JPH0832685B2 - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents
ジヒドロピリジン化合物Info
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- JPH0832685B2 JPH0832685B2 JP62213163A JP21316387A JPH0832685B2 JP H0832685 B2 JPH0832685 B2 JP H0832685B2 JP 62213163 A JP62213163 A JP 62213163A JP 21316387 A JP21316387 A JP 21316387A JP H0832685 B2 JPH0832685 B2 JP H0832685B2
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はジヒドロピリジン化合物、その製造方法及び
薬剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬剤としてのその用途に
関する。
薬剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬剤としてのその用途に
関する。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1はフエニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、クロメ
ニルまたはチオクロメニルを表わし、該基は各々、ハロ
ゲン、各場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子３個及び
フツ素原子３個までを有するフルオロアルキル及びフル
オロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選ば
れる同一もしくは相異なる置換基２個までをもつことが
でき、 R2は炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素または
硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フエ
ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基当り
各場合に炭素原子３個までを有するアルキルアミノもし
くはジアルキルアミノまたはＮ−ベンジルメチルアミノ
で置換されていてもよく、 R3は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が
介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、
アミノ、フエニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭素
原子４個までのアルコキシカルボニルで置換されていて
もよく、そしてR4及びR5は各々ヒドロキシルを表わす
か、 或いは R4及びR5は一緒になって−Ｏ−を表わす、 の異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体
型におけるジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に
許容し得る塩に関する。
ニルまたはチオクロメニルを表わし、該基は各々、ハロ
ゲン、各場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子３個及び
フツ素原子３個までを有するフルオロアルキル及びフル
オロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選ば
れる同一もしくは相異なる置換基２個までをもつことが
でき、 R2は炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素または
硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フエ
ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基当り
各場合に炭素原子３個までを有するアルキルアミノもし
くはジアルキルアミノまたはＮ−ベンジルメチルアミノ
で置換されていてもよく、 R3は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が
介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、
アミノ、フエニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭素
原子４個までのアルコキシカルボニルで置換されていて
もよく、そしてR4及びR5は各々ヒドロキシルを表わす
か、 或いは R4及びR5は一緒になって−Ｏ−を表わす、 の異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体
型におけるジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に
許容し得る塩に関する。
挙げ得る一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 R1がフエニルまたはチエニルを表わし、該基はフツ素、
塩素、各々の場合に炭素原子３個までを有するアルキル
及びアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシア
ノからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基
２個までをもつことができ、R2が炭素原子６個までを有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、該アル
キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフツ
素、塩素またはフエニルで置換されていてもよく、 R3が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該基はヒドロキシルまたは炭素原子
２個までを有するアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよく、そして R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型
における化合物及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
塩素、各々の場合に炭素原子３個までを有するアルキル
及びアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシア
ノからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基
２個までをもつことができ、R2が炭素原子６個までを有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、該アル
キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフツ
素、塩素またはフエニルで置換されていてもよく、 R3が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該基はヒドロキシルまたは炭素原子
２個までを有するアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよく、そして R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型
における化合物及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
挙げ得る一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 R1がフエニルを表わし、該基は塩素、炭素原子３個まで
を有するアルキル、トリフルオロメチル及びニトロから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基２個ま
でで置換されていてもよく、 R2が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在し
ていてもよく、R3が炭素原子４個までを有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルを表わし、そしてR4及びR5が各
々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型
における化合物及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
を有するアルキル、トリフルオロメチル及びニトロから
なる群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基２個ま
でで置換されていてもよく、 R2が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在し
ていてもよく、R3が炭素原子４個までを有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルを表わし、そしてR4及びR5が各
々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型
における化合物及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
本発明による化合物は立体異性体型で存在し、このも
のは鏡像としてふるまうか（エナンチオマー）、或いは
鏡像としてふるまわない（ジアステレオマー）。本発明
は対掌体及びラセミ体型並びにジアステレオマー混合物
の双方に関する。ラセミ型をジアステレオマーと同様
に、公知の方法において立体異性体的に均一成分に分割
することができる［イー・エル・エリエル（E.L.Elie
l）、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carb
on Compounds）、マツクグロー・ヒル（McGraw Hil
l）、1962、参照］。
のは鏡像としてふるまうか（エナンチオマー）、或いは
鏡像としてふるまわない（ジアステレオマー）。本発明
は対掌体及びラセミ体型並びにジアステレオマー混合物
の双方に関する。ラセミ型をジアステレオマーと同様
に、公知の方法において立体異性体的に均一成分に分割
することができる［イー・エル・エリエル（E.L.Elie
l）、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carb
on Compounds）、マツクグロー・ヒル（McGraw Hil
l）、1962、参照］。
一般式（Ｉ）に関連する無水ジヒドロピリジンジカル
ボン酸は式（Ia） に対応し、そして一般式（Ｉ）に関連するジヒドロピリ
ジンジカルボン酸は式（Ib） に対応する。
ボン酸は式（Ia） に対応し、そして一般式（Ｉ）に関連するジヒドロピリ
ジンジカルボン酸は式（Ib） に対応する。
本発明による化合物はその塩型であることができる。
無水ジヒドロピリジンジカルボン酸の生理学的に許容し
得る塩は一般に無機酸または有機酸による本発明におけ
る物質（Ia）の塩である。挙げ得る例は次のものであ
る：ハロゲン化水素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、リン酸水
素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。
無水ジヒドロピリジンジカルボン酸の生理学的に許容し
得る塩は一般に無機酸または有機酸による本発明におけ
る物質（Ia）の塩である。挙げ得る例は次のものであ
る：ハロゲン化水素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、リン酸水
素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。
ジヒドロピリジンジカルボン酸（Ib）の生理学的に許
容し得る塩は本発明における物質の金属塩またはアンモ
ニウム塩である。殊に好ましい塩は、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩及びア
ンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−
もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエ
タノール、アルギニンまたはエチレンジアミンから誘導
されるアンモニウム塩である。
容し得る塩は本発明における物質の金属塩またはアンモ
ニウム塩である。殊に好ましい塩は、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩及びア
ンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−
もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエ
タノール、アルギニンまたはエチレンジアミンから誘導
されるアンモニウム塩である。
本発明による一般式（Ia）の無水ジヒドロピリジンジ
カルボン酸は一般式（II） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトールを不活性溶媒中で酸化
する方法によって製造することができる。
カルボン酸は一般式（II） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトールを不活性溶媒中で酸化
する方法によって製造することができる。
出発物質として、４−（２−クロロフエニル）−１−
エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,
4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルを用いる場合、該反応は次の反応式によ
って説明することができる： 一般に酸化は適当な溶媒中で活性化剤の存在下におい
て、酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いて行われ
る。
エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,
4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルを用いる場合、該反応は次の反応式によ
って説明することができる： 一般に酸化は適当な溶媒中で活性化剤の存在下におい
て、酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いて行われ
る。
使用し得る活性化剤は無水カルボン酸、好ましくは無
水酢酸もしくは無水トリフルオロ酢酸、カルボン酸ハラ
イド、好ましくはオキザリルクロライド、またはジシク
ロヘキシルカルボジイミド／リン酸、ピリジンサルフア
ートリオキシド−錯体、五酸化リンまたはクロロスルホ
ニルイソシアネートである。
水酢酸もしくは無水トリフルオロ酢酸、カルボン酸ハラ
イド、好ましくはオキザリルクロライド、またはジシク
ロヘキシルカルボジイミド／リン酸、ピリジンサルフア
ートリオキシド−錯体、五酸化リンまたはクロロスルホ
ニルイソシアネートである。
適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒であ
る。これらの溶媒には、好ましくは炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンもしくはヘキサン、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテト
ラヒドロフラン、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン
もしくは1,2−ジクロロエチレン、または上記溶媒の混
合物が含まれる。
る。これらの溶媒には、好ましくは炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンもしくはヘキサン、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテト
ラヒドロフラン、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン
もしくは1,2−ジクロロエチレン、または上記溶媒の混
合物が含まれる。
酸化は殊に好ましくは無水トリフルオロ酢酸の存在下
において、酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いて
行われる。ジメチルスルホキシドを溶媒として同時に大
過剰量で用いることが有利であることがわかった。
において、酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いて
行われる。ジメチルスルホキシドを溶媒として同時に大
過剰量で用いることが有利であることがわかった。
更にまた酸化を酸化剤、例えばクロム（VI）化合物、
好ましくは希硫酸／アセトン、酢酸またはピリジン中の
酸化クロム（VI）、及び重クロム酸ナトリウムまたは重
クロム酸カリウム、二酸化マンガンまたは過マンガン酸
を用いて行うことができ、この方法はホーベン−ウエイ
ル（Houben−Weyl′ｓ）、「有機化学の方法」（“Meth
ods of Organic Chemistry"）、第IV/1a、1b巻に記載さ
れている。
好ましくは希硫酸／アセトン、酢酸またはピリジン中の
酸化クロム（VI）、及び重クロム酸ナトリウムまたは重
クロム酸カリウム、二酸化マンガンまたは過マンガン酸
を用いて行うことができ、この方法はホーベン−ウエイ
ル（Houben−Weyl′ｓ）、「有機化学の方法」（“Meth
ods of Organic Chemistry"）、第IV/1a、1b巻に記載さ
れている。
一般に本発明による方法は−30℃乃至＋60℃間、好ま
しくは−10℃乃至＋30℃間の温度範囲で行われる。
しくは−10℃乃至＋30℃間の温度範囲で行われる。
一般に本発明による方法は常圧下で行われるが、しか
し、また本発明による方法を減圧下または昇圧下で行う
こともできる。
し、また本発明による方法を減圧下または昇圧下で行う
こともできる。
本発明による方法は例えば次の如くして行うことがで
きる： ジヒドロピリジン−ラクトールを過剰量のジメチルス
ルホキシドに溶解し、そして冷却しながら無水トリフル
オロ酢酸を加える。反応が終了した際、混合物を普通の
方法において抽出、クロマトグラフイー及び／または結
晶化によって処理する。
きる： ジヒドロピリジン−ラクトールを過剰量のジメチルス
ルホキシドに溶解し、そして冷却しながら無水トリフル
オロ酢酸を加える。反応が終了した際、混合物を普通の
方法において抽出、クロマトグラフイー及び／または結
晶化によって処理する。
本発明による一般式（Ib） の化合物は一般式（Ia）、但し、 R1、R2及びR3は上記の意味を有する、の無水ジヒドロ
ピリジンジカルボン酸を加水分解し、そして適当ならば
遊離酸をその塩に転化する方法によって製造することが
できる。
ピリジンジカルボン酸を加水分解し、そして適当ならば
遊離酸をその塩に転化する方法によって製造することが
できる。
出発物質として、４−（２−クロロフエニル）−5,7
−ジオキソ−１−エチル−２−メチル−1,4,5,7−テト
ラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エ
チルを用いる場合、本方法は次の反応式によって説明す
ることができる： 一般に加水分解は適当な溶媒中で塩基を用いて行われ
る。
−ジオキソ−１−エチル−２−メチル−1,4,5,7−テト
ラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エ
チルを用いる場合、本方法は次の反応式によって説明す
ることができる： 一般に加水分解は適当な溶媒中で塩基を用いて行われ
る。
適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩
基には好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウ
ム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチ
レート、カリウムメチレート、ナトリウムエチレート、
カリウムエチレートもしくはカリウムtert.−ブチレー
ト、或いはアンモニアまたは有機アミン、例えばトリエ
チルアミンもしくはジイソプロピルアミンが含まれる。
基には好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウ
ム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチ
レート、カリウムメチレート、ナトリウムエチレート、
カリウムエチレートもしくはカリウムtert.−ブチレー
ト、或いはアンモニアまたは有機アミン、例えばトリエ
チルアミンもしくはジイソプロピルアミンが含まれる。
適当ば溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくは水またはアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトン或いはアセトニトリルが含まれる。また
上記溶媒の混合物を用いることもできる。
る。これらの溶媒には好ましくは水またはアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトン或いはアセトニトリルが含まれる。また
上記溶媒の混合物を用いることもできる。
加水分解は殊に好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶
液、例えば溶媒としてアルコール、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブ
タノール中の水酸化カリウム溶液または水酸化ナトリウ
ム溶液を用いて行われる。
液、例えば溶媒としてアルコール、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブ
タノール中の水酸化カリウム溶液または水酸化ナトリウ
ム溶液を用いて行われる。
加水分解は０℃乃至＋100℃、好ましくは＋20℃乃至
＋60℃の温度範囲で行われる。
＋60℃の温度範囲で行われる。
加水分解を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことが
できる。一般に加水分解は常圧下で行われる。
できる。一般に加水分解は常圧下で行われる。
一般に、無水ジヒドロピリジンジカルボン酸１モル当
り塩基２〜６モル、好ましくは２〜４モルを用いる。
り塩基２〜６モル、好ましくは２〜４モルを用いる。
無水ジヒドロピリジンジカルボン酸１モル当り少なく
とも２モル量の塩基を用い、そして一工程において対応
する塩を製造することが有利であることがわかった。
とも２モル量の塩基を用い、そして一工程において対応
する塩を製造することが有利であることがわかった。
この方法は例えば次の如くして行うことができる： 無水ジヒドロピリジンジカルボン酸を適当な溶媒に溶
解し、そして対応する塩基を加える。処理は普通の方法
において行われる。
解し、そして対応する塩基を加える。処理は普通の方法
において行われる。
出発物質として用いる一般式（II）のジヒドロピリジ
ン−ラクトールは［Ａ］一般式（III） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有し、そして R6は炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中でまず塩基、次に酸と
反応させる方法、或いは ［Ｂ］一般式（IV） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトンを適当な溶媒中で適当な
らば塩基の存在下において臭素化し、次に加水分解する
か、または直接ヒドロキシル化する方法によって製造す
ることができる。
ン−ラクトールは［Ａ］一般式（III） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有し、そして R6は炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中でまず塩基、次に酸と
反応させる方法、或いは ［Ｂ］一般式（IV） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトンを適当な溶媒中で適当な
らば塩基の存在下において臭素化し、次に加水分解する
か、または直接ヒドロキシル化する方法によって製造す
ることができる。
本発明に従って用いる出発物質（II）の方法Ａまたは
Ｂによる製造は、用いる出発物質（III）及び（IV）の
性質に応じて、次の反応式によって説明することができ
る： 方法A: 適当な溶媒は水及び反応条件下で変化せぬ全ての有機
溶媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは
グリコールモノ−もしくはジメチルエーテル、或いはア
セトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド
が含まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもでき
る。
Ｂによる製造は、用いる出発物質（III）及び（IV）の
性質に応じて、次の反応式によって説明することができ
る： 方法A: 適当な溶媒は水及び反応条件下で変化せぬ全ての有機
溶媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは
グリコールモノ−もしくはジメチルエーテル、或いはア
セトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド
が含まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもでき
る。
適当な塩基は普通の無機または有機塩基である。これ
らの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナトリ
ウムエチレート、カリウムメチレート、カリウムエチレ
ートもしくはカリウムtert.−ブチレート、アルカリ金
属、例えばナトリウム、またはアルカリ金属水素化物、
例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、或い
はアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミドまたは
リチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
らの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナトリ
ウムエチレート、カリウムメチレート、カリウムエチレ
ートもしくはカリウムtert.−ブチレート、アルカリ金
属、例えばナトリウム、またはアルカリ金属水素化物、
例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、或い
はアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミドまたは
リチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
使用可能な酸は普通の有機酸または無機酸である。こ
れらの酸には好ましくは無機酸、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸またはリン酸或いは有機カルボン酸、例
えば酢酸が含まれる。
れらの酸には好ましくは無機酸、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸またはリン酸或いは有機カルボン酸、例
えば酢酸が含まれる。
この方法はまず式（III）のホルミル化合物を適当な
溶媒中でホルミル化合物１モル当り塩基100〜５モル、
好ましくは50〜10モルと反応させ、次に反応混合物を酸
で処理することによって行われる。混合物の普通の方法
で処理する。
溶媒中でホルミル化合物１モル当り塩基100〜５モル、
好ましくは50〜10モルと反応させ、次に反応混合物を酸
で処理することによって行われる。混合物の普通の方法
で処理する。
一般に反応は０℃乃至＋150℃、好ましくは＋20℃乃
至＋100℃の温度で行われる。
至＋100℃の温度で行われる。
反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことができ
る。一般に反応を常圧下で行う。
る。一般に反応を常圧下で行う。
出発化合物として用いる一般式（III）のホルミル化
合物は公知のものであるか、或いは公知の方法によって
製造することができる［DOS（ドイツ国特許出願公開明
細書）第2,629,892号］。
合物は公知のものであるか、或いは公知の方法によって
製造することができる［DOS（ドイツ国特許出願公開明
細書）第2,629,892号］。
方法B: 臭素化は普通の臭素化剤、例えばＮ−ブロモコハク酸
イミドまたは臭素、好ましくは臭素を用いて行われる。
イミドまたは臭素、好ましくは臭素を用いて行われる。
適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩
基には好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムまた
はカリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウムまたは水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例
えばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルア
ミド、有機金属化合物、例えばフエニルリチウム、ｎ−
ブチルリチウム、sec.−ブチルリチウムまたはtert.−
ブチルリチウム、或いはアルコレート、例えばナトリウ
ムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレ
ート、カリウムエチレートまたはカリウムtert.−ブチ
レートが含まれる。
基には好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムまた
はカリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウムまたは水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例
えばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルア
ミド、有機金属化合物、例えばフエニルリチウム、ｎ−
ブチルリチウム、sec.−ブチルリチウムまたはtert.−
ブチルリチウム、或いはアルコレート、例えばナトリウ
ムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレ
ート、カリウムエチレートまたはカリウムtert.−ブチ
レートが含まれる。
適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての有機溶媒で
ある。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサンまたはシクロヘキサン、或いは石油留分が含ま
れる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。
ある。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサンまたはシクロヘキサン、或いは石油留分が含ま
れる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。
臭素化を−120℃乃至＋100℃、好ましくは−80℃乃至
＋50℃の温度範囲で行う。
＋50℃の温度範囲で行う。
臭素化は例えばまず出発化合物（IV）１モル当り塩基
５〜１モル、好ましくは２〜１モル、殊に好ましくは１
モルでアニオンを生成させ、このアニオンを臭素によっ
てブロマイドに転化することによって行うことができ
る。次に臭素化合物の対応する一般式（II）のヒドロキ
シ化合物への転化は臭素化合物を単離せずに有利に行わ
れる。加水分解はそれ自体公知の方法において、適当な
らば微量の酸、例えば塩化水素酸または硫酸の存在下に
おいて水によって行われる。
５〜１モル、好ましくは２〜１モル、殊に好ましくは１
モルでアニオンを生成させ、このアニオンを臭素によっ
てブロマイドに転化することによって行うことができ
る。次に臭素化合物の対応する一般式（II）のヒドロキ
シ化合物への転化は臭素化合物を単離せずに有利に行わ
れる。加水分解はそれ自体公知の方法において、適当な
らば微量の酸、例えば塩化水素酸または硫酸の存在下に
おいて水によって行われる。
方法Ｂは常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで
きる。一般にこの方法は常圧下で行われる。
きる。一般にこの方法は常圧下で行われる。
しかしながら、また化合物（IV）の化合物（II）への
転化は文献から公知の且つ記載された方法に限定されぬ
他の方法によって行うことができる。
転化は文献から公知の且つ記載された方法に限定されぬ
他の方法によって行うことができる。
またヒドロキシル化は２−スルホニルオキシアジリジ
ンによって、過酸化モリブデン／ピリジン／ホスフエー
トまたは酸素／ホスフアイトを用いて、各の場合に塩基
の存在下において不活性有機溶媒中で行うことができ、
この方法は例えば次の文献に記載されている：ベデイエ
ス（E.Vedejs）、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、96、5944
（1974）またはジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリイ（J.Org.Chem.）43、188（1978）；ビルマーズ
（J.M.Billmers）、フイン（J.Finn）、J.Org.Chem.、4
9、3243（1984）；或いはバツサーマン（H.H.Wasserman
n）、リツプシヤツ（B.H.Lipschutz）、テトラヘデロン
・レターズ（Tetrahedron Letters）、1975、1731。
ンによって、過酸化モリブデン／ピリジン／ホスフエー
トまたは酸素／ホスフアイトを用いて、各の場合に塩基
の存在下において不活性有機溶媒中で行うことができ、
この方法は例えば次の文献に記載されている：ベデイエ
ス（E.Vedejs）、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、96、5944
（1974）またはジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリイ（J.Org.Chem.）43、188（1978）；ビルマーズ
（J.M.Billmers）、フイン（J.Finn）、J.Org.Chem.、4
9、3243（1984）；或いはバツサーマン（H.H.Wasserman
n）、リツプシヤツ（B.H.Lipschutz）、テトラヘデロン
・レターズ（Tetrahedron Letters）、1975、1731。
出発化合物として用いる一般式（IV）のラクトンは公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる［DOS（ドイツ国特許出願公開明細書）第
3,410,645号］。
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる［DOS（ドイツ国特許出願公開明細書）第
3,410,645号］。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的
作用スペクトルを示す。
作用スペクトルを示す。
試験物質の低血糖作用を体重140乃至190g間の雄ウイ
スター（Wistar）ラツトについて試験した。この目的の
ために、ラツトを物質の投与前18時間断食させた。投与
直前に試験物質を純粋なジメチルスルホキシドに溶解し
た。純粋なジメチルスルホキシド（対照動物）及びジメ
チルスルホキシドに溶解した物質をラツトの尾の静脈内
に静脈的に投与した。
スター（Wistar）ラツトについて試験した。この目的の
ために、ラツトを物質の投与前18時間断食させた。投与
直前に試験物質を純粋なジメチルスルホキシドに溶解し
た。純粋なジメチルスルホキシド（対照動物）及びジメ
チルスルホキシドに溶解した物質をラツトの尾の静脈内
に静脈的に投与した。
投与して30、60及び120分後に、各ラツトの眼窩後静
脈叢retro−orbital venus plexusから血液を採血し
た。血液30μｌを自動希釈器でぬき取り、酢酸ウラシル
（0.16％）0.3mlで脱蛋白した。遠心分離後、上澄液中
のグルコースを着色試薬として４−アミノ−フエナゾン
を用いて、グリコースオキシダーゼ法によってゲムサエ
ツク・フアスト・アナライザー（Gemsaec Fast Analyze
r）において測光的に測定した。その結果をスチユーデ
ントｔ−試験（Student t−test）によって評価し、ｐ
＜0.05を有効限界として選んだ。
脈叢retro−orbital venus plexusから血液を採血し
た。血液30μｌを自動希釈器でぬき取り、酢酸ウラシル
（0.16％）0.3mlで脱蛋白した。遠心分離後、上澄液中
のグルコースを着色試薬として４−アミノ−フエナゾン
を用いて、グリコースオキシダーゼ法によってゲムサエ
ツク・フアスト・アナライザー（Gemsaec Fast Analyze
r）において測光的に測定した。その結果をスチユーデ
ントｔ−試験（Student t−test）によって評価し、ｐ
＜0.05を有効限界として選んだ。
ジメチルスルホキシドのみを静脈内投与した対照群と
比較して、ラツトにおける各時点で少なくとも10％の血
中グルコース濃度において明白な減少をもたらす物質を
活性とみなす。
比較して、ラツトにおける各時点で少なくとも10％の血
中グルコース濃度において明白な減少をもたらす物質を
活性とみなす。
次の第１表には対照の百分率として血中グルコース濃
度に見出された変化を示す。
度に見出された変化を示す。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を
含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による
化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法
が含まれる。
に加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を
含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による
化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法
が含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が
含まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、
そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1
/4に対応する量を含有する。
含まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、
そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1
/4に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種
類の調製物用補助剤であると理解されたい。
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種
類の調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳剤、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
ル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳剤、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化
合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませる
ことができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば
殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニト
ール及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリ
セリン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及
び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませる
ことができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば
殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニト
ール及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリ
セリン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及
び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
また活性化合物またはその複数を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばC16−脂肪酸によるC14−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばC16−脂肪酸によるC14−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化号物の１種または複数種に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等
張である無菌の状態であることができる。
張である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁液、
例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタ
ンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁液、
例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタ
ンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気
と風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
と風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物
中に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95重
量％の濃度で存在すべきである。
中に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95重
量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法にお
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによって製造される。
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによって製造される。
また本発明には上記の病気の予防、軽減及び／または
治癒するために医薬及び獣医薬において、一般式（Ｉ）
の化合物及び／またはその塩、並びに該式（Ｉ）の化合
物及び／またはその塩を含む製薬学的調製物の用途が含
まれる。
治癒するために医薬及び獣医薬において、一般式（Ｉ）
の化合物及び／またはその塩、並びに該式（Ｉ）の化合
物及び／またはその塩を含む製薬学的調製物の用途が含
まれる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によっては数回に分けて24時間当り合計約0.
5〜500mg/kg体重、好ましくは50〜100mg/kg体重の量を
投与することが有利であることがわかった。個々の投与
物は好ましくは約１〜約80、特に３〜30mg/kg体重の量
で活性化合物またはその複数を含有する。しかしなが
ら、上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのこ
とは処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び
重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時
点または間隔に依存するであろう。かくして或る場合に
は活性化合物の上記の最小投薬量より少ない量を用いて
十分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量を超
えなければならないこともある。特定の必要な最適投薬
量及び活性化合物の投与タイプは当該分野に精通せる者
にとってはその専門知識に基づき容易に決定することが
できる。
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によっては数回に分けて24時間当り合計約0.
5〜500mg/kg体重、好ましくは50〜100mg/kg体重の量を
投与することが有利であることがわかった。個々の投与
物は好ましくは約１〜約80、特に３〜30mg/kg体重の量
で活性化合物またはその複数を含有する。しかしなが
ら、上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのこ
とは処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び
重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時
点または間隔に依存するであろう。かくして或る場合に
は活性化合物の上記の最小投薬量より少ない量を用いて
十分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量を超
えなければならないこともある。特定の必要な最適投薬
量及び活性化合物の投与タイプは当該分野に精通せる者
にとってはその専門知識に基づき容易に決定することが
できる。
製造実施例 I.出発物質 実施例１ ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒ
ドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプ
ロピル 方法A: ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−２−ホル
ミル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸３−メチル５−イソプロピル５ミリモルを2N K
OH40ミリモルに採り入れ、この混合物を水浴中でしばら
く40℃に加温した。次に混合物を室温で１時間攪拌し
た。溶液を活性炭で透明にし、塩酸で酸性にし、沈殿物
を吸引別した。
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒ
ドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプ
ロピル 方法A: ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−２−ホル
ミル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸３−メチル５−イソプロピル５ミリモルを2N K
OH40ミリモルに採り入れ、この混合物を水浴中でしばら
く40℃に加温した。次に混合物を室温で１時間攪拌し
た。溶液を活性炭で透明にし、塩酸で酸性にし、沈殿物
を吸引別した。
収量：理論量の30％。
融点:145〜147℃。
方法B: ジイソプロピルアミン60ミリモルをテトラヒドロフラ
ン100mlに採り入れた。ブチルリチウム50ミリモルを窒
素気流下にて０℃の温度で加えた。次に混合物を−78℃
に冷却し、４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−
２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ
［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル50m
lの溶液（テトラヒドロフランに溶解したもの）を滴下
した。混合物を−78℃で15分間攪拌し、この溶液をBr25
0ミリモル及びテトラヒドロフラン50mlの溶液中に窒素
によって注入し、次いで直ちにシクロヘキサン50ミリモ
ルを加え、混合物を室温にし、濃縮し、残渣をジメチル
スルホキシドに溶解し、溶液が濁るまで水を加えた。こ
の混合物を２時間放置し、生成物を水で沈殿させ、吸引
別し、シリカゲル上でCHCl3/MeOH9:1を用いて分離し
た。
ン100mlに採り入れた。ブチルリチウム50ミリモルを窒
素気流下にて０℃の温度で加えた。次に混合物を−78℃
に冷却し、４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−
２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ
［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル50m
lの溶液（テトラヒドロフランに溶解したもの）を滴下
した。混合物を−78℃で15分間攪拌し、この溶液をBr25
0ミリモル及びテトラヒドロフラン50mlの溶液中に窒素
によって注入し、次いで直ちにシクロヘキサン50ミリモ
ルを加え、混合物を室温にし、濃縮し、残渣をジメチル
スルホキシドに溶解し、溶液が濁るまで水を加えた。こ
の混合物を２時間放置し、生成物を水で沈殿させ、吸引
別し、シリカゲル上でCHCl3/MeOH9:1を用いて分離し
た。
収量：理論量の30％。
融点:145〜147℃。
II.目的生成物 実施例２ ４−（２−クロロフエニル）−3,7−ジオキソ−１−
エチル−２−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒ
ドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプ
ロピル3.9g（10ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド
6mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸3mlを冷却しながら
加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。このものを
シリカゲル上で速かにクロマトグラフイーにかけ（トル
エン：酢酸エチル＝88:2）、黄色のスポツトを単離し
た。濃縮後、残渣を少量のメタノールから結晶させ、生
成物を直ちに吸引別し、そして乾燥した。
エチル−２−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒ
ドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプ
ロピル3.9g（10ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド
6mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸3mlを冷却しながら
加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。このものを
シリカゲル上で速かにクロマトグラフイーにかけ（トル
エン：酢酸エチル＝88:2）、黄色のスポツトを単離し
た。濃縮後、残渣を少量のメタノールから結晶させ、生
成物を直ちに吸引別し、そして乾燥した。
収量:1.65g（理論量の42.3％）。
融点:87〜90℃。
実施例３ ４−（２−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−１−
エチル−２−メチル−ピリジン−3,5,6−トリカルボン
酸二ナトリウム２−イソプロピル ４−（２−クロロフエニル）−3,5−ジオキソ−１−
エチル−２−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル120mgを
加熱下でtert.−ブタノーク20mlに溶解し、0.2N水酸化
ナトリウム水溶液２当量を直ちに加えた。混合物を凍ら
せ、生成物を凍結乾燥した。
エチル−２−メチル−ピリジン−3,5,6−トリカルボン
酸二ナトリウム２−イソプロピル ４−（２−クロロフエニル）−3,5−ジオキソ−１−
エチル−２−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル120mgを
加熱下でtert.−ブタノーク20mlに溶解し、0.2N水酸化
ナトリウム水溶液２当量を直ちに加えた。混合物を凍ら
せ、生成物を凍結乾燥した。
収量:120mg。
融点：非晶質。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307:00） (72)発明者 ヒルマル・ビシヨツフ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール ２・ビルクハウスシユトラーセ 107 (72)発明者 デイーター・ペツツイナ ドイツ連邦共和国デー4000ジユツセルドル フ12・ペーター−ベルテン−シユトラーセ 10 (72)発明者 クラウス・シユロスマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデアベーク 116 (72)発明者 ヨアヒム・ベンダー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・シユタインベルガーベーク 52
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 式中、 R1はフエニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、クロメ
ニルまたはチオクロメニルを表わし、これらの基は各
々、ハロゲン、各場合に炭素原子６個までを有するアル
キル、アルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子
３個及びフツ素原子３個までを有するフルオロアルキル
及びフルオロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群
より選ばれる同一もしくは相異なる置換基２個までをも
つことができ、 R2は炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素または
硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フエ
ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基当り
各場合に炭素原子３個までを有するアルキルアミノもし
くはジアルキルアミノまたはＮ−ベンジルメチルアミノ
で置換されていてもよく、 R3は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が
介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、
アミノ、フエニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭素
原子４個までのアルコキシカルボニルで置換されていて
もよく、そして R4及びR5は各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5は一緒になって−Ｏ−を表わす、 の異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体
型におけるジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に
許容し得る塩。 - 【請求項２】R1がフエニルまたはチエニルを表わし、こ
れらの基はフツ素、塩素、各場合に炭素原子３個までを
有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる同一もしくは
相異なる置換基２個までをもつことができ、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在し
ていてもよく、そしてフツ素、塩素またはフエニルで置
換されていてもよく、 R3が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該基はヒドロキシルまたは炭素原子
２個までを有するアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよく、そして R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型
における特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化
合物及びその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項３】R1がフエニルを表わし、該基は塩素、炭素
原子３個までを有するアルキル、トリフルオロメチル及
びニトロからなる群から選ばれる同一もしくは相異なる
置換基２個までで置換されていてもよく、 R2が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在し
ていてもよく、R3が炭素原子４個までを有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型
における特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化
合物及びその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】一般式 式中、 R1はフエニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、クロメ
ニルまたはチオクロメニルを表わし、これらの基は各
々、ハロゲン、各場合に炭素原子６個までを有するアル
キル、アルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子
３個及びフツ素原子３個までを有するフルオロアルキル
及びフルオロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群
より選ばれる同一もしくは相異なる置換基２個までをも
つことができ、 R2は炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素または
硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フエ
ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基当り
各場合に炭素原子３個までを有するアルキルアミノもし
くはジアルキルアミノまたはＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノで置換されていてもよく、 R3は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が
介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、
アミノ、フエニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭素
原子４個までのアルコキシカルボニルで置換されていて
もよく、そして R4及びR5は各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5は一緒になって−Ｏ−を表わす、 の化合物を製造するにあたり、 R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす場合の一般式
（Ｉ）の化合物を製造するために、一般式（II） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトールを不活性溶媒中で酸化
剤の存在下において−30℃乃至＋60℃間の温度で酸化
し、そして生ずる無水物を、適当ならば塩基の存在下に
おいて、不活性溶媒中にて０℃乃至100℃間の温度で加
水分解して、R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わす場合
の一般式（Ｉ）の化合物を生成させることを特徴とする
上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】酸化剤として、ジメチルスルホキシド、ク
ロム（VI）化合物、クロム酸ナトリウムもしくは重クロ
ム酸カリウム、二酸化マンガンまたは過マンガン酸カリ
ウムを用いる特許請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】R1がフエニルまたはチエニルを表わし、こ
れらの基はフッ素、塩素、各場合に炭素原子３個までを
有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる同一もしくは
相異なる置換基２個までをもつことができ、R2が炭素原
子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを
表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在していてもよ
く、そしてフツ素、塩素またはフエニルで置換されてい
てもよく、R3が炭素原子６個までを有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキルを表わし、該基はヒドロキシルまた
は炭素原子２個までを有するアルコキシカルボニルで置
換されていてもよく、そして R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 一般式（Ｉ）の化合物を製造する特許請求の範囲第４項
又は第５項記載の方法。 - 【請求項７】R1がフエニルを表わし、該基は塩素、炭素
原子３個までを有するアルキル、トリフルオロメチル及
びニトロからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる
置換基２個までで置換されていてもよく、 R2が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在し
ていてもよく、 R3が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、そして R4及びR5が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR5が一緒になって−Ｏ−を表わす、 一般式（Ｉ）の化合物を製造する特許請求の範囲第４項
又は第５項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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