CS259893B2 - Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production - Google Patents
Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259893B2 CS259893B2 CS867154A CS715486A CS259893B2 CS 259893 B2 CS259893 B2 CS 259893B2 CS 867154 A CS867154 A CS 867154A CS 715486 A CS715486 A CS 715486A CS 259893 B2 CS259893 B2 CS 259893B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ergolinyl
- methyl
- urea
- group
- diethyl
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PNNAMFACCXPDEC-GEQKSPFYSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethynyl-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C[C@H](C2)NC(=O)N(CC)CC)C)C2)=CC=CC3=C1C2=C(C#C)N3CCC PNNAMFACCXPDEC-GEQKSPFYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 3
- ZHHOWULSCQEHND-XAUMDUMWSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-bromo-4-methyl-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1C)C=32)NC(N(CC)CC)=O)CCC ZHHOWULSCQEHND-XAUMDUMWSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- BVBAHRBRBODPHA-JCKWVBRZSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-bromo-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(Br)N(C)C3=C1 BVBAHRBRBODPHA-JCKWVBRZSA-N 0.000 claims 1
- DCOKFNWIRJKEEG-GEQKSPFYSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethenyl-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C[C@H](C2)NC(=O)N(CC)CC)C)C2)=CC=CC3=C1C2=C(C=C)N3CCC DCOKFNWIRJKEEG-GEQKSPFYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 aliphatic monocarboxylic Chemical class 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIPUPWJBJXAVRT-GEQKSPFYSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethyl-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C[C@H](C2)NC(=O)N(CC)CC)C)C2)=CC=CC3=C1C2=C(CC)N3CCC IIPUPWJBJXAVRT-GEQKSPFYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNWIDURWQZKLSX-GEQKSPFYSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-ethyl-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound CN1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4N(C(=C(C[C@@H]12)C=34)CC)CCC)NC(N(CC)CC)=S YNWIDURWQZKLSX-GEQKSPFYSA-N 0.000 description 1
- ZTMOXMKJSVWGKB-LUQKVYGDSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-ethynyl-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(#C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1C)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C ZTMOXMKJSVWGKB-LUQKVYGDSA-N 0.000 description 1
- VBJKKKOUSCYKOY-SCLBCKFNSA-N 3-[(6ar,9s)-5-bromo-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=C(Br)N(C)C3=C1 VBJKKKOUSCYKOY-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- WYSBQPVFIGKKFZ-QKYXUNIQSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-4,5,7-trimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C)N(C)C3=C1 WYSBQPVFIGKKFZ-QKYXUNIQSA-N 0.000 description 1
- JDVFAPYYBYASMQ-ZSZQSSIHSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-4-acetyl-5-iodo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(I)N(C(C)=O)C3=C1 JDVFAPYYBYASMQ-ZSZQSSIHSA-N 0.000 description 1
- USTFQHKVBGAUPX-ZSZQSSIHSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-(hydroxymethyl)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(CO)N(C)C3=C1 USTFQHKVBGAUPX-ZSZQSSIHSA-N 0.000 description 1
- RBWCIISTHHFJOI-DXCKQFNASA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(Br)NC3=C1 RBWCIISTHHFJOI-DXCKQFNASA-N 0.000 description 1
- ZMADCGSDJKHDCB-YYFZDKIDSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethynyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C#C)NC3=C1 ZMADCGSDJKHDCB-YYFZDKIDSA-N 0.000 description 1
- CINUROYQMZAVEH-XAUMDUMWSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-iodo-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C[C@H](C2)NC(=O)N(CC)CC)C)C2)=CC=CC3=C1C2=C(I)N3CCC CINUROYQMZAVEH-XAUMDUMWSA-N 0.000 description 1
- JUAFFCYJDFGDSA-DXCKQFNASA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-iodo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(I)NC3=C1 JUAFFCYJDFGDSA-DXCKQFNASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QMIJTKSTFWNDGB-UHFFFAOYSA-N formic acid;octanoic acid Chemical compound OC=O.CCCCCCCC(O)=O QMIJTKSTFWNDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu dále uvedeného* obecného vzorce I, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva·
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom halogenu, acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou sku pinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu S—R5, přičemž
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenyloivou skupinu, dále znamená skupinu vzorce
S \
- CH ''S dále znamená skupinu —CHO nebo OHžOH,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
Et znamená ethylovou skupinu a
znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo* dvojnou vazbu uhlík=uhlík, a jestliže
znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá a-konfiguraci, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například skupina methylová, skupina ethylová, skupina isopropylová, skupina n-propylová, skupina n-butylová, skupina isobutylová a skupina terc.butylová.
Acylové skupiny se odvozují od alifatických karboxylových kyselin výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako příklady takových kyselin lze uvést kyselinu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu máselnou.
Jako halogeny ve významu substituentu R2 jsou výhodné chlor, brom nebo jod.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami, a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina, nebo organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například následující: sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, proplolát, malonát, sukclnát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, be,nzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, Laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou substituovány v poloze 2, jako například ve srovnání s lisuridem nebo terguridem, se sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu vyznačují centrální antidopaminergní účinností nebo/a účinkem projevujícím se v blokování a2-receptorů.
Centrální blokádu dopaminových receptorů je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperltoneálním podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 5 mg/kg i. p. apomorfinu). Samci myší (kmen NMRI) se předběžně ošetří podáním různých dávek látky, která sama neovlivňuje tenmoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosnou látkou. O 30 minut později se všem1 zvířatům podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i. p. Po 60 minutách po podání látky popřípadě nosné látky (= 30 minut po podání apomorfinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, kterým byla podána· pouze nosná látka, vykazují hypotermii, byl u zvířat ošetřených podáním látky potlačen v závislosti na dávce účinek apomorfinu na pokles tělesné teploty.
Centrální blokáda a2-receptorů se může ilustrovat pomocí interakčního testu za použití clonidinu, jakožto agonisty a2-receptorů, na myších po jednorázovém intraiperitoneálním předběžném podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 0,1 miligramu/kg i· p. clonidinu}. Samcům myší (kmen NMRI) byly předběžně podány různé dávky látky, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosné látky. O 30 minut později byl všem zvířatům podán clonidin v dávce 0,1 mg/kg i. p. 60 min. po podání látky, popřípadě nosné látky (=30 min. po podání clonidinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, které byly ošetřeny pouze podáním nosné látky, vykazovaly hypotermii, byl u zvířat ošetřených předem látkou potlačen v závislosti na dávce účinek clonidinu na pokles tělesné teploty.
Na základě těchto zjištění se mohou sloučeniny vyrábět postupem podle vynálezu používat jako neuroleptika к léčení psychos schizofrenního typu, nebo jako antidepresiva.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, připravují tím, že se sloučenina obecného vzorce II ун-сх
X, Et, R1, R2 a mají shora uvedené významy, acyluje nebo, jestliže R2 má jiný význam než skupinu —S—R5 nebo skupinu vzorce
kde
R5 má shora uvedený význam, alkyluje, ve dvoufázovém systému za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na deriváty thiomočoviny nebo/a na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Substituce sloučenin obecného vzorce II v poloze 1 se provádí účelně podle metody, kterou popsal V. lili, Synthesis 1979, 387 a Y. Kikugawa a další, Synthesis 1981, str. 461, tím, že se ve dvoufázovém systému působí na derivát ergolinu alkylhalogenidy, popřípadě chloridy karboxylové kyseliny nebo anhydridy karboxylové kyseliny. Alkylace se může provádět rovněž v kapalném amoniaku podle F. Troxlera a dalších, Helv. Chim. acta 40, 1721 (1975).
Mají-li se v poloze 1 alkylovat nesubstituované deriváty acetylenu, pak se proton chrání obecnými metodami některou z později zavedených obvyklých chránících skupin.
Převádění Sa-ureidoderivátů na odpovídající thiony se provádí reakcí s oxychloridem fosforečným a následujícím působením kaliumxanthogenátu. Reakce se provádí při nízkých teplotách s občasným zvýšením teploty v inertních rozpouštědlech, jako v etherech.
Deriváty thiomočoviny se mohou vyrábět také štěpením močoviny a následující reakcí aminu s činidlem zavádějícím thioskupinu a dalším aminem.
Všechny reakce se obecně provádějí pod atmosférou inertního plynu, jako argonu nebo dusíku.
Za účelem tvorby solí se sloučeniny vzorce I rozpustí v. malém množství methanolu nebo methylenchloridu а к získanému roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
3- (2-brom-l,6-dimethyl-8a,-ergolinyl )-1,1-diethylmočovina
4,18 g (10 mmolů) 3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se rozpustiv 50 ml tetrahydrofuranu, к získanému rozto ku se přidá 40 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 1 g práškového hydroxidu draselného a 2 ml methyljodidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá krystalovat z ethylacetátu. Získá se 2,89 g (67 % teorie); [«Jo — +10° (0,5 %, v chloroformu).
Analogickým způsobem se alkylací v poloze 1 získají následující sloučeniny:
z 3- (2-brom-6-n-propyl-8a-ergolin) -1,1-diethylmočoviny se získá
3- (2-brom-l-methyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl )-1,1-diethylmočovina; krystaluje jako kyselá sůl kyseliny vinné, výtěžek 63 °/o. [«]о = +2 stupně (0,5 % v methanolu);
l,l-diethyl-3- (l-propyl-2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl) močovina, výtěžek 77 %; [or]o = — +33,6° (c = 0,205, pyridin);
l,l-diethyl-3- (l-methyl-2-ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)močovina (přes trimethylsilylethinylderivát a následující odštěpení trimethylsilylové skupiny ethanolicko-vodným roztokem uhličitanu draselného), teplota tání 114 až 117 °C;
1.1- diethyl-3- (l-propyl-2-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl) močovina, [»]d = +14,6 0 (0,2 %, v pyridinu);
3- (2-brom-9,10-didehydro-l,6-dimethyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočovina, [0:)0==+299° (0,5 %, v chloroformu);
1.1- diethyl-3-(l,2,6-trimethyl-8a-ergolinyl)močovina, [w]d = 12° (0,5 %, v chloroformu);
1.1- diethyl-3- (l,6-dimethyl-2-hydroxymethyl-8a-ergolinyl )močovina), [a]D = +19° (0,5 %, v chloroformu);
3-(6-methyl-l-propyl-2-ethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiomiočovina, teplota tání 173 až 175 °C.
Příklad 2
1.1- diethyl-3-jod-l-acetyl-6-methyl-8a-ergolinyl) močovina
1,05 g l,l-diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl) močoviny se míchá v 90 ml methylenchloridu se 115 mg tetrabutylaminiumhydrogensulfátu, 0,18 ml acetylchloridu a 139 mg rozpráškovaných peletek hydroxidu draselného po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování přes silikagel se к filtrátu znovu přidá stejné množství acetyl259893
chloridu, práškového hydroxidu draselného a tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání ledové vody к reakční směsi se směs neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a provede se extrakce. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 500 mg l,l-díethyl-3-(2-jod-l-acetyl-6-methyl-8a-ergolinyl]močoviny ve formě oleje, [a]d — +400 (c = 0,2, pyridin)·
Analogickým způsobem se připraví l,l-diethyl-3- (2-trimethylsilylethinyl-l-acetyl-6-methyl-8«-ergolinyl) močovina (olej).
Příklad 3
3- (6-methyl-l-propyl-2-ethyl-8a-ergOlinyl) -1,1-diethylthiomočovina
К 200 mg l,l-diethyl-3-(2-ethyl-6-methyl-l-propyl-8a-ergolinyl)močoviny v 10 ml methylenchloridu se při teplotě —12 °C přidá 0,13 ml oxychloridu fosforečného. Teplota reakční směsi se nechá během jedné hodiny vystoupit na teplotu místnosti a při této teplotě se pak reakční směs míchá 16 hodin. Po odpaření se zbytek rozmíchá s etherem, pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se vysuší ve vakuu nad peletkami hydroxidu draselného. Vysušená látka se potom smísí s přídavkem roztoku 245 mg kaliumxanthogenátu v 15 ml acetonitrilu při teplotě —10 stupňů Celsia a míchá se 2 hodiny při této teplotě. Po· odpaření se směs rozdělí mezi směs methylenchloridu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se za hustí a zbytek se chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla. Po překrystalování z malého množství směsi ethanolu a hexanu se získá 100 mg 3- (6-methyl-l-propyl-2-ethyl-8a-ergolinyl) -1,1-dlethylthiomočoviny o teplotě tání 173 až 175 °C.
[ajD = +48o (c = 0,2 %, v. pyridinu).
Příklad 4 l,l-diethyl-3-(2-ethinyl-l-propyl-6-methyl-8a-ergolinyl) močovina
109 mg l,l-diethyl-3-(2-ethinyl-6-methyl-8-a-ergolinyl) močoviny v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape při teplotě —30 stupňů Celsia pod atmosférou argonu к roztoku lithíumdíisopropylamldu, který byl přípraven v průběhu 15 minut při teplotě 0 °C z 0,15 ml dilsopropylaminu a 1,8 ml 0,6M roztoku n-butyllithia (hexan) ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání při teplotě — 30 °C se přidá 0,07 ml propyljodidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě —20% a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření se po přidání roztoku hydrogenuhličitanu sodného a malého množství ethanolu provede extrakce ethylacetátem. Organická fáze se zahustí a chromatografuje se přes silikagel za použití směsi toluenu, ethylaceátu a vody v poměru 10 :10 :1 jako· elučního· činidla. Získá se 30 mg l,l-diethyl-3-(2-ethinyl-l-propyl-6-methyl-8a-ergolinyl) močoviny ve fcxrmě oleje.
Stejným způsobem se za stejné výchozí látky jako shora získá l,l-diethyl-3-(2-propinyl-l,6-dimethyl-8of-ergolinyl)močovina ve formě oleje.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I vé kterém
R2 znamená atom halogenu, acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu S—R5, přičemž
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, dále znamená skupinu vzorce _ CH s
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
dále znamená skupinu CHO nebo —CHžOH,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
Et znamená ethylovou skupinu a znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-~--uhlík, a jestliže znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá «-konfiguraci, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
NH-CX-NEt^
X, Et, R1, R2 a mají shora uvedené významy, nechá к zavedení substituentu R3 reagovat s činidlem vybranými ze souboru, který zahrnuje acylační nebo, jestliže R2 má jiný význam než skupinu — S—R5 nebo skupinu vzorce kde
R5 má shora uvedený význam, alkyl-ační činidlo, ve dvoufázovém systému za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na deriváty thiomočoviny nebo/a na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, za vzniku
3- (2-brom-l,6-dimethyl-8a-ergoliny 1 ] -1,1-diethylmočoviny,
3-(2-brom-l-methyl-6-n-propyl-8a-ergolinylJ-1,1-diethylmočoviny, l,l-diethyl-3- (l-propyl-2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl) močoviny,
1.1- diethyl-3- (l-methyl-2-ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl) močoviny,
1.1- dieth у 1-3 - (l-propy l-2-ethyl-6-methyl-8a-ergoliny 1) močoviny,
3- {2-brom-9,10-didehydiO-l,6-dimethyl-8«-ergolinyl) -1,1-diethylmočoviny,
1.1- diethyl-3-(l,6-dimethyl-2-methyl-8a-ergo.linyl) močoviny,
1.1- diethyl-3- (l,6-dimethyl-2-hydroxymethyl-8«-ergolinyl) močoviny,
1.1- diethyl-3-(2-jod-l-acetyh6-methyl-8«-ergoliny 1) močoviny,
1.1- diethyl-3- (2-vinyl-l-propyl-6-méthyl-8a-ergolinyl) močoviny,
1.1- diethyl-3-(2-ethyl-l-propyl-6-methyl-8«-ergolinyl) močoviny,
3-(6-methyM-pvopyl-2-cthyl-8«-ergolinyl]-1,1-dieth у 11 h lo ni o čc vin у,
1.1- diethyl-3- (2-ethiny]-l-propyl~6-methyl-8a-ergolinyl)močoviny a
1.1- diethyl 3- (2-propinyl-l,6-dimethyl· 8«-ergolinyl) močoviny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS874031A CS259899B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu |
| CS874030A CS259898B2 (en) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535929 DE3535929A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS715486A2 CS715486A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259893B2 true CS259893B2 (en) | 1988-11-15 |
Family
ID=6283084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS867154A CS259893B2 (en) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874768A (cs) |
| EP (1) | EP0217736B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0670051B2 (cs) |
| AT (1) | ATE74919T1 (cs) |
| CS (1) | CS259893B2 (cs) |
| DE (2) | DE3535929A1 (cs) |
| ES (1) | ES2051694T3 (cs) |
| GR (1) | GR3005135T3 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3620293A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | Schering Ag | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate |
| DE3824659A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-02-08 | Schering Ag | 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| HU220391B (hu) * | 1992-12-24 | 2002-01-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Szerotoninerg hatású ergolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| EP2083008A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-07-29 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
| HK1248215A1 (zh) | 2015-01-20 | 2018-10-12 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | 麦角灵化合物及其用途 |
| EP3630758A1 (en) * | 2017-06-01 | 2020-04-08 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| EP0160842B1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE3413659A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535929 patent/DE3535929A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-03 EP EP86730153A patent/EP0217736B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 AT AT86730153T patent/ATE74919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 JP JP61234693A patent/JPH0670051B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 DE DE8686730153T patent/DE3684855D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 ES ES86730153T patent/ES2051694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 CS CS867154A patent/CS259893B2/cs unknown
- 1986-10-06 US US06/915,358 patent/US4874768A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-10 GR GR920401190T patent/GR3005135T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3684855D1 (de) | 1992-05-21 |
| ATE74919T1 (de) | 1992-05-15 |
| DE3535929A1 (de) | 1987-04-09 |
| US4874768A (en) | 1989-10-17 |
| GR3005135T3 (cs) | 1993-05-24 |
| JPS62174075A (ja) | 1987-07-30 |
| ES2051694T3 (es) | 1994-07-01 |
| EP0217736B1 (de) | 1992-04-15 |
| JPH0670051B2 (ja) | 1994-09-07 |
| CS715486A2 (en) | 1988-03-15 |
| EP0217736A3 (en) | 1989-03-22 |
| EP0217736A2 (de) | 1987-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| CS259893B2 (en) | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production | |
| EP0056358A1 (en) | Novel (2-haloergolinyl)-N'-N'-diethylurea derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| CA1064918A (en) | 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| PT91154B (pt) | Processo para a preparacao de ergolinas substituidas na posicao 2 e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| EP0074921B1 (en) | Process for the preparation of ergoline derivatives | |
| US4740509A (en) | 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension | |
| CS258490B2 (en) | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production | |
| CS261246B2 (en) | Method of ergolin's new 12- and 13-substituted derivatives production | |
| US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| CS259899B2 (cs) | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| JPH0667938B2 (ja) | １−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体、その製法およびこれを含有する、中枢性α▲下２▼−受容体−遮断作用を有する薬剤 | |
| EP0250357A1 (de) | 1- und/oder 2-substituierte Ergolinderivate | |
| US4098790A (en) | Ergoline chlorination process | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| FI66185B (fi) | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| CS262670B2 (en) | Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine | |
| CS258497B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu | |
| CS247100B2 (en) | Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline | |
| US3923812A (en) | Synthesis of elymoclavine | |
| HUT58093A (en) | Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same |