KR840000059B1

KR840000059B1 - 이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840000059B1
Application number: KR1019830006047A
Authority: KR
Inventors: 버거 레오; 리 올슨 게리
Original assignee: 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트; 한스 스튀클린; 쿠르트 네젤보쉬
Priority date: 1979-11-29
Filing date: 1983-12-20
Publication date: 1984-01-31
Also published as: KR830001285A; KR840000060B1; KR840000033B1

Abstract

내용 없음.

Description

이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(A)의 신규 옥타-하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린, 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₂및 R₃는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아실, 아릴 또는 아르알킬이고 ; R₄는 알킬, 알콕시알킬 또는 알킬-사이클로알킬이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 "저급 알킬", 즉 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸 등이 있다. 용어 "알콕시"는 바람직하게는 "저급 알콕시"로, 저급 알킬 그룹이 상술한 바와 같은 알킬에테르 그룹을 의미하며, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 등이다.

용어 "알케닐"은 바람직하게는"저급 알케닐"로 비닐, 알릴등과 같은 탄소수 2내지 7의 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브롬, 염소, 불소 및 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유하는 페닐을 의미한다. 용어 "아르알킬"은 바람직하게는 벤질등을 의미한다. 용어 "아실"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같이 탄소수 1내지 7의 지방족 카복실산으로 부터 유도된 "알카노일"그룹, 및 벤조일 등과 같이 방향족 카복실산으로 부터 유도된 "아로일"그룹을 의미한다. 용어 "사이클릭-알킬"은 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬 그룹, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 또는 보르닐과 같은 비사이클로알킬 그룹 또는 아다만틸과 같은 트리사이클로알킬 그룹을 의미한다.

바람직한 일반식(A)의 화합물은 R₂및 R₃는 알킬이며, R₄는 알킬 또는 알콕시알킬인 화합물이다.

본 발명의 일반식(A)화합물중 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다 :

3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

(-)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

(-)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염, 0.25몰 수화물 ;

2,3,6-트리메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

2,3,6-트리메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온, 염산염 ;

2-메틸-3-에틸-6-(2-에톡시에틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

2-메틸-3-에틸-6-(2-에톡시에틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 염산염 ; 및 2,6-디메틸-3-에틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온, 염산염, 2수화물.

일반식(A)화합물의 예로는 다음 화합물들이 있다.

3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

(+)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

(+)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온, 염산염, 0.25몰 수화물 ;

3,6-디메틸-2-(2-프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온, 염산염 ;

3,6-디메틸-2-(2-프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

2,6-디메틸-3-부틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

2-메틸-3-에틸-6-(사이클로프로필메틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

2-메틸-3-에틸-6-(사이클로프로필메틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-4-온, 염산염, 0.2몰 수화물 ;

2,6-디메틸-3-사이클로프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

2-벤질-3, 6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

3,6-디메틸-2-(2-프로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

2,6-디메틸-3-(2-프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

3,6-디메틸-2-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

2-메틸-3-에틸-6-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

2-메틸-3-에틸-6-부틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온 ;

2-메틸-3-에틸-6-펜틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온

3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

6-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

2,6-디메틸-3-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

3-에틸-2-메틸-6-(2-메틸프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

3-에틸-2-메틸-6-사이클로부틸메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 ;

3-에틸-2-메틸-6-헥실-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온

3-에틸-2-메틸-6-헵틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온

2,6-디메틸-3-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

2,6-디메틸-3-에틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-시스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ;

및 2-아세틸-3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온.

본 발명의 화합물은 4a,8a-트란스 또는 4a,8a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 4a,8a-트란스 이성체가 바람직하다.

상기 일반식(A)의 화합물, 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염은, 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 환원제 존재하에서 일반식(Ⅶ)의 화합물로 처리하거나, 또는 일반식(Ⅷ)화합물 또는 그의 전구체로 처리하고 ; 경우에 따라 수득된 시스 및 트란스 이성체의 혼합물을 이성화하여 최종비율에서 트란스 이성체가 우세한 혼합물을 얻고/얻거나 ; 경우에 따라 수득된 혼합물로 부터 트란스 이성체를 분리하고/하거나 ; 경우에 따라, 수득된 라세미 혼합물을 광학적 대장체로 단리시키고/시키거나 ; 경우에 따라, 수득된 화합물 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 공정에 의해 제조할 수 있다.

상기식에서, R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

더욱 특히 상기 일반식(A)의 화합물, 그의 광학적 및 기하 이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염 뿐 아니라 이들의 여러가지 중간체는 다음에 더욱 상세히 기술하는 바와같이 제조할 수 있다.

반응도식 IV

여기에서 R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

반응도식 Ⅰ에 따라, R₄가 메틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(ⅩⅠⅤ)의 1급 아민을 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 우레탄을 수득하고 이것을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 일반식(Ⅳ)의 N-메틸아민을 수득함으로써 제조한다. 광범한 관점에서 보면, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 아세트 알데히드 등과 같은 상응하는 알데히드 및 나트륨 시아노보로 하이드라이드를 사용하여 공지의 조건하에서 [참조예 R. F. Borch, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897(1971)]일반식(ⅩⅠⅤ)의 화합물을 환원적 알킬화하여 제조할 수 있다.

반응도식 Ⅳ에는 피롤환을 형성시키기 전에 이소퀴놀린 환을 형성시키는 일반식(A)화합물의 다른 합성방법이 기술되었다.

반응도식 Ⅶ에 따르면, 일반식(Ⅳ)의 (3, 5-디메톡시페닐)-에틸아민을 수성포름알데히드와 함께 환류시켜 일반식(Ⅹ)의 테트라하이드로 이소퀴놀린을 생성시킨다.

3급-부탄올을 함유하는 암모니아중의 리튬을 사용하는 일반식(Ⅹ)의 테트라하이드로이소퀴놀린의 비르히(Birch)환원반응으로 일반식(ⅩⅠ)이 헥사-하이드로이소퀴놀린이 수득된다. 비르히 환원반응의 다른 변형방법이 사용될 수도 있다. 그러므로, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 에탄올, 부탄올, 또는 3급-부탄올과 같은 저급알칸올 존재하에서 암모니아, 또는 메틸아민이나 에틸아민과 같은 아민중의 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 세슘과 같은 알칼리금속과 반응시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 또는 그 이하의 온도에서, 예를들면 -78℃내지 15℃에서 수행한다. 암모니아가 사용되는 경우, 반응은 환류하에서 수행한다. 임의로, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 공용매를 가할 수도 있다.

일반식(ⅩⅠ)의 조헥사하이드로이소퀴놀린의 가수분해는, 예를들어 수성산을 사용하여, 에놀 에테르의 가수분해에 통상 사용되는 방법에 의해 용이하게 수행한다. 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 과염소산이 있다. 이러한 산은 수용액으로 또는 혼합된 용매로 사용할 수 있다. 헥사하이드로 이소퀴놀린 1몰당 물 적어도 2당량과 산 1당량 이상이 필요하다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 톨루엔, 디옥산 또는 아세토니트릴이 있다.

예를들어 R₄가 메틸인 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 실온 또는 그 이상의 온도에서 2N 염산으로 가수분해 하거나 40℃내지 환류온도에서 수성아세트산으로 가수분해하여 R₄가 메틸인 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤을 수득한다.

일반식(ⅩⅡ)의 디케톤은 크노르 축합반응(Knorr condensation)에 의해 축합되어 일반식(A)의 피롤이소퀴놀린을 생성한다. 크노르 축합반응은 잘 알려진 피롤 제조방법이며, 이 공정은 잘 알려진 변형법으로 사용할 수도 있다[반응조건의 참조예 : J.M. Patterson, Synthesis, 281(1976) 및 그의 참고문헌]. 예를들어 수성 아세트산 또는 염산중의 아연과 같은 환원제 존재하의 알반식(Ⅶ)이소니트로소케톤의 반응은, 일반식(Ⅷ)의 아미노 카보닐 화합물이 형성된 후, 이것이 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤과 축합되어 일반식(A)의 생성물 피롤로이소퀴놀린을 생성하는 과정으로 진행된다고 생각된다. 또한 축합반응은 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물 또는 아미노케톤 염산염과 같은 그의 전구체, 또는 아미노케톤 또는 아미노알데히드의 아세탈 유도체를 사용하여 수행할 수도 있다. 아미노케톤 또는 아미노 알데이드의 전구체를 사용하는 것이 바람직한데, 이는 이러한 물질들이 자체-축합하는 경향이 있기 때문이다. 이들은 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤 존재하에서 아미노카보닐 성분이 유리되는 반응계 자체내에서 사용되는 것이 가장 좋다. 아미노카보닐 성분은 즉시 반응하여 일반식(A)의 피롤로 이소퀴놀린을 형성한다. 크노르 축합 반응을 수행하기 전에 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤은 분리할 필요가 없는데 이는 사용된 반응조건이 일반식(ⅩⅠ)의 화합물이 가수분해되어 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤을 생성하기에 충분하기 때문이다. 크노르 축합반응은 약 pH 2내지 pH6에서 가장 잘 수행된다. pH6을 초과하는 경우에는 일반식(ⅩⅡ)의 아미노카보닐 화합물의 자체 축합반응 생성물이 형성되기 때문에 수율이 상당히 감소한다.

바람직하게는 수성아세트산중의 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤과 아연 분말을 R₄가 메틸인 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤과 축합시켜 R₄가 메틸인 일반식(A)의 생성물 N-메틸-피롤로이소퀴놀린을 수득한다.

크노르 축합 반응은 바람직하게는 실온내지 환류 온도사이의 온도 범위에서 수행한다. 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤은 공지된 화합물이며 [참조예 Ferris, J . Org. Chem., 24, 1726(1959)], 또는 상응하는 케톤을 예를들어 알킬 니트라이트를 사용하여 니트로소화 시키거나 고도로 산성인 β-디케톤 또는 β-케토에스테르의 경우에는 아질산 나트륨을 사용하여 니트로소화시켜 용이하게 제조할 수 있다.

크노르 축합반응에서 사용할 수 있는 이소니트로케톤의 예로는 다음 화합물들이 있다.

2-이소니트로소-3-펜타논 ;

2,3-부탄디온 모노옥심 ;

2-이소니트로소-4-메틸-3-펜타논 ;

2-이소니트로소-3-헥사논 ;

2-이소니트로소-3-헵타논 ;

2-이소니트로소-4-메틸-2-펜타논 ;

2-이소니트로소-1-사이클로프로필-1-프로파논 ;

3-이소니트로소-5-헥센-2-온 ;

사이클로프로필-2-이소니트로소-1-프로파논 ; 및 3-이소니트로소-4-페닐-2-부타논.

크노르 축합반응에서 사용할 수 있는 아미노카보닐 전구체 화합물의 예로는 아미노아세트 알데히드 디메틸아세탈 및 2-아미노-3-펜타논 염산염이 있다.

반응도식 Ⅰ 및 Ⅳ에 기술된 반응에서는 일반식(A)화합물의 트란스이성체(Ⅰ') 및 시스 이성체(Ⅰ")가 모두 형성될 수 있는데 주로는 트란스 이성체가 형성된다.

상기식에서, R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

순수한 트란스 이성체는 크로마토그라피 또는 결정화 방법에 의해 분리할 수 있다.

반응 혼합물을 장기간 가열하거나 또는 일반식(Ⅰ' ) 및 (Ⅰ")의 염산염의 이성체 혼합물을, 예를들어 에틸렌 글리콜중, 환류하에서 2시간 동안 분리 가열하여, 시스 및 트란스 이성체를 최종비율에서 트란스 이성체가 우세하도록 평형화시켜 트란스 이성체를 결정화 또는 크로마토그라피 분리방법에 의해 쉽게 분리할 수 있다.

일반식(A)의 화합물은 무기 또는 유기산과 산부가염을 형성한다. 또한, 이들은 약학적으로 허용되는 유기 및 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 기타 무기산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 알킬 및 모노-아릴 설폰산, 아세트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등과 같은 기타 유기산과의 약학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 일반식(A)화합물의 약학적으로 허용되지 않는 산부가염은 약학적으로 허용되지 않는 음이온을 약학적으로 허용되는 음이온으로 치환시키는 통상적인 치환 반응에 의해, 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 중화시킨 후 수득된 유리염기를 약학적으로 허용되는 산부가염을 수득할 수 있는 반응물과 반응시킴으로써, 약학적으로 허용되는 산부 가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한 수화물을 형성할 수도 있다.

일반식(A)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 신경이완 작용을 나타낸다. 그러나, 이들 화합물은 혈압강화 작용은 없으며 단지 약한 카탈렙시(catalepsy)작용을 나타낸다는 것이 중요하다. 따라서 일반식(A)의 화합물은 정신질환 치료제로 유용한데, 예를들면 정신 분열증의 치료에 유용하다.

일반식(A)화합물의 정신질환치료제로써 유용한 활성은 공지의 방법에 따라 온혈동물에게서 입증될 수 있다.

예를들어 한가지 방법으로, 훈련된 쥐를 반응 레버(response lever), 전기적 쇼크의 전달을 위한 철망바닥 및 청각자극의 표현을 위한 확성기가 장치된 실험챔버내에 넣는다. 각 실험에서는 15초 동안 경계음(warning tone : 조건 자극)을 주고 계속해서 추가로 15초동안 전기적 쇼크(무조건 자극 : 10mA, 350V.A.C)를 준다.

반응 레바가 어느 점까지 강하하면 쥐에 대한 실험을 중지시킬 수 있다. 처음 15초간의 경계음에 대한 반응은 쇼크 전달전에 실험이 끝나면 이는 회피(avoidance) 반응으로 생각되고, 반면에 쇼크 전달중에 나타나는 반응은 도피 반응이다. 실험은 1시간의 시험기간중 매 2분마다 수행한다(시험 기간당 30회 실험).

훈련된 쥐는 신뢰성이 있는 대조 기본 수준의 회피성을 유지한다(시험당 0 내지 3회의 회피실패). 화합물은 투여 용량 수준에서 각 용량당 최소 3 내지 4마리의 쥐에 적절한 전처리 시기에 투여한다. 대조시험에서는 쥐에게 부형제만을 투여한다. 매주마다 대조 시험과 실제 시험을 번갈아 행하며, 각 동을은 그 자체가 대조용으로 사용된다.

시험은 20분씩(10회 실험) 3회의 연속적 분기(segment)로 나눈다. 반응수는 각 분기에서의 투여용량에 대한 모든 동물의 반응을 합한 것이다.

쥐가 회피반응을 나타내지 않거나(회피차단 : AB) 도피반응을 나타내지 않는(도피차단 : EB) 실험의 수를 각 용량에서 이러한 효과를 최대로 나타내는 분기에 대해 측정한다. 이러한 수는 분기중의 총 시험수에 대한 퍼센트로 나타낸다. 회피 반응을 50% 차단하는 것으로 계산된 용량(AB₅₀)의 최소자승법(Method of Least Squares)에 의한 용량-효과 회귀 직선으로 부터 구한다. 도피반응을 20% 차단하는 최소 용량(ED₂₀)은 그래프에 의한 용량-효과 플로트(plot)로 부터 읽는다. 이러한 값을 얻음에 있어 퍼센트 효과는 로그 용량에 대비하여 도시된다.

정신질환치료제는, 회피 반응을 차단하는 용량과 도피반응을 차단하는 용량 사이에 큰 차이를 나타내므로, 이러한 시험 방법에서 쥐의 행동에 영향을 미치는 다른 형태의 약제와 구별이 될 수 있다.

공지의 치료적 용도와 특성을 갖는 정신질환 치료제의 임상적 효력은 이러한 시험방법에서의 약제의 효력과 매우 밀접하게 관련되어 있다. 따라서 일반식(A)의 화합물은 이러한 시험방법에서 효력을 나타내는 용량과 일치하는 용량 범위에서 치료제로 사용할 수 있다.

마우스에서, 예를 들어 350㎎/㎏(경구)의 LD₅₀을 나타내는 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 염산염을 시험물질로 사용하는 경우, 신경이완 활성은 0.7㎎/㎏(경구) 및 0.095㎎/㎏(피하)의 AB₅₀에서 관찰된다.

상기 화합물의 (-)-에난티오머는 AB₅₀0.48㎎/㎏(경구)에서 신경이완 활성을 나타낸다.

유사하게, 2,3,6-트리메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 염산염을 시험 물질로 사용하는 경우, AB₅₀0.48㎎/㎏(경구)에서 신경이와 활성을 나타낸다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 그 치료적 용도 및 특성이 공지된 할로페리돌, 트리플루오로페라진 및 몰린돈과 유사한 성질의 정신질환 치료효과를 갖는다. 그러므로 일반식(A)화합물은 공지된 효능 및 안정성을 갖는 정신질환 치료제와 관련된 작용 양식을 나타낸다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 통상적인 약학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 예를들어 적합한 경구용량 단위는 0.05 내지 50㎎ 범위이며, 온혈동물에게 적합한 경구 투여 방법은 1일 약 0.001㎎/㎏ 내지 1일 약 10㎎/㎏ 범위로 한다. 그러나 특정 온혈 동물에게의 개개 투여 방법은 변화할 수 있으며, 각 대상의 필요량 및 일반식(A) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부 가염을 투여하거나 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 조절하여야 한다. 또한, 투여되는 용량형의 투여횟수는 용량형에 함유된 활성약제의 양 및 약물학적 필요성에 따라 변화한다.

이러한 목적으로, 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 통상적인 불활성 약학적 보조제를 사용하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 용량형으로 제형화한다. 이러한 용량형에는 정제, 현탁제, 액제등이 포함된다. 또한 일반식(A) 화합물은 적합한 경질 또는 연질 캅셀제로 제형화하여 투여할 수도 있다. 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 경구 또는 비경구 용량형으로 제형화하는데 사용되는 불활성 보조제는 본 분야 전문가에게 잘 알려져 있다. 이러한 보조제로는 무기 또는 유기 물질이 있으며, 예를들면 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등이 포함된다. 또한 경우에 따라 이러한 제형에 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염류, 완충제 등을 혼합시킬 수 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에 통상 라세미 혼합물로 수득된다. 이러한 라세미체는 공지의 공정에 따라 광학적으로 활성인 이성체로 단리시킬수 있다. 약간의 라세미 혼합물은 공융 혼합물로 침전시킨 후 분리할 수도 있다. 그러나 화학적 단리방법이 바람직하다. 이 방법에 의해서는 라세미 혼합물로 부터 부분입체 이성체가 광학적 활성 산(예, (+)-타타르산)과 같은 광학적 활성 단리제에 의해 부분입체 이성체 염으로 형성된다. 형성된 부분입체 이성체는 분별 결정에 의해 분리하여 상응하는 광학적 이성체 염기로 전활시킬 수 있다. 그러므로 본 고안은 일반식(A) 화합물의 광학적 활성이성체 뿐 아니라 그의 라세미체도 포함한다.

또한 이들의 원자가 다른 공간적 배치를 할 수도 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 가능한 기하 이성체 형태로 수득할 수 있다. 기술되고 특허청구된 일반식(A) 화합물은 이러한 형태의 이성체 모두를 포함하는 것이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 실시예는 라세미체의 혼합물 또는 단일 기하 이성체에 대한 구체적인 설명으로 이해되며 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

이하의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이다. 모든 온도는 다른 식으로 지시되지 않는한 섭씨온도(˚C) 이다.

[실시예 1]

N-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸 카밤산 에틸 에스테르의 제조

기계적 교반기 및 적가 여두가 장치된 5ℓ 3구 환저 플라스크에 (3,5-디메톡시 페닐)-에틸아민 염산염 32.63g, 물 600ml, 디클로로메탄 600ml 및 1N 수산화 나트륨 용액 150ml를 넣는다. 혼합물을 교반하고 빙욕중에서 냉각시키면서 디클로로메탄 60ml중의 에틸 클로로포트메이트 16.28g을 30분에 걸쳐 적가한다. 적가중에, 1N 수산화 나트륨 용액 총 150ml를 8회에 걸쳐 가하여 pH를 8 내지 9로 유지시킨다.

첨가가 완결된 후, 혼합물을 빙욕중에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨 유기층을 분리한다. 수용액은 디클로로메탄 200ml로 추출하고, 유기 용액을 합하여 물 100ml 및 염수 100ml로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한다. 여액을 회전 증발기 상에서 농축하여 무색 오일인 조 N-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸 카밤산, 에틸 에스테르 37.1g을 수득한다.

[실시예 1a]

N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염의 제조

기계적 교반기, 적가 여두 및 콘덴서가 장치된 3ℓ 3구 환저 플라스크에 70% 나트륨 디하이드로비스-(2-메톡시에톡시)-알루미네이트 용액 180ml 및 무수 테트라하이드로푸란 700ml를 넣는다. 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 무수 테트라하이드로 푸란 100ml 중의 조 N-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸 카밤산 에틸 에스테르 37.1g의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 첨가후에, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음 빙욕중에서 냉각시킨다. 5% 수산화 나트륨 용액 100ml를 적가하여 과잉의 하이드라이드를 분해한다. 염기를 모두 가한 후, 유기층을 분리하고 수층을 에테르 100ml로 추출한다. 유기 용액을 합하여 회전 증발기 상에서 오일로 농축하고 생성된 오일을 에테르 300ml에 용해시킨다. 에테르 용액을 물 50ml 및 염수 50ml로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 여과한다. 여액에 에테르성 염화수소 70ml를 가하여 아민 염산염을 침전시킨다. 고체를 브흐너(Buchner) 깔때기에 모아 무수 에탄올 180ml 및 에테르 270ml로 결정화시켜 융점 160 내지 164˚의 백색 결정성고체로 N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염 28.9g을 수득한다.

[실시예 2]

3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸-이소퀴놀린 염산염의 제조

물 30ml 중의 N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염(15.0g, 64.7밀리몰)의 용액을 2N 수산화나트륨 35ml로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 회전 증발기 상에서 농축시키고 수성 포름알데히드(65ml, 37%용액)와 혼합한다.

혼합물을 2시간 동안 환류시키고 2N 수산화나트륨(15ml)을 가해 알카리성으로 만들어 디클로로 메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 능축하여 황색 오일상의 생성물(15.5g)을 수득한다. 이 오일을 에탄올 100ml에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 처리한다.

에테르(75ml)를 가하고 염을 결정화시켜 3, 4-디하이드로-1H-6, 8-디메록시-2-메틸이소퀴놀린 염산염 10.15g(수율 64%)을 수득한다.

[실시예 3]

1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸 이소퀴놀린 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온의 제조

3급-부탄올(9.1g : 123밀리몰) 및 디에틸에테르(50ml)를 함유하는 플라스크 내에서 암모니아(150ml)를 응축시킨다. 용액에 3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린 염산염(1.0g, 4.1밀리몰)을 가한다. 2 내지 3분 동안 교반한 후, 리튬선(0.57g, 82밀리몰)을 30분에 걸쳐 조금씩 가한다.

청색 용액을 2.5시간 동안 환류하에 교반하고 청색이 소실될 때까지 고체 염화 암모늄(4.5g)을 가한다.

에테르(100ml)를 가하고 암모니아를 밤새 증발시킨다. 빙수(100ml)를 가하고 유기상을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 농축하여 황색 오일상의 1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린(0.58g, 68% 수율)을 수득한다.

70% 수성 아세트산 20ml 중의 조생성물(1.05g)을 5시간 동안 환류시키고 아세트산은 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척한다. 수성상을 용적이 10ml가 되도록 농축하고 다우엑스(Dowex) AG50wx 8 상에서 크로마토그라피하여 2몰 수성 피리딘으로 용출시켜 담황색고체로 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온 0.11g(수율 11.6%)을 수득한다. 생성물을 메탄올 중의 염산으로 처리하여 융점 193 내지 196°의 염산염으로 수득한다.

[실시예 4]

옥타하이드로-2-메틸 이소퀴놀린-6,8-디온을 경유한 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온의 제조

1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린(0.56g, 2.68밀리몰)을 70% 수성 아세트산(10ml) 중에서 90 내지 100°로 가열하여 비스(에놀에테르)를 가수분해시켜 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-5,8-디온을 얻는다. 열 용액에 아연 분말(0.6g, 9.25밀리몰)과 2-이소니트로소-3-펜타논(0.7g, 6.1밀리몰)을 가한다. 혼합물을 3시간동안 환류시켜 냉각시키고 여과하여 아연가 아세트산 아연을 제거한다. 여액을 회전 증발기 상에서 농축 건고시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액에 수산화 암모늄을 가하여 층을 분리시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻는다. 생성된 조 생성물을 알루미나(Alumina)Ⅲ 상에서 크로마토그라피하여 백색 고체인 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온(0.19g, 수율 29%)을 수득한다.

[실시예 5]

2,6-디메틸-3-이소프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-4-온의 제조

70% 수성 아세트산 40ml 중의 조 옥타하이드로-2-메틸-이소퀴놀린-6,8-디온(약 12.5밀리몰) 및 2-이소니트로소-4-메틸-3-펜타논 2.4g(18밀리몰)의 용액을 아연 분말 2.6g(40밀리몰)으로 처리하고 서서히 환류 가열한다. 1시간 후, 혼합물을 약간 냉각시키고 이소니트로소케톤 0.4g 및 아연 1.0g을 추가로 가하여 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에서 교반한다.

그후, 혼합물을 냉각시키고 여과하여 여액을 50°/20㎜Hg에서 농축시켜 황색 오일을 얻고 이것을 물 50ml로 희석한 후 수산화 암모늄을 가해 알카리성(pH 8 내지 9)으로 만든다.

혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 염수로 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성물 2.6g을 수득한다. 생성물을 실리카겔 100g 상에서 크로마토그라피(건조 칼럼)하여 클로로포름 90부, 메탄올 30부, 물 10부 및 아세트산 6부를 평형화시켜 제조한 혼합물의 유기산으로 용출시킨다.

생성물을 함유하는 용출액 분획을 증발시키고 물로 희석하여 수산화 암모늄으로 알칼리성(pH8 내지 9)으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 고체 생성물1.0g을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트로 2회 재결정하여 융점 224 내지 247°의 결정성 고체로 순수 2,6-디메틸-3-이소프로필-4,4,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온 470㎎을 수득한다.

[실시예 6]

3,6-디메틸-2-(2-프로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온의 제조

실시예 5에 기술한 방법과 유사한 방법에 따라, 3-이소니트로소-5-헥센-2-온 및 2-메틸-옥타하이드로이소퀴놀린-6,8-디온으로 부터 융점 221 내지 223°의 3,6-디메틸-2-(2-프로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

[실시예 7]

3-사이클로프로필-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온의 제조

실시예 5에 기술한 방법과 유사한 방법에 따라, 사이클로프로필-2-이소니트로소-1-프로파논 및 2-메틸-옥타하이드로이소퀴놀린-6,8-디온으로 부터 융점 258 내지 259°(분해)의 3-사이클로프로필-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피콜로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

[실시예 8]

2-벤질-3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온의 제조

실시예 5에 기술한 방법과 유사한 방법에 따라, 3-이소니트로소-4-페닐-2-부다논 및 2-메틸-옥타하이드로이소퀴놀린-6,8-디온으로 부터 융점 234 내지 235°의 2-벤질-3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

[실시예 9]

6-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온의 제조

아연을 사용하지 않는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술한 방법과 유사한 방법에 따라, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 및 2-메틸-옥타하이드로이소퀴놀린-6,8-디온으로 부터 융점 208 내지 210°의 6-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

[실시예 10]

라세미체 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온의 단리

라세미체 유리염기(실시예 4에서 제조)(1.20g)를 메탄올에 용해시키고 메탄올 중의 d-(+)-타타르산(0.74g)의 용액을 가한다. 용액을 농축시키고 메탄올로 부터 2회 재결정시킨다. 결정성 d-(+)-타트레이트 염을 수산화 암모늄으로 처리하여 유리 염기를 유리시키고 유리염기를 무수 에테르성 염화수소로 처리하여 염산염을 수득한다. 에탄올로 2회 재결정하고 80°/0.005㎜에서 건조시킨 후에 융점 240 내지 245°의 백색 결정성 고체로 (-)-에난티오머 0.15g을 수득한다. 선광도 :

-120.78°(C 0.81%, 물)

원소분석 C₁₅H₂₂N₂O·HCl·0.₂₅H₂O

계산치 : C 62.70 ; H 8.24 ; N 9.75

실측치 : C 62.44 ; H 8.33 ; N 9.67

d-(+)-타트레이트 염의 결정화로 부터 얻은 모액을 수산화 암모늄으로 처리하여 유리염기를 유리시키고 이것을 메탄올 중의 1-(-)-타타르산(0.46g)의 용액으로 처리한다.

용액을 농축시키고 메탄올로 2회 재결정시킨 후 상술한 바와 같이 유리 염기 및 염산염으로 전환시켜 융점 240 내지 244°의 백색 결정성 고체로 (+)-에난티오머 0.10g을 수득한다.

선광도 :

+121.38°(C 0.44%, 물)

원소분석 C₁₅H₂₂N₂O·HCl·O.₂₅H₂O

계산치 : C 62.70 ; H 8.24 ; N 9.75

실측치 : C 63.02 ; H 8.20 ; N 9.88

[실시예 11]

캅 셀 제

제조공정 :

활성성분, 락토즈 및 전분을 적합한 혼합기 내에서 혼합하고 적절한 분쇄기를 사용하여 분쇄한다. 이것을 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 캅셀에 충진한다.

[실시예 12]

정 제(직접 타정)

제조공정 :

활성성분, 락토즈, 아비셀 및 변성전분을 10 내지 15분동안 적합한 혼합기내에서 혼합한다. 예비혼합물로 마그네슘 스테아레이트를 가하고 4분 동안 혼합하여 적합한 타정기 상에서 타정한다.

[실시예 13]

정 제 (습식 과립화)

제조공정 :

활성성분, 락토즈, 변성전분 및 전젤라틴화 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 물로 과립화한다. 건조시키고 분쇄한 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 적합한 타정기로 타정한다.

Claims

일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 환원제 존재하에서 일반식(Ⅶ)의 화합물로 처리하거나, 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 전구체로 처리함을 특징으로 하여, 일반식(A)의 화합물, 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₂및 R₃는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아실, 아릴 또는 아르알킬이며, R₄는 알킬, 알콕시알킬 또는 알킬-사이클로알킬이다.