JPS62174075A - １，２−置換されたエルゴリン誘導体、該製法及び該誘導体を含有する精神分裂同型団精神病及び抑うつ症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規１．２−２置換されたーエルゴリン誘導体
、該製法及び該誘導体を含有する医薬に関する。

本発明の化合物は一般式Ｉ： ＮＨ−ＣＸ−ＮＥｔ２ 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を衣わし、Ｒ１は低級
アルキル基を衣わし　Ｒ２は）・ロデン、アシル、Ｒ４
が水素、低級アルキル、テトラヒ基又は置換されていて
よいアリール基、５Ｒ５−基（ここでＲ５はアリールに
より置換されていてよい低級アルキル基又は置換されて
いてよい（ここでｎ＝２又は６である）又は−ＣＨＯ−
基を表わし　Ｒ３は低級アルキル又はアシルであり、Ｃ
０Ｌ！−ＩＣ１０はＣＣ−単結合又はＣＣ−二重結合を
表わし、Ｃ９””１ｏがＣＣ−単結合を表わす場合には
１０位の水素原子はα−位である〕の化合物を有し並び
に該酸付加塩である。

低級アルキル基とは炭素原子６個までを有する様なもの
であり、その際Ｃユ〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−プロｔル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル及び第三ブチルが有利である。

低級アルキル基が不飽和である場せには、有利には炭素
原子２〜６個を有し、かつ前記基によって置換されてい
てよい低級アルクニル−又はアルキニル基を意味する。

アシル基は有利には炭素原子２〜４個を有する脂肪族カ
ルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸及び酪酸から誘導
される。

ハロゲンＲ２としては有利には塩素、臭素又は沃素が好
適である。

Ｒ２の芳香族基は炭素原子６個までを含有し、てよい。

例えば芳香族及びヘテロ芳香族基としてハ、フェニル、
ｔリジニル、チオフェニル、フラニル、ざリミジニル、
イミダゾリル、ンラゾリル等が挙げられる。

芳香族は任意の位置で、例えば低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン例えば弗素、塩素、臭素又は沃素及び
その他の置換分で１個又は数個置換されていてよい。

芳香族基中の低級アルキル基は特に炭素原子１〜２個を
有する。

有利なアラルキル基としてはアルキル基中に炭素原子２
個までを有する様なもの、例えばベンジル−父はフェネ
チル基が挙げられる。置換分としては前記芳香族置換分
が好適である。

シクロアルキル基は有利には炭素原子５個又は６個を有
し、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルである。

本発明による弐Ｉの化合物の塩は酸付加塩であり、常用
の酸から誘導される。この種の酸は例えば無機塩、例え
ば塩化水素酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水
素酸、亜硝酸又は亜燐酸又は有機酸、例えは脂肪族モノ
カルボン酸又はジカルボン酸、フェニル置換アルカンカ
ルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又はアルケン
ジカルボン酸、芳香族酸又は脂肪族又は芳香族スルホン
酸である。従って核酸の生理的に無害の塩は例えば硫酸
塩、ピロ硫酸塩、１硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝
酸塩、燐酸塩、燐酸−水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸
塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、弗化物、酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、カゾリル醒塩、
アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、エ
ナント酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩
、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘ
キシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、オキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−オキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スル
ホネート又はナフタリン−２−スルホネートである。

２位で置換されていない公知エルゴリン、例えはリズリ
ド（Ｌｉ５ｕｒｉｄ　）又はフエルグリド（Ｆｅｒｇｕ
ｒｉｄ　）　　と比較して本発明による式■の化合物は
、中枢抗ドーパミン作用及び／又はα２−受容体遮断作
用によって卓越している。

中枢ドーパミン受容体遮断は１回の腹腔門前処理後のマ
ウスに対するドーパミン受容体活性物質アポモルフイン
を用いる相互作用試験で行なった（パラメーター：アポ
モルフイン５ｍｇ／ｋｇ腹腔内により惹起された低体温
の解消）。雄のＮＭＲエマウスをそれ自体は実験動物の
体温調整に影響を及ぼさない種々の用量の物質又は賦形
剤（Ｔｒａｅｇｅｒｍｅｄｉｕｍ　）で前処理した。６
０分後に全ての動物にアポモルフイン５　ｍｇ／に９を
腹腔内投与した。物質又は賦形剤を添加してから６０分
後（＝アポモルフイン投与してから３０分後）に直腸温
度を温度ゾンデ（Ｔｈｅｒｍｏｓｏｎｄｅ）を用い１測
定した。賦形剤で前処理したマウスは低体温を有したが
、物質で前処理した動物ではアポモルフインの体温低下
効果は用量に応じて解消された。

中枢α２−受容体遮断は１回の腹腔門前処理後のマウス
に対するα２−受容体活性物質クロニジンを用いる相互
作用試験で行なった（パラメーター：クロニジン０．１
■／ゆ腹腔内により惹起された低体温の解消）。雄のＮ
ＭＲＩマウスにそれ自体は実験動物の温度調整に影響を
与えない種々の用量の物質又は賦形剤で前処理した。

６０分後に全ての動物にクロニジン０．１■／ゆを腹腔
内投与し、物質又は賦形剤投与後６０分（−クロニジン
投与から６０分）後に直腸温度を温度ゾンデを用いて測
定した。賦形剤で前処理したマウスは低体温を有したが
、物質で前処理した動物ではクロニジンによる体温低下
効果は用量に応じて解消されていた。

従って該所見により本発明の化合物は人格分裂同型団の
精神病治療用の神経抑制薬又は抗抑欝剤として使用する
ことができる。

一般式■の化合物の製造は自体公知の方法により行なわ
れる。

一般式Ｉの化合物の製法は （ａ）　　一般式Ｉｌ： ＮＨ−ＣＸ−ＮＥｔ、２ 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｃ９Ｌ！−！ｃ１ｏは前記
のものを表わす〕の化合物をアシル化するか又はＲ２が
Ｓ−Ｒ”　（Ｒ５及びｎが前記のものを表わす）ル化し
、 （ｂ）　　一般式Ｉ： すＨ−ＣＸ−ＮＥｔ２ 〔式中、Ｘ及びＲ１が前記のものを表わしがっＲ３Ｆが
水素又は低級アルキルを表わす〕の化合物をアシル化し
、チオメチル化し又はハロゲン化しかつ場合により引続
きこうして得たＲ２がハロゲンを表わす一般式Ｉの化合
物を （ロ）相応する２−リチウムエルゴリン誘導体に変えか
つ引続き親電子化合物と反応させてＢ２が低級ＳＲ’−
基（アルキル又はＲ５が前記のものを衣わす）を衣わす
一般式Ｉの化合物にするか、又は （１）触媒及び塩基の存在で不飽和の場合により前記し
た様に置換されている低級アルキル基と反応させてＲ２
がアルクニル−又はアルキニル基を表わす一般式Ｉの化
合物にしかつ引続き場合により完全に又は部分的に水素
添加し、（ｃ）Ｘ、Ｒ１及びＲ３／が前記のものを衣わ
す一般式■の化合物を前取ってホルミル化した後にジチ
オールと反応させかつ場合により引続きころ）を表わす
化合物を還元的にメチル基に変えるか又は加水分解して
ホルミル基にしかつ該第を場合により引続き還元して−
ＣＨ２ＯＨにしかつ方法（ｂ）及び（ｃ）により得られ
たＲ”　＝　Ｈを有する化合物をアシル化しかつこうし
て得た化合物を場合によりチオ原票に変えかつ／又は生
理的に認容性の酸付加塩を生成することを特徴とする。

１位における一般式■の化合物の置換〔方法（ａ）〕は
有利にはイリ（Ｖ、　工１１１　）著“シンセシス（５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　３８７巻（１９７９年）及びキ
クがワ（Ｙ、　Ｋｉｌｃｕｇａｗａ　）その他著６シン
セシス”４６１巻（１９８１年）に記載されている方法
により、２相系でエルゴリン誘導体をアルキルハｏ　）
ｙ’？ン化物又はカルボン酸塩化物又はカルボン酸無水
物と反応させて行なう。アルキル化はトロキシレル（Ｆ
、Ｔｒｏｘｌｅｒ　）　　その他著６ヘルペチカ・ヒミ
カ・アクタ”（ＨｅｘｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａ　Ａ
ｃｔａ　）　　４０巻、１７２１頁（１９７５年）によ
り液体アンモニア中で実施することもできる。

１位で置換されてないアセチレン誘導体をアルキル化す
べきである場合には、陽子を一般に後述する常用の保護
基の１つで保護する。

方法（ｂ）及び（ｃ）により所望の置換分を２位に導入
する。

例えばアシル基Ｒ２を、一般式■のエルゴリンを塩化ア
シルとルイスの酸例えばＡｌＣｌ２　　の存在で反応さ
せて導入する。塩化アシルが液状でない場合には反応を
不活性溶剤、例えはクロルベンゼン又はニトロベンゼン
中で行うことができる。

２位のハロゲン化は例えば欧州特許 第００５６３５８号明細書に記載の方法により行なうこ
とができる。

メチルチオール化は例えば不活性溶剤例えばジオキサン
又はテトラヒドロフラン中でスルホニウム塩を用いて、
例えばジメチル−メチルチオ−スルホニウムフルオルボ
レートの様に、行なうことができかつ室温で０．５〜２
時間後に完結する。

しかしながらアルキルチオール化及びアリールチオール
化は２−リチウムエルゴリン誘導体を経て引続き硫黄親
電子化合物と反応させて行なうこともできる。

このために式Ｉの２−ハロゲン−エルゴリン誘導体をリ
チウムオルがニル、有利にはりチウムアルキル又はリチ
ウムフェニルと低い温度で（２１Ｓ） 中性溶剤中で反応させて相応する２−リチウム−エルゴ
リン誘導体にする。リチウムアルキルとしては特に第三
ブチル−リチウムが挙げられる（欧州特許第１６０８４
２号明細書）。

子 引続く親電性置換は低い温度、有利には一１１０°Ｃ〜
−５０°Ｃで同じ中性溶剤中で行なう。中性溶剤として
はエーテル又は炭化水素例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン等が
好適である。

親電子化合物としては有利にはチオスルホン酸−８−エ
ステル例えばメタン−チオスルホン酸−８−メチルエス
テル、トルエン−チオスルホン酸−８−エチルエステル
、トルエンチオスルホン酸−３−ｎ−プロピルエステル
又は二硫化物例えば二硫化ジベンジル、二値化ジフェニ
ルテトライソプロビルチウラミンジサルファイド又は低
級アルキルハロゲン化物例えば臭化アルキル及び沃化ア
ルキル又はハロゲン化シラン例えばアルキルシラン例え
はトリメチルクロルシランが挙げられる。

２−アルケニル−又は２−アルキニル基を導入するため
に、２−ハロゲン−エルゴリン−誘導体を１置換された
アセチレン又はビニル化合物と触媒及び塩基の存在で反
応させる。

反応は温度０°Ｃ〜１２０℃で、有利には７０℃〜１０
０°Ｃで、中性溶剤例えはジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル又はジオキサン中で行なう。

触媒としては有利にはパラジウム化合物例えばパラジウ
ム塩又はパラジウム−錯体−化合物を使用する。例えば
酢酸パラジウム（■）、トランス−ジクロル−ビス−（
）！Ｊ−ｏ−トリル−ホスフィン）−パラジウム（１）
又はトランス−ジクロル−ビス−（）ｌフェニルホスフ
ィン〕−パラジウム（］Ｉ）及びパラジウム（０）−テ
トラキス−トリフェニルホスフィンが挙げられる。

触媒は使用する２−ハロゲン−エルゴリンに対して０．
０１〜０．１モルの量で使用する。

有利には反応を不活性がス雰囲気例えば窒素又はアルゴ
ン下に部分的には高めた圧力下でも実施する。

トリアリールホスフィンの添加が反応に必要である。

エチニル化するためには触媒量の銅ＣＩ）塩例えば沃化
銀（１）又は臭化銅（Ｉ）を使用する。

塩基としては第二又は第三アミン例えばジメチルアミン
、ジエチルアミン、ピペリジン、トリエチルアミン及び
トリーｎ−ブチルアミンが好適である。

アセチレン−又はビニル基が置換されていない２−アセ
チレン〜又は２−ビニル−エルゴリン誘導体を製造すべ
きである場合には、有利には陽子を、場合により反応混
合物の後処理に際して脱離する常用の保睦基例えばトリ
アルキルシリル基で保獲する。

保論基がテトラヒドロピラニル基である場合には脱離す
るために酸、例えばピリジニウム−ｐ−）ルエンスルホ
ネート又は希硫酸をアルコール中で７０〜１００℃で使
用する。

触媒により励起した水素を用いて２−ビニル化合物を完
全に水素添加し、２−エチニル化合物を完全にか又は部
分的に水素添加することができる。

完全な水素添加は触媒例えば、種々の担体例えばパラジ
ウム／炭又はラニーニラクルの存在で室温で場合によっ
ては高めた圧力下に不活性溶剤、例えばアルコール例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、エーテル例
えはジオキサン、ジエチルエーテル、酸例えば酢酸等中
で実施する。

二重結合に部分的に水素添加するために触媒として例え
はキノリン又はぎリジン或いは鉛で毒化したパラジウム
塩又は種々の担体上パラジウム〔リンドラ−（Ｌｉｎｄ
ｌａｒ　）触媒〕を使用する。溶剤としては前記したア
ルコール又は炭化水素を使用する。

しかしながらエチル化合物のぎニル化合物〆の変換は、
金蔵有機化合物例えばゾインブチルアルミニウムヒドリ
ドを付加しかつ引続き加水分解することによって実施す
ることもできる。

溶剤としては炭化水素又はエーテルが挙げられる。

相応する２−エチニル−及び２−ヒドロキシ−プロパル
ギル−化合物をアルキルハロゲン化物とりチウム−ジイ
ソ−プロピルアミドの存在又は相変換触媒を用いて反応
させてアルキルエチニル化合物又はアルキルプロパルギ
ルエーテルにすることができるが、その際置換されてい
ない場合には１位も一緒にアルキル化される。

金物の製造は例えば一般式Ｉの化合物を蟻酸エチルエス
テル及びルイス酸例えば塩化チタン（５）と室温で不活
性溶剤例えばクロロホルム、塩化メチレン等中で反応さ
せることによって行なう。

ネ ジチオシン化合物からう〆−ニッケルを用い室温で不活
性溶剤、例えばアルコール例えばメタノール、エタノー
ル等中で反応させることに２−ホルミル化合物はジチオ
ラン化合物から例えば水性５ｉ０２処理及び引続く塩化
スルフリルとの反応によって得ることができる。反応は
一般に室温で不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素例えば
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等中で行な
う。

アルデヒドを、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて不活性溶剤
例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル等中で又はＮａ　ＢＨ４を用いて溶剤例えばアル
コール例えばメタノール、エタノール等中で還元して相
応するアルコールにすることができる。

８α−尿素誘導体の相応するチオンへの変換は、オキシ
塩化燐と反応させかつ引続きキサントダン酸カリウムと
反応させることによって行なう。反応は低い温度で中間
で温度を高めて不活性溶剤例えばエーテル中で行なう。

チオ尿素誘導体は尿素を分離し、引続きアミンをチオス
ターブ試薬（Ｔｈｉｏｓｉａａｂｒｅａｇｅｎｚ　）及
びその他のアミンと反応させることによっても製造する
ことができる。

全ての反応は一般に保護がス雰囲気例えばアルゴン又は
窒素下に行なう。

塩を生成するために式■の化合物を少量のメタノール又
は塩化メチレンに溶解し、メタノール中の所望の酸の濃
縮溶液を室温で加える。

出発化合物は公知であるか又は公知方法により製造する
ことができる。

次に実施例につき本発明の方法を詳説する。

例　　１ エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素６−（２−ブ
ロム−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジ
エチル尿素Ａ−１８Ｆ　（１０ミリモル）をＴＨＦ　５
０−に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウムａｏ
ｑ、粉末にした水酸化カリウム１ｙ及び沃化メチル２プ
を添加し、かつ４時間室温で攪拌する。次いで有機相を
注ぎ出し、飽和重炭酸植溶液で振出し、かつ硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥後蒸発？Ｉ！！縮する。残渣を酢曖エ
ステルから晶出する、収量２．８９　ｇ（理論値の６７
％）。

［α］＝＋１０°（クロロホルム中０．５％）同様にし
て次の１−アルキル化を行なう＝６−（２−ブロム−６
−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエ
チル−尿素から６−（２−プ誼ムー１−メチル−６−ｎ
−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
−尿素、酒石ｍ塩として晶出、収′４６６％。

しα］、＝＋２°（メタノール中０．５チ）１，１−ジ
エチル−６−（ｌ−プロピル−２−ヨード−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−尿素、収率７７％。

〔α〕。＝　＋　３３−６°Ｏ＝０．２０５；ピリジン
１．１−ジエチル−５（１−メチル−２−エチル−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−尿素ｔ（トリメチルシ
リルエチニル化合物を介しかツ引続キトＩＪメチルシリ
ル基をエタノール性炭酸カリウム水溶液で分離すること
によって、）融点１１４〜１１７℃。

１．１−ジエチル−６−（ｌ−プロピル−２−エチル−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、 １．１−ジエチル−３−（１−メチル−２−フェネチル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、 １．１−ジエチル−５−（１−プルピル−２−フニネチ
ルー６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、 １．１−ジエチル−５−（１−メチル−２−フェニルエ
チニル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、 ］、１−ジエチル−３−〔１−メチル−２−（６−メド
キシゾロビニル）−６−メチル−８α−エルゴリニル〕
　−尿素。

例　　２ １．１−ジエチル−５−（１，６−ジメチル素 １．１−ジエチル−５−（１，６−ジメチル−８α−エ
ルゴリニル）−尿素３５４ｒｎｇ（１ミリモル）をＴＨ
Ｆ２０ｍ中に溶解し、室温で窒素下にジメチル−メチル
チオ−スルホニウムテトラフルオルボレート３９２■（
２ミリモル）及び５０％のテトラフルオロ（ｉ＃Ｉ　酸
０．２４　ｍｌ　ｋ　添加する。３０分曲室温で攪拌し
た後に塩化メチレン及び重炭酸塩溶液に分け、有機相を
合し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させかつ蒸発濃縮す
る。

粗生成物を珪酸ゲルで塩化メチレンを用いてりロマトグ
ラフィーにかけ、収量は晶出後２７６ｒｎｇ（理論値の
６９％）である。

〔α〕。；＋１１°（クロロホルム中０．５％〕３−（
９，１０−ジデヒドロ−１，６−ジメチル−８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素から前記工程によ
シテトラフルオロ硼酸の存在で３−（９，１０−ジデヒ
ドロ−１゜６−ジメチル−２−メチルチオ−８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素か収率５５％で得
られる。

例　　３ １−ジエチル−尿素 ３−（９，１０−ジデヒドロ−１，６−ジメチル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−！素３５２〜（
１ミリモル）を無水ジオキサン２０ｍに溶解し、ピロリ
ドンヒドロペルプロミド４８４＋＋ｖ（１−５ミリモル
）ｆｃＵＯえかっ６０分間室温で攪拌する。引続き反応
混合物を飽和本炭酸塩溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出
しかつ有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。溶剤を
蒸発した後残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにかけ
かつ晶出後に所望化合物３４５■（理論値の８Ｄ％）が
単離される。

［α］Ｄ＝＋　２９９’　（りｏ　ｏ＊ルム中０．５　
％　）例　　４ １．１−ジエチル−５−（１，６−ジメチル原案 新しく蒸溜した無水トルエン４ｄにアルゴン下 ２に蒸溜したヘキサメチルジシラザン０．５ｙ！（１，
５ミリモル）を添加し、混合物音０°Ｃに冷却する。次
いでヘキサン中の１５％のブチルリチウム０．８５　ｙ
ｄ　（１，４ミリモル）を流加し、１５分間０℃で後攪
拌する。これに新しく蒸溜した無水トルエン５０−中の
３−（２−ブロム−１゜６−ジメチル−８α−エルゴリ
ニル）−１，１−ジエチル−尿素４３２＋＋ｖ（１ミリ
モル）の溶液を加え、更［１５分間００Ｃで後攪拌する
。蒸溜したテトラメチルエチレンジアミｙ　１ｍＪｅ添
加した後パッチを９Ｄ℃に冷却する。該温度で第三ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１４％）５ｄ（７ミリモル）を
添加しかつ一硫化ゾフェニルＩ　１１（５ミ！７モル）
全添加する前に２分間後攪拌する。２時間−７０℃で攪
拌した後後処理するために水を添加する。抽出全酢酸エ
ステルを用いて行なう。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で洗浄する。合した酢酸エステル相を硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥させかつ合する。

酢酸エステル及び第三ブチルメチルエーテルから晶出後
所望の化合物１８０■（理論値の６９％）が得られる。

全く同様にして同じ出発物質から次の尿素を製造する： 二硫化ジベンジルを用いて３−（２−ベンジルチオ−１
，６−ゾメチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエ
チル−尿素、収率４７％。

ｐ−トルエンチオスルホン酸〜Ｓ　−ｎ　−７’　。

ビルエステルを用いて１，１−ジエチル−５−（１，６
−ジメチル−２−ｎ−ブロールチオ−８α−エルビリニ
ル）−尿素、収率６５％。

６−（２−ブロム−９，１０−ジデヒドロ−１，６−ジ
メチル−８α−エルゴリニル）−１゜１−ジエチル−尿
素を二硫化ジフェニルと反応させて、３−（９，１０−
ジデヒドロ−１，６−−ジメチル−２−フェニルチオ−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素が収率
４７チで得られる。

例　　５ クロロホルム２００ｍＡ中の１．１−ジエチル−５−（
１，６−ジメチル−８α−エルゴリニル ル）−尿素６９１１の溶液に室温でアルゴン／に蟻醒エ
ステル７ｍ及びエタンジチオール３．６ｄ〔４４ミリモ
ル〕を順次加える。その後これにクロロホルムｉ　［Ｉ
　Ｑ　ｒｔｒｌ中に溶解した塩化チタン（ＩＶ　）　８
．８ｍ１（８０ミリモル）を滴加する。室温で２０時間
後攪拌する。出発材料が該時点でまだ完全に反応してい
ないけれども、更に２置換された化合物の生成を阻止す
るために反応混合物を後処理する。このために反応混合
物を水浴中で冷却しかつメタノール５〇−及び水４０ｄ
を順次間部する。次いで混合＃／Ｊを２５係のアンモニ
ア溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸
発濃縮した残渣を沸騰熱時にメタノール／酢酸エステル
から晶出する。

１．１−ジエチル−３−［２−（１，３−ジチオラン−
２−イル−）−１，６−ジメチル−８α−エルゴリニル
〕　−尿素３．０．９　（収率３７％）が得られる。

例　　６ ラネーニツケル懸濁液７．５１Ｌｌ！ｅメタノール各各
３０−で４回洗浄する。次いでメタノール１５ｆｆｌＡ
’ｅ加え、す１続きメタノール１５ｍ１中の１゜１−ジ
エチル−３−［２−（１，３−ジチオラン−２−イル）
−１，６−ジメチル−８α−エルゴリニル］−尿素６９
０■（１，５ミリモル）から成る溶液を添加する。３時
間室温で後攪拌しかつ前取って前記の様にメタノール各
々３０ゴで４回洗浄したラネーニッケル懸濁液７．５Ｗ
Ｌｅをもう一度添加する。なお２時間室温で攪拌した後
に触媒を珪酸ゲルカラムで濾別し、メタノールで十分洗
浄する。濾液を蒸発層線し、残渣をメタノール１酢酸エ
ステルから晶出する。１゜１−ジエチル−５−（１，２
，６−）ジメチル−８α−エルゴリニル）−尿素１５０
ｗ（収率２７％）が得られる。

例　　７ １．１−ジエチ／ｌ’−３−［２−（１，３−ジチオラ
ン−２−イル）−６−メチル−８α−エルゴリニル〕　
−尿素２．１２ｇ（５ミリモル）を下 アルゴン７ＶＣクロロホルム４ｏｍｉｖｃ溶ｍする。

次いで珪酸ゲル３．５ｇ及び強力な攪拌下に水３゜５−
を滴加する。６０分間にクロロホルム３０罰中の塩化ス
ルフリル１．１８＊Ｊから成る溶液を滴加する。室温で
３時間攪拌した後に炭酸カリウム７．５１を添加しかつ
２０分間強力に攪拌する。沈澱物を濾別し、クロロホル
ムで後洗浄する。沈澱物をエタノールで浸油して飽和食
塩溶液６００−に添加し、次いでこれをクロロホルムで
数回抽出する。クロロホルム抽出物及びクロロホルム濾
液ヲー緒に懺酸マグネシウム上で乾燥させかつ蒸発濃縮
する。引続いて晶出を酢酸エステルから行なう。１，１
−ジエチル−５−（６−メチル−２−ホルミル−８α−
エルゴリニ／Ｉ／）−尿素１．１６　Ｆ　（収率６１％
）を単離する。

例　　８ 木葉化アルミニウムリチウム３２０７η（８ミリモル）
をアルゴンＦに新らしく蓋面した無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍ１に懸濁する。室温で新らしく蓋面した無水テ
トラヒドロフラン４０ｄ中の１，１−ジエチル−５−（
１，６−ジメチル−２−ホルミル−８α−エルゴリニル
）−尿素１．５３．９（４ミ！ｊモル）から成る溶液を
滴加する。引続き１蚤時間室温で攪拌する。次いでバッ
チを水浴中で冷却し１Ｎ塩酸２Ｏｒ、Ｊｅ加える。２Ｎ
の酒石酸２０ｍＡ’に添加しかつバッチｔ／ｃ酢ぽエス
テルを層積する。中和するために１Ｎのアンモニア溶液
８０ＷＬｅを滴加する。酢酸エステル相を分離しかつ水
相を酢酸エステルで後抽出する。合した酢酸エステル相
を硫酸ナトリウム上で乾燥する。合した粗生成物を珪酸
ゲルマ塩化メチレン／メタノール９５：５ｅ用いて圧力
下にクロマトグラフィーにかける。粗生成物（１，０，
９）ｋ酢酸エステルから晶出し、その際１，１−ゾエチ
ル−５−（１，６−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−
８α−エルゴリニル）−尿素０．７２　ｇ（収率４７％
）が得られる。

例　　９ 一尿素 １．１−ジエチル−６−（２−ヨード−６−メチ／Ｉ／
−８α−エルゴリニル）−尿素１．０５ｇを塩化メチレ
ン９ＯｍＪ中で硫酸水素テトラゾチルアンモニウム１１
５ｍｆ、　ｍ化アセチル０．１８−及び粉末にした水酸
化カリウム板１３９ＷＪｇと共に室温で３時間攪拌する
。珪藻土を用いて吸引濾過した後もう一度同量の塩化ア
セチル、粉末にした水酸化カリウム及び硫酸水素テトラ
ゾチルアンモニウムを加え、１時間室温で攪拌する。氷
水を加えた後炭酸水素ナトリウムで中和しかつ振出する
。有機相を乾燥させ、濾過して合する。残渣を珪酸ゲル
を用い溶離剤として塩化メチレン：エタノール＝１０：
１ｅ用いてクロマトグラフィーにかける。１，１−ジエ
チル−５−（２−ヨートートアセチル−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−尿素５０口■が油状物として得ら
れる。

〔α〕っ＝＋４０°（Ｃ＝　０．２ピリジン〕同様にし
て： １．１−ジエチル−６−〔１−アセチル−２−｛（３−
テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−１−７’ロ
ビニル）−６−メチル−８α−エルゴリニル〕　−尿素 例１０ 尿素 １．１−ジエチル−５−（２−ヨード−１−プロピル−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素１．１５ｇを
ジメチルホルムアミド１０ｄ中でトリエチルアミン１０
ｆｆｌＪ％）リオルトトリルホスフイン５３．５■、塩
化パラジウム（■）３９．４ｍｙ及びビニルトリメチル
シランＬ３４ｄと一緒に６時間浴温度１１５℃で小型オ
ートクレーブ中でアルゴンＦに加温する。蒸発濃縮後塩
化メチレン／重炭酸ナトリウム溶液に分散する。有機相
を蒸発濃縮し、珪酸ゲルで溶離剤として酢酸エステル：
エタノール＝３：１に用いてクロマトグラフィーにかけ
る。１，１−ジエチル−３−（２−）　ＩＪメチルシリ
ルビニル−１−プロピル−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素２１８〜及び１，１−ジエチル−６−（２
−ビニル−１−プロピル−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素２３０■が油状物として得られる。

例１１ １．１−ジエチル−５−（２−エチル−１−一尿素 １．１−ジエチル−５−（２−ビニル−１−ニッケル（
Ｂ１１５Ｚ）０．１＃を用いて室温かつ標準水素圧で水
素添加する。珪藻土を用いて触媒を濾別し、濾液を蒸発
溪縮しかつ珪酸ゲルを用い溶離剤としてトルエン：エタ
ノール：水＝８０　：　２０　：　１ｅ用いてりｐマド
グラフィーにかけた後、１，１−ジエチル−５−（２−
エチル−１−７’ロビルー６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素６５〜が油状物として得られる。

例１２ チオ尿素 １．１−ジエチル−５−（２−エチル−６−メチル−１
−−ｆロビルー８α−エルゴリニル）−尿素２００〜に
塩化メチレン１０ｄ中で一１２℃でオキシ塩化燐０．１
３ｍＪを那える。１時間にバッチを室温に加温しかつ該
温度で１６時間攪拌する。取出後エーテルで振出し、吸
引濾過しかつ真空中でＫＯＨ板上で乾燥する。次いで乾
燥した材料にアセ）ニトリル１５ｍＪ中のキサントゲン
酸カリウム２４５■の溶液’！に一１０’Ｃ！で加えか
つ２時間室温で後攪拌する。蒸発濃縮後塩化メチレン／
炭酸水素ナトリウム溶液に分散し、有機相を合しかつ残
渣を珪酸ゲルを用い溶離剤として塩化メチレン：エタノ
ール＝１０：１を用いてクロマトグラフィーにかける。

少量のエタノール／ヘキサンから再結晶後、融点１７６
〜１７５°Ｃの６−（６−メチル−１−プロピル−２−
エチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルチオ
尿素１００■が得られる。

［α］、＝＋４８°（Ｃ＝０．２ピリジン）例１６ １．１−ジエチル−５−（２−ヨード−１−アセチル−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素２６０キをジ
メチルホルムアミド３ゴ中でトリエチルアミン６ｄ１　
トリメチルシリルアセチレン０５ｍＪ、沃化＠（１）６
〜及びビストリオルトトリルホスフィンパラジウム（■
）ジクロリド１５■と一緒にアルゴン下に１．５時間６
０００に１Ｄ温する。蒸発濃縮後酢酸エステル／重炭酸
塩溶液に分散する。有機相を蒸発濃縮後重炭酸ルを用い
塩化メチレン：メタノール＝９：１を用いてクロマトグ
ラフィーにかける。１゜１−ジエチル−５−（２−）ジ
メチルシリルエチニル−１−フセチルー６−メチル−８
α−エル、？　ＩＪニル）−尿素１００ｍｇが油状物と
して得られる。

例１４ 一尿素 １．１−ジエチル−５−（２−エチニル−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−尿２１０９ｙｑｆ無水テトラヒ
ト四フラン５罰中で一３０°ＣでアルビンＦに、ジイソ
ゾロビルアミン０．１５ｄ及び０．６モルのｎ−ブチル
リチウム溶液（ヘキサン）１．８−から無水テトラヒド
ロフラン３ｄ中で０℃で１５分間に調製したリチウムジ
インプロピルアミドの溶液に摘部する。３０分間−６０
℃で攪拌した後沃化ゾ０ビル０．０７ｍＪを加える。１
時間−２０℃でかつ一夜室温で攪拌する。蒸発濃縮後重
炭酸す）　ＩＪウム及び少量のエタノール添加後酢酸エ
ステルで振出する。有機相を合しかつ珪酸ゲルを用いト
ルエン：氷酢酸：水＝１０：１０：１でり四マドグラフ
ィーにかける。１，１−ジエチル−５−（２−エチニル
−１−７’ロビルー６−メチル−８α−エルゴリニル）
−尿素３０■が油状物として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン、アシル、Ｒ
   ＾４が水素、低級アルキル、テトラヒドロピラニル又は
   シクロアルキルを表わすＯＲ＾４で置換されていて良い
   飽和又は不飽和の低級アルキル基又は置換されていてよ
   いアリール基、ＳＲ＾５基（ここでＲ＾５はアリールに
   より置換されていてよい低級アルキル基又は置換されて
   いてよいアリール基を表わす）、▲数式、化学式、表等
   があります▼基（ここでｎ＝２又は３で ある）又は−ＣＨＯ−基を表わし、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル又はアシルであり、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結
   合又はＣＣ−二重結合を表わし、 Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合を表わす場合には１
   ０位の水素原子はα−位である〕の１，２−置換された
   エルゴリン誘導体及び該酸付加塩。 ２、３−（２−ブロム−１，６−ジメチル−８α−エル
   ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、３−（２−ブロ
   ム−１−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニ
   ル）−１，１−ジエチル−尿素、１，１−ジエチル−３
   −（１−プロピル−２−ヨード−６−メチル−８α−エ
   ルゴリニル）−尿素、１，１−ジエチル−３−（１−メ
   チル−２−エチニル−６−メチル−８α−エルゴリニル
   ）−尿素、 １，１−ジエチル−３−（１−プロピル−２−エチル−
   ６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、１，１−ジ
   エチル−３−（１−メチル−２−フェネチル−６−メチ
   ル−８α−エルゴリニル）−尿素、１，１−ジエチル−
   ３−（１−メチル−２−フェニルエチニル−６−メチル
   −８α−エルゴリニル）−尿素、１，１−ジエチル−３
   〔１−メチル−２−（３−メトキシプロピニル）−６−
   メチル−８α−エルゴリニル〕−尿素、１，１−ジエチ
   ル−３−（１，６−ジメチル−２−メチルチオ−８α−
   エルゴリニル）−尿素、３−（９，１０−ジデヒドロ−
   １，６−ジメチル−２−メチルチオ−８α−エルゴリニ
   ル）−１，１−ジエチル−尿素、３−（２−ブロム−９
   ，１０−ジデヒドロ−１，６−ジメチル−８α−エルゴ
   リニル）−１，１−ジエチル−尿素、１，１−ジエチル
   −３−（１，６−ジメチル−２−フェニルチオ−８α−
   エルゴリニル）−尿素、３−（２−ベンジルチオ−１，
   ６−ジメチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
   ル−尿素、１，１−ジエチル−３−（１，６−ジメチル
   −２−ｎ−プロピルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素
   、３−（９，１０−ジデヒドロ−１，６−ジメチル−２
   −フェニルチオ−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエ
   チル−尿素、１，１−ジエチル−３−〔２−（１，３−
   ジチオラン−２−イル）−１，６−ジメチル−８α−エ
   ルゴリニル〕−尿素、１，１−ジエチル−３−（１，２
   ，６−トリメチル−８α−エルゴリニル）−尿素、１，
   １−ジエチル−３−（６−メチル−２−ホルミル−８α
   −エルゴリニル）−尿素、１，１−ジエチル−３−（１
   ，６−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−８α−エルゴ
   リニル）−尿素、１，１−ジエチル−３−（２−ヨード
   −１−アセチル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
   尿素、１，１−ジエチル−３− 〔１−アセチル−２−｛（３−テトラヒドロピラン−２
   −イル−オキシ）−１−プロピニル｝−６−メチル−８
   α−エルゴリニル〕−尿素、１，１−ジエチル−３−（
   ２−ビニル−１−プロピル−６−メチル−８α−エルゴ
   リニル）−尿素、１，１−ジエチル−３− （２−エチル−１−プロピル−６−メチル−８α−エル
   ゴリニル）−尿素、３−（６−メチル−１−プロピル−
   ２−エチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
   チオ−尿素、１，１−ジエチル−３−（２−エチニル−
   １−プロピル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿
   素又は１，１−ジエチル−３−（２−プロピニル−１，
   ６−ジメチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン、アシル、Ｒ
   ＾４が水素、低級アルキル、テトラヒドロピラニル又は
   シクロアルキルを表わすＯＲ＾４で置換されていてよい
   飽和又は不飽和の低級アルキル基又は置換されていてよ
   いアリール基、Ｓ−Ｒ＾５−基（ここでＲ＾５はアリー
   ルにより置換されていてよい低級アルキル基又は置換さ
   れていてよいアリール基を表わす）、▲数式、化学式、
   表等があります▼基（ここでｎ＝２又は３で ある）又は−ＣＨＯ−基を表わし、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル又はアシルであり、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結
   合又はＣＣ−二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０が
   ＣＣ−単結合を表わす場合には１０位の水素原子はα−
   位である〕の化合物を製造するに当り、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＣ＿９■Ｃ＿１＿０は前
   記のものを表わす〕の化合物をアシル化するか又はＲ＾
   ２がＳ−Ｒ＾５−（Ｒ＾５は前記のものである）又は▲
   数式、化学式、表等があります▼基（ｎは前記のもので
   ある） ではない場合には、アルキル化しかつこうして得た化合
   物を、場合によりチオ尿素に変えかつ／又は生理的に認
   容性の酸付加塩を生成することを特徴とする、１，２−
   置換されたエルゴリン誘導体の製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン、アシル、Ｒ
   ＾４が水素、低級アルキル、テトラヒドロピラニル又は
   シクロアルキルを表わすＯＲ＾４で置換されていてよい
   飽和又は不飽和低級アルキル基又は置換されていてよい
   アリール基、ＳＲ＾５基（ここでＲ＾５はアリールによ
   り置換されていてよい低級アルキル基又は置換されてい
   てよいアリール基を表わす）を表わし、Ｒ＾３はアシル
   であり、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結合又はＣＣ−
   二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合
   を表わす場合には１０位の水素原子はα−位である〕の
   化合物を製造するに当り、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｘ及びＲ＾１は前記のものを表わしかつＲ＾３′
   は水素原子又は低級アルキルを表わす〕の化合物をアシ
   ル化、チオメチル化又はハロゲン化し、かつ場合により
   引続きこうして得たＲ＾２がハロゲンを表わす一般式
   I の化合物を相応する２−リチウムエルゴリン誘導体に
   変えかつ引続き親電子化合物と反応させて、Ｒ＾２が低
   級アルキル又はＲ＾５が前記のものを表わすＳＲ＾５基
   を表わす一般式 I の化合物にし、引続き場合により完
   全にか又は部分的に水素添加し、こうして得たＲ＾３′
   ＝Ｈを有する化合物をアシル化し、こうして得た化合物
   を場合によりチオ尿素に変え、かつ／又は生理的に認容
   性の酸付加塩を生成することを特徴とする、１，２−置
   換されたエルゴリン誘導体の製法。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン、アシル、Ｒ
   ＾４が水素、低級アルキル、テトラヒドロピラニル又は
   シクロアルキルを表わすＯＲ＾４で置換されていてよい
   飽和又は不飽和の低級アルキル基又は置換されていてよ
   いアリール基、ＳＲ＾５基（ここでＲ＾５はアリールに
   より置換されていてよい低級アルキル基又は置換されて
   いてよいアリール基を表わす）、▲数式、化学式、表等
   があります▼基（ここでｎ＝２又は３で ある）又は−ＣＨＯ−基を表わし、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル又はアシルであり、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結
   合又はＣＣ−二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０が
   ＣＣ−単結合を表わす場れには１０位の水素原子はα−
   位である〕の化合物を製造するに当り、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｘ及びＲ＾１は前記のものを表わしかつＲ＾３′
   は水素原子又は低級アルキルを表わす〕の化合物をアシ
   ル化、チオメチル化又はハロゲン化し、場合により引続
   きこうして得た Ｒ＾２がハロゲンを表わす一般式 I の化合物を、触媒
   及び塩基の存在で不飽和の、場合により前記の様に置換
   された低級アルキル基と反応させてＲ＾２がアルケニル
   基又はアルキニル基を表わす一般式 I の化合物にし、
   かつ引続き場合により完全にか又は部分的に水素添加し
   かつこうして得たＲ＾３′＝Ｈを有する化合物をアシル
   化しかつこうして得た化合物を場合によりチオ尿素に変
   えかつ／又は生理的に認容性の酸付加塩を生成すること
   を特徴とする、１，２−置換されたエルゴリン誘導体の
   製法。 ６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン、アシル、Ｒ
   ＾４が水素、低級アルキル、テトラヒドロピラニル又は
   シクロアルキルを表わすＯＲ＾４で置換されていてよい
   飽和又は不飽和低級アルキル基又は置換されていてよい
   アリール基、ＳＲ＾５−基（ここでＲ＾５はアリールに
   より置換されていてよい低級アルキル基又は置換されて
   いてよいアリール基を表わす）▲数式、化学式、表等が
   あります▼基（ここでｎ＝２又は３で ある）又は−ＣＨＯ−基を表わし、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル又はアシルであり、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結
   合又はＣＣ−二重結合を表わし、かつＣ＿９■Ｃ＿１＿
   ０がＣＣ−単結合を表わす場合には１０位の水素原子は
   α−位である〕の化合物を製造するに当り、一般式III
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘ及びＲ＾１は前記のものを表わしかつＲ＾３
   ′は水素又は低級アルキルを表わす〕の化合物を、前以
   つてホルミル化した後ジチオールと反応させかつ場合に
   より引続きこうして得たＲ＾２が▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｎ＝２又は３） である化合物を還元的にメチル基に変えるか又は加水分
   解してホルミル基にしかつ該基を場合により引続き−Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨに還元し、かつこうして得たＲ＾３′＝Ｈで
   ある化合物をアシル化し、かつこうして得た化合物を場
   合によりチオ尿素に変えかつ／又は生理的に認容性の酸
   付加塩を生成することを特徴とする、１，２−置換され
   たエルゴリン誘導体の製法。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン、アシル、Ｒ
   ＾４が水素、低級アルキル、テトラヒドロピラニル又は
   シクロアルキルを表わすＯＲ＾４で置換されていてよい
   飽和又は不飽和の低級アルキル基又は置換されていてよ
   いアリール基、ＳＲ＾５−基（ここでＲ＾５はアリール
   により置換されていてよい低級アルキル基又は置換され
   ていてよいアリール基を表わす）、▲数式、化学式、表
   等があります▼基（ここでｎ＝２又は３で ある）又は−ＣＨＯ−基を表わし、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル又はアシルであり、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結
   合又はＣＣ−二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０が
   ＣＣ−単結合を表わす場合には１０位の水素原子はα−
   位である〕の１，２−置換されたエルゴリン誘導体及び
   該酸付加塩を含有することを特徴とする、精神分裂同型
   団精神病及び抑うつ病治療剤。