,J=1,14Hz),2.89(1H,dd,J=7,1
4Hz),3.56−3.64(1H,m),3.63(3
H,s),3.85(3H,s), 3.93(3H,s),
4.09(1H,dd,J=9,9.3Hz),4.48(1
H,t,J=9Hz),5.26(2H,s),5.97(1
H,d,J=1.5Hz),6.00(1H,d,J=1.5H
z),6.35(1H,s),7.42(1H,d,J=3.5
Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),8.29(2
H,d,J=9Hz).
【0085】IR(KBr):1756, 1620, 1
524, 1498, 1478. LRMS:625,627(M+) HRMS(C29H24NO10)として 計算値: 625.05836, 627.05644
(M+) 実測値: 625.05951, 627.05823
524, 1498, 1478. LRMS:625,627(M+) HRMS(C29H24NO10)として 計算値: 625.05836, 627.05644
(M+) 実測値: 625.05951, 627.05823
【0086】実 施 例 11 (3aRS,SRbiar)−12−ブロモ−3a,4−
ジハイドロ−11−ヒドロキシ−8,9,10−トリメト
キシ−6,7−メチレンジオキシジベンゾ[4,5:6,
7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−
オン(化合物14)の合成:
ジハイドロ−11−ヒドロキシ−8,9,10−トリメト
キシ−6,7−メチレンジオキシジベンゾ[4,5:6,
7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−1(3H)−
オン(化合物14)の合成:
【0087】(3aRS,SRbiar)−12−ブロ
モ−3a,4−ジハイドロ−8,9,10−トリメトキシ
−6,7−メチレンジオキシ−11−(4−ニトロベン
ジルオキシ)ジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ
[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合物1
3)135mgを、酢酸エチル 20mlおよびTHF
2mlの溶液に溶かし、10%パラジウム−炭素触媒
(50% wet, 65mg)を加え、1気圧の水素雰
囲気下室温で30分攪拌した。
モ−3a,4−ジハイドロ−8,9,10−トリメトキシ
−6,7−メチレンジオキシ−11−(4−ニトロベン
ジルオキシ)ジベンゾ[4,5:6,7]シクロオクタ
[1,2−c]フラン−1(3H)−オン(化合物1
3)135mgを、酢酸エチル 20mlおよびTHF
2mlの溶液に溶かし、10%パラジウム−炭素触媒
(50% wet, 65mg)を加え、1気圧の水素雰
囲気下室温で30分攪拌した。
【0088】不溶物を濾過して除いた濾液を、2N−塩
酸水、水、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をジクロロ
メタンーエーテル中で結晶化させ、淡黄色固体として表
題化合物 61mg(58%)を得た。
酸水、水、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をジクロロ
メタンーエーテル中で結晶化させ、淡黄色固体として表
題化合物 61mg(58%)を得た。
【0089】NMR(CDCl3):2.41(1H,d
d, J=1, 14Hz), 2.93(1H,dd, J=
7,14Hz), 3.40−3.60(1H,m), 3.5
8(3H,s), 3.81(3H, s), 3.98(3H,
s), 4.08(1H, t, J=9Hz),4.47(1
H, t, J=9Hz), 5.97(1H, d, J=1.5
Hz),5.99(1H,d,J=1.5Hz), 6.12
(1H,s), 6.35(1H,s), 7.42(1H,
d, J=3.5Hz).
d, J=1, 14Hz), 2.93(1H,dd, J=
7,14Hz), 3.40−3.60(1H,m), 3.5
8(3H,s), 3.81(3H, s), 3.98(3H,
s), 4.08(1H, t, J=9Hz),4.47(1
H, t, J=9Hz), 5.97(1H, d, J=1.5
Hz),5.99(1H,d,J=1.5Hz), 6.12
(1H,s), 6.35(1H,s), 7.42(1H,
d, J=3.5Hz).
【0090】IR(KBr):3424, 2984, 2
944, 2908, 1756, 1672,1616, 1
556, 1500, 1480, 1462. LRMS: 492, 490(M+, base) HRMS(C22H19BrO8として): 計算値; 490.02633, 492.02441
(M+) 測定値; 490.02410(err.−2.23), 4
92.02284(err.−1.57)
944, 2908, 1756, 1672,1616, 1
556, 1500, 1480, 1462. LRMS: 492, 490(M+, base) HRMS(C22H19BrO8として): 計算値; 490.02633, 492.02441
(M+) 測定値; 490.02410(err.−2.23), 4
92.02284(err.−1.57)
【0091】実 施 例 12 (R)−(Z)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキ
シ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]
−3−(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシベン
ジル)ブタノリド(化合物15)および(R)−(E)
−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−3−(4−
ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]−3−(5−メ
トキシ−3,4−メチレンジオキシベンジル)ブタノリ
ド(化合物16)の合成:
シ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]
−3−(5−メトキシ−3,4−メチレンジオキシベン
ジル)ブタノリド(化合物15)および(R)−(E)
−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−3−(4−
ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]−3−(5−メ
トキシ−3,4−メチレンジオキシベンジル)ブタノリ
ド(化合物16)の合成:
【0092】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.7mlのTHF溶液 10mlに、1.66 mmo
l/mlのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液 3.0m
l(4.98 mmole)を−70℃で加えた。 10
分間攪拌後、(R)−3−(5−メトキシ−3,4−メ
チレンジオキシベンジル)ブタノリド 1.0g(4mm
ole)のTHF溶液 10mlを加え、−70℃で3
0分攪拌した。 さらに2−ブロモ−4,5−ジメトキシ
−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
2.0g(5.1 mmole)のTHF溶液 30ml
を加え、5分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに2N
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。
0.7mlのTHF溶液 10mlに、1.66 mmo
l/mlのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液 3.0m
l(4.98 mmole)を−70℃で加えた。 10
分間攪拌後、(R)−3−(5−メトキシ−3,4−メ
チレンジオキシベンジル)ブタノリド 1.0g(4mm
ole)のTHF溶液 10mlを加え、−70℃で3
0分攪拌した。 さらに2−ブロモ−4,5−ジメトキシ
−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
2.0g(5.1 mmole)のTHF溶液 30ml
を加え、5分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに2N
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。
【0093】溶媒を溶媒を留去して得られた残さをジク
ロロメタン 10mlに溶かし、トリエチルアミン 1.
5ml、無水酢酸 1mlおよびジメチルアミノピリジ
ン 20mgを加えて室温で1時間攪拌した。 これを2
N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら
れた残さをトルエン 20mlに溶かし、DBU 1.5
mlを加え、50℃で1時間攪拌した。 反応液を酢酸
エチルに溶かし、これを2N−塩酸水、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
ロロメタン 10mlに溶かし、トリエチルアミン 1.
5ml、無水酢酸 1mlおよびジメチルアミノピリジ
ン 20mgを加えて室温で1時間攪拌した。 これを2
N−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら
れた残さをトルエン 20mlに溶かし、DBU 1.5
mlを加え、50℃で1時間攪拌した。 反応液を酢酸
エチルに溶かし、これを2N−塩酸水、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
【0094】溶媒を留去して得られた残さ 3.19gを
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−
ヘキサン=1:1)で精製し、淡黄色アモルファスとし
て化合物15を0.58g(23%)、同じく淡黄色ア
モルファスとして化合物16を1.83g(72%)得
た。
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−
ヘキサン=1:1)で精製し、淡黄色アモルファスとし
て化合物15を0.58g(23%)、同じく淡黄色ア
モルファスとして化合物16を1.83g(72%)得
た。
【0095】(化合物15) [α]D 26 : −6.85゜(c=0.365, CHC
l3) NMR(CDCl3):2.83(1H, dd, J=9,
14Hz),2.99(1H, dd, J=7,14Hz),
3.36−3.50(1H,m),3.89(3H,s),3.
90(6H,s), 4.14(1H, dd, J=4, 9H
z), 4.39(1H,dd,J=8,9Hz),5.15
(2H,s),5.96(2H,s),6.37(1H,d,J
=1.5Hz),6.43(1H,d,J=1.5Hz),7.
01(1H,d,J=2Hz),7.49(1H,s),7.
72(2H, d, J=9Hz),8.26(2H, d, J
=9Hz).
l3) NMR(CDCl3):2.83(1H, dd, J=9,
14Hz),2.99(1H, dd, J=7,14Hz),
3.36−3.50(1H,m),3.89(3H,s),3.
90(6H,s), 4.14(1H, dd, J=4, 9H
z), 4.39(1H,dd,J=8,9Hz),5.15
(2H,s),5.96(2H,s),6.37(1H,d,J
=1.5Hz),6.43(1H,d,J=1.5Hz),7.
01(1H,d,J=2Hz),7.49(1H,s),7.
72(2H, d, J=9Hz),8.26(2H, d, J
=9Hz).
【0096】IR(CHCl3):3008, 2940,
2908, 2852, 1752, 1634,1522,
1480, 1348, 1110. LRMS: 627, 629(M+),HRMS(C29H
26BrNO10として): 計算値; 629.07209(M+) 測定値; 629.07330
2908, 2852, 1752, 1634,1522,
1480, 1348, 1110. LRMS: 627, 629(M+),HRMS(C29H
26BrNO10として): 計算値; 629.07209(M+) 測定値; 629.07330
【0097】(化合物16) [α]D 26: −58.7゜(c=0.545, CHC
l3) NMR(CDCl3):2.65(1H,d,J=1H
z),2.68(1H,d,J=2Hz),3.70−3.9
6(1H,m),3.83(3H,s),3.88(3H,
s),3.90(3H,s),4.22(1H,dd,J=2,
9Hz),4.40(1H,dd,J=7, 9Hz), 5.
18(2H, s), 5.91(1H, d, J=1.5H
z), 5.89(1H, d, J=1.5Hz), 6.14
(1H, d, J=1.5Hz), 6.18(1H,d, J
=1.5Hz), 6.79(1H,s),7.72(2H,
d, J=9Hz), 7.76(1H,d, J=2.4H
z),8.25(2H,d,J=9Hz).
l3) NMR(CDCl3):2.65(1H,d,J=1H
z),2.68(1H,d,J=2Hz),3.70−3.9
6(1H,m),3.83(3H,s),3.88(3H,
s),3.90(3H,s),4.22(1H,dd,J=2,
9Hz),4.40(1H,dd,J=7, 9Hz), 5.
18(2H, s), 5.91(1H, d, J=1.5H
z), 5.89(1H, d, J=1.5Hz), 6.14
(1H, d, J=1.5Hz), 6.18(1H,d, J
=1.5Hz), 6.79(1H,s),7.72(2H,
d, J=9Hz), 7.76(1H,d, J=2.4H
z),8.25(2H,d,J=9Hz).
【0098】IR(CHCl3):3020, 2940,
2912, 1754, 1634, 1522,1480,
1348, 1110. LRMS: 629, 627(M+), 165(bas
e) HRMS(C29H26BrNO10として): 計算値; 629.07209(M+) 測定値; 629.07297
2912, 1754, 1634, 1522,1480,
1348, 1110. LRMS: 629, 627(M+), 165(bas
e) HRMS(C29H26BrNO10として): 計算値; 629.07209(M+) 測定値; 629.07297
【0099】実 施 例 13 (R)−(E)−2−[2−ブロモ−4,5−ジメトキ
シ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]
−3−(3,4−ジハイドロキシ−5−メトキシベンジ
ル)ブタノリド(化合物17)の合成:
シ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベンジリデン]
−3−(3,4−ジハイドロキシ−5−メトキシベンジ
ル)ブタノリド(化合物17)の合成:
【0100】(R)−(E)−2−[2−ブロモ−4,
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(5−メトキシ−3,4−メチレン
ジオキシベンジル)ブタノリド 514mgのジクロロ
メタン 10mlに、−50℃で1.0M-三塩化ホウ素
のメチレンクロライド溶液 8ml(8mmole)を
加え、30分攪拌した。
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(5−メトキシ−3,4−メチレン
ジオキシベンジル)ブタノリド 514mgのジクロロ
メタン 10mlに、−50℃で1.0M-三塩化ホウ素
のメチレンクロライド溶液 8ml(8mmole)を
加え、30分攪拌した。
【0101】水を加え、溶媒を減圧下留去した後、残さ
をメタノール 25mlに溶かし、4N-塩酸 25ml
を加えて室温で4時間攪拌した。 溶媒を留去後、残さ
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2
−Et2O=30:1)で精製し、黄色油状物として表
題化合物326mg(65%)を得た。
をメタノール 25mlに溶かし、4N-塩酸 25ml
を加えて室温で4時間攪拌した。 溶媒を留去後、残さ
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2
−Et2O=30:1)で精製し、黄色油状物として表
題化合物326mg(65%)を得た。
【0102】[α]D 26: −51.6°(c=0.25
5, CHCl3) NMR(CDCl3):2.58(1H,dd, J=9,
15Hz), 2.74(1H,dd, J=6,15Hz),
3.70−4.00(1H,m), 3.82(3H,s),
3.89(3H,s),3.91(3H,s),4.22(1
H,dd,J=4, 9Hz),4.37(1H, dd, J=
7, 9Hz), 5.18(2H, s), 5.24(2H,
s), 6.12(1H, d, J=2Hz), 6.28(1
H, d, J=2Hz), 6.86(1H, s), 7.73
(2H, d, J=9Hz),7.79(1H,d,J=2H
z),8.25(2H,d,J=9Hz).
5, CHCl3) NMR(CDCl3):2.58(1H,dd, J=9,
15Hz), 2.74(1H,dd, J=6,15Hz),
3.70−4.00(1H,m), 3.82(3H,s),
3.89(3H,s),3.91(3H,s),4.22(1
H,dd,J=4, 9Hz),4.37(1H, dd, J=
7, 9Hz), 5.18(2H, s), 5.24(2H,
s), 6.12(1H, d, J=2Hz), 6.28(1
H, d, J=2Hz), 6.86(1H, s), 7.73
(2H, d, J=9Hz),7.79(1H,d,J=2H
z),8.25(2H,d,J=9Hz).
【0103】IR(CHCl3):3556, 3012,
2968, 2940, 1754, 1612,1520,
1348. LRMS: 617, 615(M+), 153(bas
e). HRMS(C28H26BrNO10): 計算値; 615.07401 測定値; 615.07496
2968, 2940, 1754, 1612,1520,
1348. LRMS: 617, 615(M+), 153(bas
e). HRMS(C28H26BrNO10): 計算値; 615.07401 測定値; 615.07496
【0104】実 施 例 14 (3aR,Sbiar)−12−ブロモ−3a,4−ジハ
イドロ−6,7−ジハイドロキシ−8,9,10−トリメ
トキシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ
[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−
1(3H)−オン(化合物18)の合成:
イドロ−6,7−ジハイドロキシ−8,9,10−トリメ
トキシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベンゾ
[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン−
1(3H)−オン(化合物18)の合成:
【0105】(R)−(E)−2−[2−ブロモ−4,
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(3,4−ジハイドロキシ−5−メ
トキシベンジル)ブタノリド(化合物17)60mg
(0.097 mmole)をトリフロロ酢酸 1ml、
ジクロロメタン 1mlに溶かし、過塩素酸鉄 100m
g(0.22 mmole)を加えた後、室温で1.5時
間攪拌した。
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(3,4−ジハイドロキシ−5−メ
トキシベンジル)ブタノリド(化合物17)60mg
(0.097 mmole)をトリフロロ酢酸 1ml、
ジクロロメタン 1mlに溶かし、過塩素酸鉄 100m
g(0.22 mmole)を加えた後、室温で1.5時
間攪拌した。
【0106】反応液を酢酸エチル 20mlに加え、2
N-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する
と得られる残さ 60mgをPTLC(酢酸エチル−ヘ
キサン=1:1.5)で精製し、黄色油状物として表題
化合物 12mg(20%)を得た。
N-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する
と得られる残さ 60mgをPTLC(酢酸エチル−ヘ
キサン=1:1.5)で精製し、黄色油状物として表題
化合物 12mg(20%)を得た。
【0107】NMR(CDCl3):2.42(1H,
d, J=14Hz), 2.90(1H, dd, J=14,
7Hz), 3.35(3H, s), 3.56(3H,
s), 3.42−3.60(1H,m),3.95(3H,
s), 4.02−4.18(1H,m),4.49(1H,
t, J=9Hz), 5.29(2H,s), 5.54(1
H,brs),5.58(1H, brs), 6.53(1
H, s), 7.43(1H, d, J=3.4Hz), 7.
76(2H, d, J=9Hz), 8.28(2H, d,J
=9Hz).
d, J=14Hz), 2.90(1H, dd, J=14,
7Hz), 3.35(3H, s), 3.56(3H,
s), 3.42−3.60(1H,m),3.95(3H,
s), 4.02−4.18(1H,m),4.49(1H,
t, J=9Hz), 5.29(2H,s), 5.54(1
H,brs),5.58(1H, brs), 6.53(1
H, s), 7.43(1H, d, J=3.4Hz), 7.
76(2H, d, J=9Hz), 8.28(2H, d,J
=9Hz).
【0108】実 施 例 15 (3aR,Sbiar)−12−ブロモ−3a,4−ジハ
イドロ−8,9,10−トリメトキシ−6,7−メチレン
ジオキシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベン
ゾ[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン
−1(3H)−オン(化合物19)の合成:
イドロ−8,9,10−トリメトキシ−6,7−メチレン
ジオキシ−11−(4−ニトロベンジルオキシ)ジベン
ゾ[4,5:6,7]シクロオクタ[1,2−c]フラン
−1(3H)−オン(化合物19)の合成:
【0109】(R)−(E)−2−[2−ブロモ−4,
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(3,4−ジハイドロキシ−5−メ
トキシベンジル)ブタノリド(化合物17)300mg
(0.49 mmole)をトリフロロ酢酸 1ml、ジ
クロロメタン 4mlに溶かし、過塩素酸鉄 550mg
(1.19 mmole)を加えた後、室温で1時間攪拌
した。
5−ジメトキシ−3−(4−ニトロベンジルオキシ)ベ
ンジリデン]−3−(3,4−ジハイドロキシ−5−メ
トキシベンジル)ブタノリド(化合物17)300mg
(0.49 mmole)をトリフロロ酢酸 1ml、ジ
クロロメタン 4mlに溶かし、過塩素酸鉄 550mg
(1.19 mmole)を加えた後、室温で1時間攪拌
した。
【0110】反応液を酢酸エチル 50mlに加え、2
N-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して
得られる残さ 2gをDMF 5mlに溶かし、炭酸カリ
ウム 500mgおよびジブロモメタン 0.2mlを加
え、70℃ で2時間攪拌した。 酢酸エチル 30ml
に溶かし、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残さをカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘキ
サン=1:2)で精製し、黄色アモルファスとして表題
化合物 28mg(9%)を得た。
N-塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して
得られる残さ 2gをDMF 5mlに溶かし、炭酸カリ
ウム 500mgおよびジブロモメタン 0.2mlを加
え、70℃ で2時間攪拌した。 酢酸エチル 30ml
に溶かし、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残さをカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘキ
サン=1:2)で精製し、黄色アモルファスとして表題
化合物 28mg(9%)を得た。
【0111】[α]D 26: +143.6°(c=0.16
5, CHCl3) NMR(CDCl3):2.43(1H,dd,J=1,1
4Hz),2.89(1H,dd,J=7,14Hz), 3.
56−3.64(1H, m), 3.63(3H, s),
3.85(3H, s), 3.93(3H, s), 4.09
(1H, t, J=9Hz),4.48(1H, t, J=9
Hz), 5.30(2H, s), 5.97(1H,d, J
=1.5Hz), 6.00(1H, d, J=1.5Hz),
6.35(1H, s), 7.42(1H, d, J=3.5
Hz), 7.76(2H, d, J=9Hz),8.29
(2H,d,J=9Hz).
5, CHCl3) NMR(CDCl3):2.43(1H,dd,J=1,1
4Hz),2.89(1H,dd,J=7,14Hz), 3.
56−3.64(1H, m), 3.63(3H, s),
3.85(3H, s), 3.93(3H, s), 4.09
(1H, t, J=9Hz),4.48(1H, t, J=9
Hz), 5.30(2H, s), 5.97(1H,d, J
=1.5Hz), 6.00(1H, d, J=1.5Hz),
6.35(1H, s), 7.42(1H, d, J=3.5
Hz), 7.76(2H, d, J=9Hz),8.29
(2H,d,J=9Hz).
【0112】IR(CHCl3):3008, 2940,
1754, 1678, 1610, 1620,1522,
1346. LRMS: 625, 627(M+) HRMS(C29H24BrNO10として): 計算値; 625.05836, 627.05644
(M+) 測定値; 625.06074, 627.05541
1754, 1678, 1610, 1620,1522,
1346. LRMS: 625, 627(M+) HRMS(C29H24BrNO10として): 計算値; 625.05836, 627.05644
(M+) 測定値; 625.06074, 627.05541
【0113】実 験 例 1 アルドースリダクターゼ阻害活性の測定:6週齢のウイ
スター(Wistar)系雄性ラットをエーテル麻酔下に犠殺
し、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて保存した。
この水晶体を、0.5mM フェニルメチルスルホニルク
ロリドを含む135mM ナトリウム−カリウム−リン
酸緩衝液(pH7.0)にてホモジスナイズし、30,0
00rpmで30分間遠心した。 得られた上清をアル
ドースリダクターゼ活性測定の検体とした。 また、以
上の操作は、すべて4℃で行ない、検体は0℃で保存し
た。
スター(Wistar)系雄性ラットをエーテル麻酔下に犠殺
し、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて保存した。
この水晶体を、0.5mM フェニルメチルスルホニルク
ロリドを含む135mM ナトリウム−カリウム−リン
酸緩衝液(pH7.0)にてホモジスナイズし、30,0
00rpmで30分間遠心した。 得られた上清をアル
ドースリダクターゼ活性測定の検体とした。 また、以
上の操作は、すべて4℃で行ない、検体は0℃で保存し
た。
【0114】アルドースリダクターゼ活性の測定は、デ
ユフラン(Dufrane)らの方法[Biochemical Medicine,
32, 99-105(1984)参照]により行なった。 すなわち、
100mM 硫酸リチウム、0.03mM NADPH
(還元型 nicotinamide adeninedinucleotide phosphat
e)、および基質として0.1mM DL-グリセルアルデ
ヒドまたは20mM グルコースを含むように調製した
135mM ナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(p
H7.0)800μlに、上記の検体100μlおよび
被検化合物をそれぞれエタノール1×10-4mg/ml
の終濃度となるように溶解させた薬剤溶解液100μl
をそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。
ユフラン(Dufrane)らの方法[Biochemical Medicine,
32, 99-105(1984)参照]により行なった。 すなわち、
100mM 硫酸リチウム、0.03mM NADPH
(還元型 nicotinamide adeninedinucleotide phosphat
e)、および基質として0.1mM DL-グリセルアルデ
ヒドまたは20mM グルコースを含むように調製した
135mM ナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(p
H7.0)800μlに、上記の検体100μlおよび
被検化合物をそれぞれエタノール1×10-4mg/ml
の終濃度となるように溶解させた薬剤溶解液100μl
をそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。
【0115】次に、0.5N 塩酸0.3mlを加えて反
応を停止させ、10mM イミダゾールを含む6N 水酸
化ナトリウム1mlを添加することにより、前記の反応
によって生じたNADP(酸化型 nicotinamide adenin
e dinucleotide phosphate)を蛍光物質に変換して、6
0分後にその蛍光強度を測定した。 蛍光強度は、室温
で分光光度計RF-510(株式会社島津製作所製)を
用い、励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件
で測定した。 また、被検化合物の溶解液をエタノール
に代えたものをコントロールとした。
応を停止させ、10mM イミダゾールを含む6N 水酸
化ナトリウム1mlを添加することにより、前記の反応
によって生じたNADP(酸化型 nicotinamide adenin
e dinucleotide phosphate)を蛍光物質に変換して、6
0分後にその蛍光強度を測定した。 蛍光強度は、室温
で分光光度計RF-510(株式会社島津製作所製)を
用い、励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件
で測定した。 また、被検化合物の溶解液をエタノール
に代えたものをコントロールとした。
【0116】アルドースリダクターゼはNADPHを補
酵素として、DL-グリセリルアルデヒドあるいはグル
コースをポリオールに変換する酵素であり、この反応に
伴なってNADPH はNADPに変化する。 従ってN
ADPが少なければ、アルドースリダクターゼが阻害さ
れていることになる。
酵素として、DL-グリセリルアルデヒドあるいはグル
コースをポリオールに変換する酵素であり、この反応に
伴なってNADPH はNADPに変化する。 従ってN
ADPが少なければ、アルドースリダクターゼが阻害さ
れていることになる。
【0117】上記方法によって測定した本発明化合物の
アルドースリダクターゼ阻害作用は次の表の通りであ
る。
アルドースリダクターゼ阻害作用は次の表の通りであ
る。
【0118】製 剤 例 1
【0119】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均一に混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠200mg
の錠剤を得た。この錠剤は、成人1日3〜10錠を数回
にわけて服用する。
均一に混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠200mg
の錠剤を得た。この錠剤は、成人1日3〜10錠を数回
にわけて服用する。
【0120】製 剤 例 2
【0121】( 製 法 )上記の処方に従って、お
よびに一部を均一に混合し、圧縮成形した後、粉砕
し、およびの残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮
成形して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤は、成
人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。
よびに一部を均一に混合し、圧縮成形した後、粉砕
し、およびの残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮
成形して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤は、成
人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。
【0122】製 剤 例 3
【0123】( 製 法 )上記の処方に従って、お
よびを均一に混合し、常法によりねつ和し、押し出し
造粒機により造粒し、乾燥・解砕した後、およびを
混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠200mgの錠剤
を得た。この錠剤は、成人1日3〜10錠を数回にわけ
て服用する。
よびを均一に混合し、常法によりねつ和し、押し出し
造粒機により造粒し、乾燥・解砕した後、およびを
混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠200mgの錠剤
を得た。この錠剤は、成人1日3〜10錠を数回にわけ
て服用する。
【0124】製 剤 例 4
【0125】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均一に混合し、圧縮成形して圧縮成形後、破砕機により
粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は、成人1
日0.6〜2gを数回にわけて服用する。
均一に混合し、圧縮成形して圧縮成形後、破砕機により
粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は、成人1
日0.6〜2gを数回にわけて服用する。
【0126】製 剤 例 5
【0127】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均一に混合し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒
後、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は、成
人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。
均一に混合し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒
後、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は、成
人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。
【0128】製 剤 例 6
【0129】( 製 法 )上記の処方に従って〜を
均一に混合し、200mgを2号カプセルに充填した。
このカプセル剤は、成人1日3〜10カプセルを数回に
わけて服用する。
均一に混合し、200mgを2号カプセルに充填した。
このカプセル剤は、成人1日3〜10カプセルを数回に
わけて服用する。
【0130】製 剤 例 7
【0131】( 組 成 )上記の処方に従ってをお
よびに溶解し、これにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。
よびに溶解し、これにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。
【0132】
【発明の効果】本発明化合物(I)は、従来天然でしか
得られなかった新規な3環系を有し、しかも上記試験例
にも示すように、アルドースリダクターゼ阻害作用を有
し、また、各種酵素阻害活性を有するものである。従っ
て、本発明化合物は、糖尿病の合併症である白内障、網
膜症、神経障害、腎障害等の疾病治療剤等の医薬として
利用することが可能である。 また、肝障害改善剤等の
医薬品製造のための新たな中間体としても有用なもので
ある。 以 上
得られなかった新規な3環系を有し、しかも上記試験例
にも示すように、アルドースリダクターゼ阻害作用を有
し、また、各種酵素阻害活性を有するものである。従っ
て、本発明化合物は、糖尿病の合併症である白内障、網
膜症、神経障害、腎障害等の疾病治療剤等の医薬として
利用することが可能である。 また、肝障害改善剤等の
医薬品製造のための新たな中間体としても有用なもので
ある。 以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 由田 理恵 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内
Claims (3)
- 【請求項1】 次の一般式(I) 【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1〜R6は、それぞ
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるジベンゾシクロオクタン
化合物。 - 【請求項2】 次の一般式(I) 【化2】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1〜R6は、それぞ
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるジベンゾシクロオクタン
化合物を有効成分として含有するアルドースリダクター
ゼ阻害剤。 - 【請求項3】 次の一般式(II) 【化3】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1〜R6は、それぞ
れ水酸基、低級アルキルオキシ基、置換されていても良
いベンジルオキシ基またはアルキルカルボニルオキシ基
を示すか、または隣接する基と共に低級アルキレンジオ
キシ基を形成する)で表されるブチロラクトン化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18417894A JPH0827141A (ja) | 1994-07-14 | 1994-07-14 | ジベンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18417894A JPH0827141A (ja) | 1994-07-14 | 1994-07-14 | ジベンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0827141A true JPH0827141A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=16148736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18417894A Pending JPH0827141A (ja) | 1994-07-14 | 1994-07-14 | ジベンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0827141A (ja) |
-
1994
- 1994-07-14 JP JP18417894A patent/JPH0827141A/ja active Pending
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