CS259899B2 - Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu - Google Patents
Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS259899B2 CS259899B2 CS874031A CS403187A CS259899B2 CS 259899 B2 CS259899 B2 CS 259899B2 CS 874031 A CS874031 A CS 874031A CS 403187 A CS403187 A CS 403187A CS 259899 B2 CS259899 B2 CS 259899B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- -1 1,3-dithiolan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 3
- USTFQHKVBGAUPX-ZSZQSSIHSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-(hydroxymethyl)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(CO)N(C)C3=C1 USTFQHKVBGAUPX-ZSZQSSIHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- HNWWGVFBTYUAPJ-ZBQZNYHESA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-formyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C=O)NC3=C1 HNWWGVFBTYUAPJ-ZBQZNYHESA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIPUPWJBJXAVRT-GEQKSPFYSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethyl-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C[C@H](C2)NC(=O)N(CC)CC)C)C2)=CC=CC3=C1C2=C(CC)N3CCC IIPUPWJBJXAVRT-GEQKSPFYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNWIDURWQZKLSX-GEQKSPFYSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-ethyl-7-methyl-4-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound CN1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4N(C(=C(C[C@@H]12)C=34)CC)CCC)NC(N(CC)CC)=S YNWIDURWQZKLSX-GEQKSPFYSA-N 0.000 description 1
- NLVAIIPKQLHJOX-KVSKMBFKSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CN(C)C3=C1 NLVAIIPKQLHJOX-KVSKMBFKSA-N 0.000 description 1
- SJWINRAKFZCGOG-ZSZQSSIHSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-(1,3-dithiolan-2-yl)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=C(C3=2)N2)C[C@@H](CN1C)NC(=O)N(CC)CC)C3=C2C1SCCS1 SJWINRAKFZCGOG-ZSZQSSIHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných
derivátů ergolinu obecného vzorce I,
ve kterém X znamená O nebo S, R* 1 znamená
Ci—C4-alkyl, R2 =Hal, C2—Ct-acyl, Ci—Ci-
-alkyl, C2—C3-alkenyl, C2—C3-alkinyl,
—S—R5, kde R5 znamená Cl—C4-alkyl, který
je popřípadě substituován fenylem, nebo
znamená fenyl, dále pak R2 znamená skupinu
vzorce (a), —CHO nebo —CH2OH, R3
znamená Cl—C4-alkyl nebo C2—C4-acyl, Et
znamená ethyl a CgůT—— Cio
znamená jednoduchou vazbu C—C nebo
dvojnou vazbu C—C, a když Co . C10
znamená jednoduchou vazbu C—C, pak atom
vodíku v poloze 10 zaujímá «-konfiguraci,
jakož i jejich farmaceuticky přijatelných
adičních solí s kyselinami, vyznačující
se tím, že se na sloučeninu obecného
vzorce III působí po předchozí formylaci dithiolem,
získané sloučeniny se popřípadě v
rámci významu obecných symbolů převedou
na jiné sloučeniny vzorce I, získané deriváty
močoviny se popřípadě převedou na deriváty
thiomočoviny nebo/a na fyziologicky
snášenlivé adiční soli s kyselinami. Vyráběné
sloučeniny se mohou používat jako léčiva.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových
1,2-dlsubstituovaných derivátů ergolinu dále uvedeného obecného vzorce I, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom halogenu, acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu S—R5, přičemž
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, dále znamená skupinu vzorce dále znamená skupinu —CHO nebo CH2OH, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
Et znamená ethylovou skupinu a znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík=uhlík, a jestliže
znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá a-konfiguraci, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například skupina methylová, skupina ethylová, skupina isopropylová, skupina n-propylová, skupina n-butylová, skupina isobutylová a skupina terc.butylová.
Acylové skupiny se odvozují od alifatických karboxylových kyselin výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako příklady takových kyselin lze uvést kyselinu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu máselnou.
Jako halogeny ve významu substituentu Rz jsou výhodné chlor, brom nebo jod.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami, a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina, nebo organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například následující: sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, foriniát, isobutyrát, kaprylát, heptanoát, proplolát, malonát, sukclnát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexln-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dlnitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, jS-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou substituovány v poloze 2, jako například ve srovnání s lisuridem a terguridem, se sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu vyznačují centrální antidopaminergní účinností nebo/a účinkem projevujícím se v blokování a2-receptorů.
Centrální blokádu dopaminových receptorů je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 5 mg/kg i. p. apomorfinu). Samci myší (kmen NMRI) se předběžně ošetří podáním různých dávek látky, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosnou látkou. O 30 minut později se všem zvířatům podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i. p. Po 60 minutách po podání látky popřípadě nosné látky ( = 30 minut po podání apomorfinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, kterým byla podána pouze nosná látka, vykazují hypotermii, byl u zvířat ošetřených podáním látky potlačen v závislosti na dávce účinek apomorfinu na pokles tělesné teploty.
Centrální blokáda a2-receptorů se můžez ilustrovat pomocí interakčního testu za použití clonidinu, jakožto agonisty a2-receptorů, na myších po jednorázovém intraperitoneálním předběžném podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 0,1 miligramu na kg i. p. clonidinu). Samcům myší (kmen NMRI) byly předběžně podány různé dávky látky, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosné látky. O 30 minut později byl všem zvířatům podán clonldin v dávce 0,1 mg/kg i. p. 60 minut po podání látky, popřípadě nosné látky (—30 minut po podání clonidinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, které byly ošetřeny pouze podáním nosné látky vykazovaly hypotermii, byl u zvířat ošetřených předem látkou potlačen v závislosti na dávce účinek clonidinu na pokles tělesné teploty.
Na základě těchto zjištění se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu používat jako neuroleptika k léčení psychos schizofrenního typu, nebo jako antidepresiva.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými metodami.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III
NH~C/~ NEt£
ve kterém
X, Et a R1 mají shora uvedený význam a R3‘ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí po předchozí formylaci dithiolem, a popřípadě poté se takto získané sloučeniny, ve kterých R2 znamená skupinu vzorce reduktivně převedou na sloučeniny s methylovou skupinou nebo se hydrolyzují na sloučeniny s formylovou skupinou a ty se popřípadě redukují na sloučeniny se skupinou —CH2OH a sloučeniny, ve kterých R3* znamená vodík, se acylují, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na deriváty thiomočoviny nebo/a na fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
Při postupu podle vynálezu se do polohy 2 zavádějí žádané substituenty.
Výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce κ
se provádí například reakcí sloučenin obecného vzorce III s ethylesterem mravenčí kyseliny a s Lewisovými kyselinami, jako chloridem titaničitým, při teplotě místnosti v inertních rozpouštědlech, jako v chloroformu, methylenchloridu apod.
Z dithiolan-derivátu lze získat 2-methylderivát reakcí s Raney-niklem při teplotě místnosti v inertních rozpouštědlech, jako alkoholech, například methanolu, ethanolu apod.
2-formylderivát lze získat z dithiolan-derivátu, například působením vodného oxidu křemičitého a následující reakcí se sulfurylchloridem. Reakce se provádí obecně při teplotě místnosti v inertních rozpouštědlech, jako v chlorovaných uhlovodících například v chloroformu, methylenchloridu, ethylenchloridu apod.
Aldehyd se může redukovat na odpovídající alkohol, například působením lithiumaluminiumhydridu v inertních rozpouštědlech, jako etherech, například v tetrahydrofuranu, diethyletheru apod., nebo působením natriumborhydridu v rozpouštědlech, jako alkoholech, například v methanolu, ethanolu apod.
Převádění 8a-ureidoderivátů na odpovídající thlony se provádí reakcí s oxychloridem fosforečným a následujícím působením kaliumxanthogenátu. Reakce se provádí při nízkých teplotách s občasným zvýšením teploty v inertních rozpouštědlech, jako v etherech.
Deriváty thiomočoviny se mohou vyrábět také štěpením močoviny a následující reakcí aminu s činidlem zavádějícím thioskupinu a dalším aminem.
Všechny reakce se obecně provádějí pod atmosférou inertního plynu, jako argonu nebo dusíku.
Za účelem tvorby solí se sloučeniny vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se mohou vyrábět podle známých metod.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
K roztoku 6,9 g l,l-diethyl-3- (1,6-dimethyl-8a-ergolinyl)močovíny ve 200 ml chloroformu se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu postupně přidá 7 ml efhylesteru mravenčí kyseliny a 3,6 ml (44 mmolů) ethandithiolu. Potom se pozvolna přikape 8,8 ml (80 mmolů) chloridu titaničitého rozpuštěného ve 100 ml chloroformu. Reakční směs se dále míchá 20 hodin při teplotě místnosti. I když výchozí látka není v tomto okamžiku ještě zcela zreagována, reakční směs se zpracuje, aby se zamezilo dalšímu vzniku disubstituované sloučeniny. Za tím účelem se reakční směs ochladí na ledové lázni a postupně se k ní přikape 50 mililitrů methanolu a 40 ml vody. Potom se směs zalkalizuje 25% roztokem amoniaku a provede se extrakce meíhylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem horečnatým. Zbytek po odpaření se nechá vykrystalovat z vroucí směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se 3,0 g l,l-diethyl-3-[2-(l,3-dlthioian-2-yí )-1,6-dimethyl-8a-ergolinyl ] močoviny (výtěžek 37%).
[a]D — 4-21° (0,5%, v chloroformuj. Příklad 2
7,5 ml suspenze Raney-niklu se čtyřikrát promyje vždy 30 ml methanolu. Potom se přidá 15 ml methanolu a potom roztok 690 miligramů (1,5 mmolu) l,l-dlethyl-3-(2-(1,3-dithiolan-2-y 1 j -l,6-dímethyl-8a-ergolinyl] močoviny v 15 ml methanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a znovu se přidá 7,5 ml suspenze Raney-niklu, která byla před tím promyta jako shora 4X vždy 30 ml methanolu. Po dalších 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se katalyzátor odfiltruje přes sloupec silikagelu a sloupec se důkladně promyje methanolem. Filtrát se odpaří a odparek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se 150 mg 1,1-dlethy 1-3- (l,2,6-trimethyl-8a-ergolinyl jmočoviny (výtěžek 27 % j.
[a]D = 412° (0,5 %, v chloroformu).
Příklad 3
2,12 g (5 mmol) l,l-diethyl-3-[2-(l,3-díthiolan-2-yl) -6-methyl-8a-ergolinyl ] močoviny se rozpustí pod atmosférou argonu ve 40 ml chloroformu. K tomuto roztoku se přidá za energického míchání 3,5 g silikagelu a to přikapáním ve formě suspenze v 3,5 ml vody. V průběhu 30 minut se potom k reakční směsi přikape roztok 1,18 ml sulfurylchloridu ve 30 ml chloroformu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 7,5 g uhličitanu draselného a směs se intenzívně míchá 20 minut. Sraženina se odfiltruje a promyje se chloroformem. Sraženina se zvlhčí ethanolem a přidá se do 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, který se potom několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty a chloroformový filtrát se společně vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Pak se provede krystalizace z ethylacetátu. Získá se 1,16 g l,l-diethyl-3-(6-methyl-2-formyl-8«-ergolinyljmočoviny (výtěžek 61%).
[α],3 = -(-13° (0,5%, v chloroformuj. Příklad 4
320 mg (8 mmolů j lithíumaluminiumhydridu se suspenduje pod argonem ve 20 ml absolutního čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti se přikape roztok 1,53 g (4 mmolyj 1,1-diethy 1-3-( 1,6-dimethyl-2-formyl-8a-ergoliny 1J močoviny ve 40 ml čerstvě destilovaného absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs míchá 1¼ hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ochladí na ledové lázni a přidá se k ní 20 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom se přidá 20 ml 2N roztoku kyseliny vinné a reakční směs se převrství ethylacetátem. Za účelem neutralizace se přikape 80 ml 1N roztoku amoniaku. Ethylacetátová fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem sodným. Zahuštěný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla za tlaku. 1,0 g surového produktu se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, přičemž se získá 0,72 gramu l,l-diethyl-3- (l,6-dimethyl-2-hydroxymethyl-8a-ergolinyl) močoviny (výtěžek 47%).
[a]D = 4~19° (0,5 %, v chloroformu). Příklad 5
3-(6-methyl-l-propyl-2-ethyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethy lthiomočovina
K 200 mg l,l-diethyl-3-(2-ethyl-6-methyl-l-propyl-8a-ergolinyl)močoviny v 10 ml me259899 thylenchloridu se při teplotě —12 °C přidá 0,13 ml oxychloridu fosforečného. Teplota reakční směsi se nechá během jedné hodiny vystoupit na teplotu místnosti a při této teplotě se pak reakční směs míchá 16 hodin. Po odpaření se zbytek rozmíchá s etherem, pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se vysuší ve vakuu nad peletkami hydroxidu draselného. Vysušená látka se potom smísí s přídavkem roztoku 245 mg kaliumxanthogenátu v 15 ml acetonitrilu při teplotě —10 °C a míchá se 2 hodiny při této teplotě. Po odpaření se směs rozdělí mezi směs methylenchtoridu a roztoku hydrogenluhličitamu sodného, organická fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje přes silikagel za použití směsi mothylenchloridu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Po překrystalování z malého množství směsi ethanolu a hexanu se získá 100 mg 3-:(6-methyl-l-propyl-2-ethyil-8a-ergolinylj-l,l-diethylmočoviny o teplotě tání 173 až 175 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I znamená jednoduchou vazbxi uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík, a jestliže znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá a-konfiguraci, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry.
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom halogenu, acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu S—R5, přičemž
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, dále znamená skupinu vzorce
S \ (lil) ve kterém
X, R1 a Et mají shora uvedený význam a Rá‘ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí po předchozí formylaci dithiolem, a popřípadě poté se takto získané sloučeniny, ve kterých R2 znamená skupinu vzorce dále znamená skupinu —CHO nebo CH?,OH, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
Et znamená ethylovou skupinu a kde n znamená číslo 2, reduktivně převedou na sloučeniny s methylovou skupinou nebo se hydrolyzují na sloučeniny s formylovou skupinou a ty se popřípadě redukují na sloučeniny se skupinou —CH2OH a sloučeniny, ve kterých R3‘ znamená vodík, se a259899 cylují, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na jiné sloučeniny obecného vzorce I v rámci významu obecných symbolů, popřípadě na deriváty thiomočoviny nebo/a na fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III za vzniku l,l-diethyl-3- [ 2- (l,3-dithiolan-2-yl) -l,6-dimethyl-8ar-ergolinyl ] močoviny, l,l-diethyl-3- (6-methyl-2-f ormyl-8a-ergolinyl) močoviny, l,l-diethyl-3- (l,6-dimethyl-2-hydroxymethyl-8a-ergolinyl) močoviny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS874031A CS259899B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535929 DE3535929A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| CS867154A CS259893B2 (en) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production |
| CS874031A CS259899B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS403187A2 CS403187A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259899B2 true CS259899B2 (cs) | 1988-11-15 |
Family
ID=25746454
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874031A CS259899B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu |
| CS874030A CS259898B2 (en) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874030A CS259898B2 (en) | 1985-10-04 | 1987-06-02 | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS259899B2 (cs) |
-
1987
- 1987-06-02 CS CS874031A patent/CS259899B2/cs unknown
- 1987-06-02 CS CS874030A patent/CS259898B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS403187A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259898B2 (en) | 1988-11-15 |
| CS403087A2 (en) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4853390A (en) | (2-Haloergolinyl)-N'-N'-diethylurea compounds useful as medicinal agents E.G., as neuroleptics | |
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| WO2016118541A1 (en) | Ergoline compounds and uses thereof | |
| IE49991B1 (en) | New(ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments | |
| CS259893B2 (en) | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CS241071B2 (en) | Method of substituted ergolines production | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| CA1064918A (en) | 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US4748248A (en) | Process for the preparation of ergoline derivatives | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CS259899B2 (cs) | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu | |
| US4740509A (en) | 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension | |
| JPS5946235B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| IE59340B1 (en) | 12 -and 13-substituted ergoline derivatives | |
| US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| CS258490B2 (en) | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production | |
| CH641803A5 (fr) | 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant. | |
| HU193780B (en) | Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof | |
| DE3620293A1 (de) | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate | |
| US4098790A (en) | Ergoline chlorination process | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CS258497B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| HUT58093A (en) | Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |