HU194881B - Process for production of derivatives of 3-vinil and 3-ethinil-beta-carboline and medical preparatives containing these compounds - Google Patents

Process for production of derivatives of 3-vinil and 3-ethinil-beta-carboline and medical preparatives containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU194881B
HU194881B HU864183A HU418386A HU194881B HU 194881 B HU194881 B HU 194881B HU 864183 A HU864183 A HU 864183A HU 418386 A HU418386 A HU 418386A HU 194881 B HU194881 B HU 194881B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboline
methoxymethyl
tosyl
benzyloxy
carbaldehyde
Prior art date
Application number
HU864183A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42092A (en
Inventor
Dieter Seidelmann
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Rudolf Wiechert
Herbert Schneider
David N Stephens
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT42092A publication Critical patent/HUT42092A/hu
Publication of HU194881B publication Critical patent/HU194881B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Transformer Cooling (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-vinilés 3-etinil-p-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen a központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal pszichofarmakonokként használhatók.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
R' jelentése hidrogénatom vagy tozilcsoport, R2 jelentése —CH=C(R4)2 vagy —C=CR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, és
Ra jelentése 5- vagy 6-helyzetben
OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy fenil-(I—4 szénatomos) -alkil-csoport.
Az (I) általános képletű új 3-vínil- és 3-etinil-p-karbolin-származékok az A-gyürűben az 5- vagy a 6-helyzetben helyettesítettek.
Rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó csoportok a következők lehetnek a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és tercier-butil-csoport.
Előnyös halogénatomok a bróm- és klóratom.
Az R7 helyén szereplő fenilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet, például halogénatommal, mint fluoratommal, klóratommal, brómatommal vagy jódatommal, továbbá 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az R7 helyén szereplő fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport az alkilrészben előnyösen
1— 2 szénatomot tartalmaz, ilyenek például a benzilcsoport, valamint a fenil-etil-csoportok, mint például az 1-fenil-etil- és
2- fenil-etil-csoport.
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus affinitást (kötődési képességet) mutatnak az 1,4- és 1,5-benzodiazepinekkel szemben [Squires, R. F. és Braestrup, C., Natúré (London), 266 (1977), 734]. Ezeket a kötőhelyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezzük.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti helyettesített β-karbolin-származékok — annak ellenére, hogy kémiai szerkezetük erősen eltér a benzodiazepinekétől, — meglepő módon erős affinitást mutatnak a benzodiazepin-receptorokhoz, amelyekhez a vegyületek specifikus módon kötődnek, és ennek következtében kiszorítják a benzodiazepin-receptorokról a radioaktív izotóppal jelzett flunitrazepámot. A találmány szerinti vegyületeket különösen szorongásoldó és epilepszia-ellenes szerekként használhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek e kiszorító hatásának mértékét az IC50 — és EDS0-értékkel jellemezzük.
Az IC50-érték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a — például patkányból származó — 0,55 ml össztérfogatú agymembrán-szuszpenzió mintákban 0°C hőmérsékleten 50%-ban kiszorítja a specifikusan kötött, triciált, 1,0 nanomól koncentrációban alkalmazott Flunitrazepámot.
A kiszorító hatást in vitro körülmények között a következőképpen határozzuk meg:
Kezeletlen patkány-előagy 25 mmólos, kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH = 7,1) készült szuszpenziójának 0,5 ml térfogatú részleteit (amelyek mintánként 5—10 mg szövetet tartalmaznak) 0°C hőmérsékleten 40— 60 percig 1,9 nanomól triciált, 5,328 - 1011 Bq/ /mmól fajlagos aktivitású diazepámmal vagy 1,0 nanomól triciált, 3,119 · 1012 Bq/mmól fajlagos aktivitású Flunitrazepámmal inkubáljuk. Utána a szuszpenziót üvegszűrőn leszűrjük, a maradékot hideg puffer-oldattal kétszer mossuk, majd radioaktivitását egy szcintillációs számlálóval megmérjük.
Ezután a kísérletet oly módon ismételjük meg, hogy a radioaktív izotóppal jelzett benzodiazepin hozzáadása előtt a mintához hozzátesszük a vizsgálandó vegyület meghatározott mennyiségét vagy fölöslegét. Az így kapott értékek alapján számítjuk ki az IC50-értékeket.
Az EDS0-érték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely az élő agyban a kontrolihoz képest 50%-kal csökkenti a Flunitrazepámnak a benzodiazepin-receptorokhoz való specifikus kötődését.
Az in vivő vizsgálatot a következőképpen végezzük:
Egereknek — általában szubkután — beadjuk a vizsgálandó vegyület különböző dózisait. Negyedóra múlva intravénásán triciált Flunitrazepámot adunk az állatoknak. További 20 perc múlva az állatokat leöljük, előagyukat elkülönítjük, és az agymembránokhoz specifikusan kötődött radioaktivitást szcintillációs számlálóval megmérjük. Az ED50-értékeket a dózis-hatás görbékből határozzuk meg.
Biológiai hatásuk alapján úgy tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek az embergyógyászatban pszichofarmakonokként használhatók. E célból a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények, például orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) alkalmazható készítmények formájában alkalmazhatjuk őket.
A gyógyszerformák előállításához segédanyagként gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen vivőanyagokat használhatunk, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben semlegesek.
Alkalmas vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, poli-2194881 hídroxi-etoxílezetl rícinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav-mono- és digliceridek, pentaeritrit-zsírsav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pírrolidon.
A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat és színező-anyagokat is.
Parenterális adagolásra különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, és különösen a hatóanyagok vizes oldatai és polihidroxi-etoxilezett ricinusolajjal készült elegyeik.
Orális adagolás céljaira különösen a tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, ezek tartalmazhatnak vivőanyagként talkumot és/vagy valamely szénhidrogént, továbbá kötőanyagokat, például laktózt, kukoricavagy burgonya-keményítőt.
Használhatunk cseppfolyós halmazállapotú készítményeket is, például szirupokat, amelyek adott esetben édesítőszert is tartalmaznak.
Egy dózisegység hatóanyagként 0,05 mg és 100 mg közötti, jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
A találmány szerinti vegyületeket 0,1 mg és 300 mg közötti, és előnyösen 1 mg és 30 mg közötti napi dózisban alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános kéfrletű vegyületet, ahol
R3 és R jelentése a fenti, és
R1 jelentése tozílcsoport,
Wittig-reagenssel reagáltatunk, a kapott (la) általános ^épletü vegyületből, ahol R3, R4 és R jelentése a fenti, és R1 jelentése tozílcsoport — kívánt esetben a tozílcsoportot lehasítjuk, vagy — abban az esetben, ha R4 jelentése halogénatom — a kapott vegyületet bázisokkal reagáltatjuk, és az így kapott 3-(halogén-etinii) -β-karbolin-származékoí dehalogénezzük.
A Wittig-reakció lefolytatása előtt a molekulában jelenlevő, proton leadására képes csoportokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel célszerűen védőcsoportokkal megvédjük. Védöcsoportként használhatjuk valamennyi, szokásosan alkalmazott védőcsoportot, például egy alkilcsoportot, acilcsoportot, aralkilcsoportot, aril-szulfonil-csoportot vagy szililcsoportot, ezek közül előnyösek az aril-szulfonil-csoportok és a trialkil-szilil-csoportok, és különösen a tozilcsoport (p-toluol-szulfonil-csoport) és a tercier- bu ti 1-d imeti 1-sz ili 1 -csopor t.
A 3-as helyzetbe a vinilcsoportot a szokásos Wittig-reagensekkel építjük be, ilyen reagensek például a trifenil-foszfin és valamely szén-tetrahalogenid, továbbá az alktl-trifenil-foszfónium-halogenidek, ahol a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom lehet.
Ha az R4 helyén halogénatomot tar5 talmazó (1) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor a (II) általános képletű aldehideket trifenil-foszfinnal és valamely szén-tetrahalogeniddel reagáltatjuk. A reakciót semleges, poláros oldószerekben, —50°C és a reakeíóelegy forrpontja közötti, és előnyösen —20°C és +50°C közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán és a diklór15 -etán, továbbá az éterszerű oldószerek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán, valamint a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid.
A reakció 15—20 óra alatt játszódik le, 20 és ultrahang alkalmazásával vagy cink hozzáadása útján a reakciót lényegesen meggyorsíthatjuk, így körülbelül 6—8 óra alatt végbemegy.
Ha az R4 helyén hidrogénatomot tar25 talmazó (la) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor a (II) általános képletű aldehideket bázisok jelenlétében metíl-trifenil-foszfónium-halogenidekkel, és előnyösen bromidokkal vagy kloridokkal reagáltatjuk.
Az ilidek előállításához használhatunk bármely erős bázist, előnyösen valamely szerves alkálifém-származékot alkalmazunk, pél35 dául egy alkálifém-alkoholátot, mint például kálíum-tercíer-butilátot, továbbá szerves lítíum-vegyületeket, mint például tercier-butil-lítiumot vagy litium-diizopropil-amidot, valamint nátrium-amidot vagy bizonyos körül4θ menyek között dimetil-szulfoxidban nátrium-hidridet, de alkalmazhatunk kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot is.
Oldószerként használhatjuk a fentiekben említett semleges, poláros oldószereket, továbbá bizonyos esetekben szénhidrogéneket, mint például hexánt vagy pentánt.
A reakciót — 50°C és a reakeíóelegy forrpontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le, és általában 1—4 óra alatt lejátszódik.
Célszerűen semleges gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában dolgozunk.
A Wittig-reakciót elvégezhetjük homogén vagy heterogén fázisban. Abban az esetben, ha kétfázisú reakciót végzünk, akkor célszerűen fázis transzfer katalizátort is használunk, például valamely korona-étert, mint például 18-korona-6-ot, diciklohexil-18-korona-6-ot, dibenzo-18-korona-6-ot vagy Aliquat 336-ot (trikapril-meíii-ammónium-kloridoí).
Az R1 helyén adott esetben jelenlevő védőcsoportot a szokásos, önmagában ismert θ5 módszerekkel hasíthatjuk le, például oly módon, hogy a védőcsoportot tartalmazó ve3
-3194881 gyületet egy semleges oldószerben, például egy alkoholban vagy szénhidrogénben vagy más hasonlókban, szobahőmérsékleten valamely bázissal, mint például nátrium-alkoholáttal vagy kálium-alkoholáttal, vagy pedig valamely savval, például egy híg ásványi savval vagy trífluor-ecetsavval kezeljük.
Az (la) általános képletű geminális dihalogén-vegyületekből magas hőmérsékleten (előnyösen 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten) bázisokkal való kezelés útján halogén-hidrogénsavat hasíthatunk ki. Ez a reakció általában 2—6 óra alatt játszódik le.
A halogén-hidrogénsav kihasításához használhatunk szervetlen vagy szerves bázisokat, például kálium-hidroxidot, nátrium-hídroxidot (szilárd formában), valamely alkálifém-alkoholátot, mint például nátrium- vagy kálium-etiiáfot, -metilátot vagy tercier-butilátot, ezenkívül alkilezett aminokat, mint például Hünig-bázist (etil-diizopropil-amint), valamint gyűrűs aminokat, mint például 1,5-diazabiciklo [5.4.0] undec-5-ént és 1,4-diazabicíklo[2.2.2]oktánt, továbbá más, hasonlókat.
A halogén-hidrogénsav kihasítását elvégezhetjük bármely semleges, aprotikus és protikus oldószerben, ilyenek például az éterszerű oldószerek, mint például a dietil-éter és a tetráhidrofurán, a szénhidrogének, mint például a hexán és a pentán, továbbá az alkoholok, mint például a metanol és az etanol.
Abban az esetben, ha a 9-es helyzetben védőcsoport van jelen, akkor e csoport az adott reakció körülményei között ugyancsak lehasad.
A reakciót ebben az esetben is elvégezhetjük kétfázisú reakcióként, ebben az esetben fázis transzfer katalizátort használunk, amint ezt a fentiekben ismertettük.
Az (I) általános képletű 3-(halogén-eíinil)-β-karbolin-származékokat szerves litium-vegyületekkel reagáltatva, majd a kapott terméket vízzel elbontva 3-etiníl^-karboIin-származékokká alakíthatjuk.
E reakcióhoz használhatunk bármely ismert szerves lítium-vegyületet, előnyösek a feniI-1ítium és a lítium alkil-származékai, mint például a tercier-buti 1-Iítium.
A halogén-lítium kicserélődési reakciót alacsony hőmérsékleten (előnyösen 0°C és —90°C közötti hőmérsékleten) végezzük, és e reakció 0,5—2 óra alatt lejátszódik. A reakció befejeződése után az elegyet további 1—2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az átalakítást célszerűen semleges gáz, például nitrogén vagy argon atmoszférában hajtjuk végre. A dehalogénezéshez aprotikus oldószereket használunk, például éterszerü oldószereket vagy szénhidrogéneket, ilyen oldószerek például a tetrahidro-furán, 4 dioxán, dietil-éter, toluol, hexán és más, hasonlók.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok.
A KIINDULÁS! ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA
5-Benziloxi-4-nietoxi-metil-9-tozií-b-karbolin-3-karbaldehid
3,9 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil^-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, 1,84 ml trietil-aminí és 0,54 g dimetil-amino-piridint feloldunk 70 ml diklór-metánban. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben hozzáadunk 2,54 g tozil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor kimossuk, a szerves részről az oldószert ledesztilláÍjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 4 g
5-benziloxi-4 -metoxi-metil-9-tozil -β-karból in -3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 149— 150°C.
g, az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket argon atmoszférában feloldunk 40 tnl tetrahidro-furánban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 17 ml 1,7-mólos tetrahidro-furános kalcium-diizopropoxi-aluminium-hidrid-oldatot. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd hozzáadunk további 17 ml kalcium-diizopropoxi-alumínium-hidrid-oldatot, és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 2 normál nátrium-hidroxidot, majd etil-acetáttai kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 3,1 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil -9-tozil-3-hidroxi-metil^-karbolint kapunk.
Ezt a terméket 57 ml toluolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1 ml azodikarbonsav-észtert, és az elegyet 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g 5-benziloxi-4-metoxí-metil-9-tozil^-karbolin-3-karbaldehidet kapunk, op.: 125—127°C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
5-izopropoxi-4-meti!-9-tozil-p-karbolin-3-karbaldehid, op.: 172—175°C, 5-fenoxi-4-metoxi-metil-9-tozil^-karbolin-3-karbaldehid, op.: 150—153°C,
5- benziloxi-9-tozil-β-karbolin-3-karbaldehid, op.: 185—187°C,
6- benziloxi-4-metoxi-meti 1-9-tozil- β-karból in -3-karbaldehid, op.: 188—190°C,
6- (4-klór-f enoxi) -4-metoxi-meti 1-9-tozil-β-karbolin-3-karbaldehid, op.: 215—217°C,
5- (4-fluor-benziloxi)-4-metoxi-metil-9-tozil^-karbolin-3-karbaldehid, op.: 170—172°C,
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.
-419488!
1. példa
5-Benziloxi-3-( 1,1-dibróm-vinil )-4-metoxi-metil-9-tozil-3-karbolin
2,5 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil^-karbolin-3-karbaldehidet és 2,6 g trifenil· -foszfint feloldunk 27 ml diklór-metánban, és az oldatot -(-50C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben oly módon csepegtetjük hozzá 1,82 g szén-tetrabromid 7 ml diklór-metánnal készült oldatát, hogy eközben a reakcióelegyet nem hagyjuk -(-5°C fölé emelkedni. A beadagolás után a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilíkagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 1000:25 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2 g 5-benziloxi-3-(l,l-dibróm-vinil) -4-metoxi-metil-9-tozil-3-karbolint kapunk, op.: 149—152°C.
2. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
5-fenoxi-3- (1,1 -dibróm-vinil) -4-metoxi-metil -9-tozil-f3-karbolin, op.: 179—183°C,
5- (4-klór-fenoxi)-3 - (1,1-dibróm-vinil)-4-metoxi-metil-9-tozil-P-karbolin, op.: 165— 167°C,
5-izopropoxi-3- (1,1-dibróm-vinil) -4-metil-9-tozil-3-karbolin, op.: 168—171°C,
5- benziloxi-3- (1,1 - dibróm-vinil)-9-tozil-β-karbolin, op.: 160—162°C,
6- benziloxi-3- (1,1-dibróm-vinil) -4-metoxi-metil-9-tozil-6-karbolin, olaj.
5- (4-fluor-benziloxi) -3- (1,1 - dibróm-vinil) -4-metoxi-metil-9-tozii-3-karbolin, op.: 144— 145°C,
3. példa l-Bróm-2-(5-benziloxi-4-metoxi-metil-6-karbolin-3-il)-acetilén g 5-benziloxi-3-(l,l-dibróm-vinil)-4-metoxi-metil-9-tozil-6-karbolin 25 ml metanollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,141 g nátrium 12 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklórmetán és etanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,7 g l-bróm-2-(5-benziloxi-4-metoxi-metil-6-karbolin-3-il) - acetilént kapunk, op.: 160°C (bomlik).
4. példa
A 3. példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: l-bróm-2-(5-fenoxi-4-metoxi-metil-p-karbolin-3-il)-acetilén, op.: 210—212°C (bomlik), l-bróm-2- [5- (4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil^-karbolin-3-il]-acetilén, op.: 207—209°C (bomlik), l-bróm-2- (5-izopropoxi-4-metil-β-karbolin-3-il)-acetilén, op.: 170°C (bomlik), l-bróm-2- [5- (4-fluor-benziloxi) -4-metoxi-metil-6-karbolin-3-il]-acetilén, op.: 151 — 153°C (bomlik), l-bróm-2- (5-fenoxi-4-metil-6-karbólin-3-il) -acetilén, op.: 188°C (bomlik), l-bróm-2- (5-benziloxijka rbol in.3-ilj-aceti lén, olaj, l-bróm-2- (6-benziloxi-4-metoxi-metil-3-karbolin-3-il)-acetilén, op.: 177—180°C (bomlik),
5. példa
5-Benziloxi-3-etinil-4-metoxi-metil-6-karboIin
0,164 g l-bróm-2-(5-benziloxi-4-metoxi-metil-p-karbolin-3-il)-acetilén 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában —78°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,46 ml 1,4 mólos, pentános tercier-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 1 órán át —78°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és további másfél órán át keverjük. Ezután a reagenst vízzel óvatosan elbontjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáljuk, eluensként aceton és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,056 g 5-benziloxi-3-etiniI-4-metoxi-metil-6-karbolint kapunk, op.: 207—209°C.
6. példa
Az 5. példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5-fenoxi-3-eti ni 1-4-metoxi-metil-β-karbolin, op.: 115°C (bomlik),
5- (4-klór-fenoxi) - 3-et inil-4-metoxi-metil-β-karbolin, op.: 260—263°C (bomlik), 5-izopropoxi-3-etinil-4-metil-6-karból in, op.: 205—207°C.
5- benziloxi-3-etinil^-karbolin, op.: 206—
210°C,
6- benziloxi-3-etinil-4-metoxi-metil-β-karbolin, op.: 205—209°C,
5- (4-fluor-benziloxi) -3-et inil-4-metoxi-metil-β-karbolin, op.: 181 — 184°C (bomlik).
7. példa
5-Benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-3-viniI-p-karbolin
1,0 g metil-trifenil-foszfónium-brómid és nátrium-amid 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét (ilid-állapot) argonatmoszférában negyedórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 500 mg 5-benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-P-karbolin-karbaldehidet, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilíkagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,153 g 5-benziloxi-4-metoxi- met i 1 - 9 - toz i 1 -3-vi n i 1 - β - ka r bo 1 i n t kapunk, op.: 141 —143°C.
-5194881
8. példa
5-Benziloxi-4-metoxi-metil-3-vinil-P-karbolin
0,5 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-3-vinil-p-karbolin 20 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,23 g nátrium 10 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dikiór-metán és etanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,135 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-3-vinil-β-kar bólint kapunk, op.: 183— I85°C.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy tozilcsoport, R2 jelentése -CH=C(R4)2 vagy -C^CR4 általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, és
    R jelentése 5- vagy 6-belyzetben
    -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy íenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R3 és R jelentése a fenti, és R' jelentése tozilcsoport, egy Wittig-reagenssel reagáltatunk, a kapott (la) általános képletű vegyületről, ahol R3, R4 és Ra jelentése a fenti, és R1 jelentése tozilcsoport, kívánt esetben a tozilcsoportot lehasítjuk, vagy — abban az esetben, ha R4 jelentése halogénatom — a kapott vegyületet egy bázissal reagáltatjuk, és az így kapott 3-(halogén-etinil) - β-karbolin-származékot dehalogénezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    1 -bróm-2- (5-íenoxi-4-metoxi-metil^-karbolin-3-ilj-acetilén,
    I -bróm-2- [5- (4-klór-fenoxi) -4-metoxi-metil^- ka rbolin-3-il ] -acetilén,
    I-bróm-2- (5-izopropoxi-4-metil-β-karból in-3-il) - acetilén,
    1-bróm-2- (6-benziloxi-4-metoxi-metil^-karbolin-3-il)-acetilén,
    5 5-íenoxi-3-etiniI-4-metoxi-metil-3-karbolin,·
    5- (4-k lór-fenoxi) -3-étin i 1-4-metoxi -metil-β-karbolin,
    5- izopropoxi-3-etinil-4-metil^-karbolin,
    6- benziloxi-3-etinil-4-metoxi-metil^-karbolin,
    10 l-bróm-2- (5-benziloxi-4-metoxi-metil^-karbolin-3-i I)-aceti lén,
    5-benziloxi-3-etiniI-4-metoxi-metil^-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-fenoxi-4-metoxi-metil-9-tozil^-karbolin-3^5 -karbaldehidet,
    5- (4-klór-fenoxi) -4-metoxi-metil-9-tozil-β -karbolin-3-karbaldehidet, 5-izopropoxi-4-metil-9-tozil^-karbolin-3-karbaldehidet,
    20 6-ben ziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-β-ka rbolin-3-karbaldehidet vagy
    5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-tozil-β-karbolin-3-karbaldehidet, trifenil-foszfinnal és szén-tetrabromiddal rea25 gáltatunk, és kívánt esetben a kapott 3-(l,l-dibróm-vinil) -9-tozil-p-karbolin-származékot nátrium metanollal készített oldatával reagáltatjuk és a kapott l-bróm-2-^-karbolin-330 -il)-acetilén-származékot tercier-butil-Iítiummal reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-benziloxi-4-metoxi-metíl-9-tozil-3-vinil^-karból in
    35 előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil^-karbolin-3-karbaldehidet metil-tri feni 1-foszfónium-bromiddal és nátrium-amiddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott 9-toziI^-karbolin-származé40 kot nátrium metanollal készített oldatával reagáltatjuk.
  4. 4. Eljárás a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerinti előállított (I) általános képle tű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és RA jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivő- és/vagy
    50 segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU864183A 1985-10-04 1986-10-03 Process for production of derivatives of 3-vinil and 3-ethinil-beta-carboline and medical preparatives containing these compounds HU194881B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853535927 DE3535927A1 (de) 1985-10-04 1985-10-04 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42092A HUT42092A (en) 1987-06-29
HU194881B true HU194881B (en) 1988-03-28

Family

ID=6283082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864183A HU194881B (en) 1985-10-04 1986-10-03 Process for production of derivatives of 3-vinil and 3-ethinil-beta-carboline and medical preparatives containing these compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4719210A (hu)
EP (1) EP0218541B1 (hu)
JP (1) JPH0772187B2 (hu)
AT (1) ATE58535T1 (hu)
AU (1) AU597001B2 (hu)
CA (1) CA1266049A (hu)
DE (2) DE3535927A1 (hu)
DK (1) DK164554C (hu)
ES (1) ES2039361T3 (hu)
FI (1) FI84066C (hu)
GR (1) GR3001356T3 (hu)
HU (1) HU194881B (hu)
IE (1) IE58897B1 (hu)
IL (1) IL80216A0 (hu)
NO (1) NO165072C (hu)
ZA (1) ZA867617B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
AU4117493A (en) * 1992-04-08 1994-11-21 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
US5286860A (en) * 1992-11-12 1994-02-15 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
AU2218997A (en) 1996-03-22 1997-10-10 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
EA200200188A1 (ru) 1999-08-31 2002-08-29 Нейроген Корпорейшн Конденсированные пирролкарбоксамиды: лиганды для гамк-мозговых рецепторов
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US7677971B2 (en) 2006-06-09 2010-03-16 Igt Gaming system and method for enabling a player to select progressive awards to try for and chances of winning progressive awards

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240513A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0218541B1 (de) 1990-11-22
AU597001B2 (en) 1990-05-24
DK471586D0 (da) 1986-10-02
FI864017A (fi) 1987-04-05
NO165072B (no) 1990-09-10
IE862630L (en) 1987-04-04
NO863961D0 (no) 1986-10-03
DK164554B (da) 1992-07-13
IE58897B1 (en) 1993-12-01
EP0218541A3 (en) 1988-05-25
ATE58535T1 (de) 1990-12-15
ES2039361T3 (es) 1993-10-01
EP0218541A2 (de) 1987-04-15
DE3675733D1 (de) 1991-01-03
GR3001356T3 (en) 1992-09-11
AU6366386A (en) 1987-04-09
DE3535927A1 (de) 1987-04-09
IL80216A0 (en) 1987-01-30
FI864017A0 (fi) 1986-10-03
DK471586A (da) 1987-04-05
NO863961L (no) 1987-04-06
FI84066B (fi) 1991-06-28
ZA867617B (en) 1987-05-27
DK164554C (da) 1992-11-30
US4719210A (en) 1988-01-12
NO165072C (no) 1990-12-19
HUT42092A (en) 1987-06-29
JPS62174076A (ja) 1987-07-30
JPH0772187B2 (ja) 1995-08-02
CA1266049A (en) 1990-02-20
FI84066C (fi) 1991-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194881B (en) Process for production of derivatives of 3-vinil and 3-ethinil-beta-carboline and medical preparatives containing these compounds
CA1260475A (en) .beta.-CARBOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
Borcherding et al. Potential inhibitors of S-adenosylmethionine-dependent methyltransferases. 11. Molecular dissections of neplanocin A as potential inhibitors of S-adenosylhomocysteine hydrolase
US4564610A (en) Substituted 5H-pyrimido[5,4-b]indoles
NZ196071A (en) 8-(arylsubstituted)imidazo(1,2-a)pyridines
EP0161574B1 (en) New b-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and their use
AU655634B2 (en) New active compounds
IE862995L (en) Pyridoindole derivatives
US5506234A (en) β-carboline derivatives for use as pharmaceutical agents
EP0161575B1 (en) B-carboline-3-carboxylic acid derivatives, method of preparing the same and their use
US4939159A (en) Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
HU190573B (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them
RU2034843C1 (ru) Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей
IE911553A1 (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases
CA1330663C (en) Thiazolidinedione derivatives
JPS62174075A (ja) １，２−置換されたエルゴリン誘導体、該製法及び該誘導体を含有する精神分裂同型団精神病及び抑うつ症治療剤
GB1586655A (en) Pyrido-indole transquilising agents
US4366154A (en) Tropyl derivatives
HU195814B (en) Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof
CA1167440A (en) 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2- b][1,4]diazepin-10-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Molina et al. Synthesis of imidazo [1, 5-c][1, 3] benzodiazepines via an aza-Wittig/carbodiimide-mediated annulation process
EP0575442B1 (en) Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Pindur et al. Carbazole synthesis via an in situ trapping strategy with indolyl enol ethers
IE893871L (en) New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them
US4444768A (en) Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee