CS258497B2 - Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu - Google Patents
Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS258497B2 CS258497B2 CS872684A CS268487A CS258497B2 CS 258497 B2 CS258497 B2 CS 258497B2 CS 872684 A CS872684 A CS 872684A CS 268487 A CS268487 A CS 268487A CS 258497 B2 CS258497 B2 CS 258497B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon
- methyl
- alpha
- diethylurea
- ergolinyl
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 3-pyridinylethynyl Chemical group 0.000 claims description 16
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASAKGWCYYLSGQN-VBANMALSSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-[2-(4-cyanophenyl)ethynyl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=C(C3=2)N2)C[C@@H](CN1C)NC(=O)N(CC)CC)C3=C2C#CC1=CC=C(C#N)C=C1 ASAKGWCYYLSGQN-VBANMALSSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGNMUUUMQJXBF-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylbenzonitrile Chemical group C#CC1=CC=C(C#N)C=C1 LAGNMUUUMQJXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových 2-substituovaných
derivátů ergolinu obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atomy síry, R1 znaznamená
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku, Y znamená skupinu C2H4, -CH=CH- nebo
skupinu -CBC-, R2 znamená popřípadě alkoxyskupinu
s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou
skupinu substituovanou fenylovou skupinu,
thiofenylovou skupinu nebo pyridinylovou
skupinu, Et znamená etylovou skupinu a
znamená jednoduchou vazbu uhlík-
-uhlík nebo^gvojnou vazbu uhlík-uhlík, a
jestliže Cg*—" 'Clo představuje jednoduchou
vazbu uhlík-uhlík, potom atom vodíku v poloze
10 zaujímá a-konfiguraci, jakož i jejich
farmaceuticky přijatelných adičních solí
s kyselinami, přičemž v případě, že X znamená
atom kyslíku, r! znamená metylovou skupinu
a -- Cio znamená jednoduchou vazbu,
potom skupina Y-R2 neznamená -C2H4-fenyl nebo
-CssC-fenyl, vyznačující se tím, že se na
deriváty argolinu obecného vzorce III, ve
kterém Z znamená atom halogenu nebo skupinu
-C“CH, působí v přítomnosti katalyzátoru
a báze sloučeninou obecného vzorce Hal-R2 nebo
HC“C-R2, kde Hal znamená atom halogenu, přičemž
vždy jedna reakční složka představuje sloučeninu
obsahující halogen, potom se popřípadě
vazba CSC paricálně nebo úplně hydrogenuje,
deriváty močoviny se popřípadě převedou
na deriváty thiomočoviny nebo/a získané
sloučeniny se popřípadě převedou působením
kyseliny na své fyziologicky snášenlivé
adiční soli s kyselinami. Vyráběné sloučeniny
se používají jako léčiva.
Description
Vynále se týká způsobu výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu dále uvedeného obecného vzorce I, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecnéhg vzorce I
X
NH-C-NEt2
ve kterém
X
R1
Y
Et '10 znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená skupinu CjH^, -CH»CH- nebo skupinu -CsC-, znamená popřípadě alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nltrilovou skupinu substituovanou fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo . pyridinylovou skupinu, znamená etylovou skupinu, a znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík=uhlík, a jestliže Cg~-----C1Q znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá alfa-konfiguraci, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adifiních solí s kyselinami, přičemž, jestliže X znamená atom kyslíku, R^ znamená metylovou skupinu a Cg znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak Y-R2 neznamená CjH^-fenylovou skupinu nebo C>C-fenylovou skupinu.
Alkylovými skupinami se rozumí alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku, přičemž výhodné jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metylová skupina, etylová skupina, isopropylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina a terc.butylová skupina.
Aromatická skupina může být substituována v libovolné poloze a to jednou nebo několikrát alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nltrilovou skupinou.
<
Farmaceuticky přijatelnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I, které ee připravují postupem podle vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina nebo organické kyseliny, jako například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkendikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například sulfát, pyrosulfát hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propionát, malonát, sukcinát, euberÁt. edbáleáti, fumarát, mal©áfc, manálÁt, Vatatin—1,4—dioát, hexin-1,6—<ii©át, beftZOát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylácetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, beta-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, metansulfoňát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou v poloze 2 Substituovány, jako například ve srovnání s lisuridem nebo terguridem, jakož i ve srovnání s l,l-dietyl-3-(2-fenylethinyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovinou a analogickým 2-fenetylderiVátem, známými z evropské patenoté přihlášky 160 842, se sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu, vyznačují centrální dopaminergní účinností.
Centrální blokádu dopaminových receptorů A je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 5 mg/kg
i.p. apomorfinu), Samci myší (kmen NMRI) se předběžné ošetří podáním různých dávek látky A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosnou látkou. 0 36'minut později se všem zvířatům podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i.p. Po 60 minutách po podání, látky A popřípadě nosné látky (= 30 minut po podáni apomorfinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, kterým byla podána pouze nosná látka vykazují hypotermii, byl u zvířat ošetřených podáním látky A v závislosti na dávce potlačen účinek apomorfinu na pokles tělesné teploty. (A » testovaná sloučenina).
Na základě těchto farmakologických zjištění se mohou sloučeniny .vyráběné postupem podle vynálezu používat jako neuroleptika k léčení psychos schizofrenního typu.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se na derivát ergolinu obecného vzorce III
ve kterém r! a X mají shora uvedený význam a
Z znamená atom halogenu nebo skupinu -CsCH a
Et znamená etylovou skupinu, působí v přítomnosti katalyzátoru a báze sloučeninou obecného vzorce Hal - R2 popřípadě HCsC-R2 ve kterých
Hal znamená atom halogenu a o
R má shora uvedený význam, přičemž vždy jedna reakčni složka představuje sloučeninu obsahujíc! halogen, načež se vazba CaC popřípadě parciálně nebo zcela hydrogenuje, deriváty močoviny se popřípadě převedou na deriváty thiomočoviny nebo/a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.
Výroba sloučenin obecného vzorce III se popisuje například v evropských patentových přihláškách č. 160 842, 56 358 a 141 387.
Reakce se provádí při teplotách od 0 °C do 120 °C, výhodně při teplotách 70 °C až 100 °C, v aprotickém rozpouštědle, jako například v dimetylformamidu, N-metylpyrrolidonu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo dioxanu.
Jako katalyzátory se výhodně používají sloučeniny paladia, jako paladnaté soli nebo komplexní sloučeniny paladia. Uvést lze například octan paladnatý, trans-dichlor-bis-(tri-o-tolylfosfin)paladium(II) nebo trans-dichlor-bis-(trifenylfosfin)paladium(II) paladium(O)-tetrakis-trifenylfosfin. Katalyzátor se používá v množství od 0,01 do 0,1 mol, vztaženo na použitý 2-halogenergolin.
Reakci stimuluje přídavek triarylfosfinů. Pro etinylaci se přidávají katalytická množství jodidu mědnatého nebo bromidu mědnatého.
Jako báze jsou vhodné sekundární a terciární aminy, jako například dimetylamin, diety1amin, piperidin, trietylamín a tri-n-butylamin.
Halogenovaná sloučenina obsahuje výhodně jod nebo brom.
2-etinylderivát se může zcela nebo parciálně hydrogenovat katalyticky aktivovaným vodíkem.
flplná hydrogenace se provádí v přítomnosti- katalyzátoru, jako například Raney-niklu nebo paladia na různých nosičích, jako na uhlí, při teplotě místnosti, popřípadě za zvýšeného tlaku v inertním rozpouštědle, jako například v alkoholech, jako v metanolu, etanolu, propanolu, etherech, jako dioxanu, dietyletheru, kyselinách, jako v ledové kyselině octové a podobně.
Pro parciální hydrogenaci na dvojnou vazbu se jako katalyzátorů používá například paladnatých solí otrávených chinolinem nebo pyridinem, avšak také olovem nebo také paladia na různých nosičích (Lindlarovy katalyzátory,. Jako rozpouštědla slouží alkoholy nebo uhlovodíky.
Přeměna etinylderivátů na vinylderiváty se však může provádět také adicí organokovových sloučenin jako například diisobutylaluminiumhydridu DIBAH a následující hydrolýzou. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu uhlovodíky nebo ethery, jako například hexan, toluen, tetrahydrofuran, dietylether apod.
Převádění 8-alfa-močovinových derivátů na odpovídající thiony se provádí reakci s oxychloridem fosforečným a následující reakcí s xanthogenátem draselný. Reakce se provádí při nízkých teplotách s občasným zvýšením teploty v inertních rozpouštědlech, jako v etherech.
Za účelem tvorby farmaceuticky přijatelných soli se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství metanolu nebo metylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v metanolu při teplotě místnosti.
Všechny reakce se provádějí obecně pod atmosférou ochranného plynu, jako argonu nebo dusíku, částečně za zvýšeného tlaku. Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se připravují o sobě známými metodami.
Postup podle vynálezu blíže objasňuji následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Přikladl
3-[j>-metyl-2-(thien-2-ylethinyl)-8-alfa-ergolinyl]-l,1-dietylmočovina mg 3-Q6-metyl-2-etinyl-8-alfa-ergolinyl3-l,l-dietylmočoviny se zahřívá ve 2 ml dimetylformamidu se 2 ml trietylaminu, 1,5 mg jodidu mědnatého, 0,069 ml 2-jodthiofenu a 4,8 mg paladium(0)-tetrakis-trisfenylfosfinu pod atmosférou argonu 2 hodiny.na teplotu 80 °C. Po odpařeni se zbytek vyjme etylacetátem a získaný roztok se postupně promyje zředěným roztokem amoniaku a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi etylacetátu a etanolu v poměru 1:1 jako elučního činidla a po překrystalování ze směsi etanolu a hexanu se získá 26 mg 3-Q6-mety 1-2- (thien-2-ylethinyl)-8-alfa-ergoliny l]-l,l-dietylmočoviny o teplotě tání 252 až 256 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
3-[6-metyl-2-(3-pyridinyletinyl)-8-alfa-ergolinyl]-l,1-dietylmočovina, teplotá tání
226 až 229 °C, £alfa3D +124,6 ° (c » 0,215, pyridin);
3-£2-(4-methoxyfenyletinyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl]-l,1-dietylmočovina, teplota tání
210 až 211 °C, [alfa^jj “ +118 0 (s é 0,2, pyridin).
Příklad 2
3—[j2— (4-kyanfenyletinyl) -6-metyl-8-alfa-ergolinyl3“l,1-dietylmočovina
200 mg 3-Q2-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl2J-l,l-dietylmočoviny se zahřívá ve 4 ml dimetylformamidu se 4 ml trietylaminu, 4 mg jodidu měďného, 8 mg (tetrakis-tris-fenylfosfin)paladium(O) a 112 mg 4-kyanfenylacetylenu pod atmosférou argonu po dobu 2 hodin na teplotu 80 až 90 °C. Po odpaření se zbytek rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi metylenchloridu a etanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla se získá 87 mg 3-^2-(4-kyanfenyletinyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinylJ-1,1-dietylmočoviny o teplotě tání 150 až 151 °C.
[jalfa]D » +139,5 0 (c «= 0,2, pyridin).
Anologickým způsobem se připraví následující sloučeniny:.
3-]j2- (3-metylfenyletinyl)-6-metyl-8-aIřa-ergolinyl3-l»1-dietylmoČovina, 3-Q2-(2-metylfenyletinyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl]-l,1-dietylmočovina a 3-£2-(4-ohlorfenyletinyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinylJ-l,1-dietylmočovina.
Příklad 3
3-^2-(4-raethoxyfenetyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl]-l,1-dietylmočovina
X 50 mg 3-jj!-(4-methoxyfenetinyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinylJ-l,l-dietylmočoviny ve 20 ml etanolu se přidá na špičce špachtle Raney-niklu aprovádl se hydrogenace při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku vodíku po dobu 1 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi etylacetátu a hexanu. Získá se 40 mg 3-[2-(4-methoxyfenetyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl]-l,l-dietylmočoviny o teplotě táni 147 až 149 °C.
JjlfaJjj “ +4,2 0 (s 0,2, pyridin).
Přiklad 4
3-(9,10-didehydro-6-metyl-2-fenyletinyl-8-alfa-ergolinyl)-l,1-dietylmočovina
150 mg 2-(9,10-didehydro-2-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl -1,1-dietylmočoviny se zahřívá ve 2 ml dimetylformamidu s 5 mg jodidu měSného, 15 mg, (tetrakis-tris-fenylfosfin)paladia(O), ml trietylaminu a 0,12 ml fenylacetylenu po dobu 6 hodin na teplotu 90 °C. Po filtraci přes silikagel se filtrát znovu zahřívá s 5 mg jodidu měďného, 15 mg tetrakis-tris-fenylfosfinpaladia(0) a 0,2 ml fenylacetylenu po dobu 3 hodin na teplotu 90 °C. Potom se reakční směs zahusti a zbytek se rozdělí mezi metylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného.
Po chromatografovánl na silikagelu za použiti směsi metylenchloridu a etanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla a po překrystalovánl ze směsi etanolu a hexanu se získá 50 mg 3-(9<10-didehydro-2-fenyletinyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny o teplotě tání 229 až 231 °C.
(jilfajp - +195,8 0 (c “ 0,23, pyridin).
Přiklad 5
3-{6-metyl-2-fenyletinyl-8-alfa-ergolinyl”l-l, 1-dietylmočovina
X 200 g 3-[6-metyl-2-fenyletinyl-8-alfa-ergolinyl2J-l,l-dietylmočoviny v 15 ml metylenchoridu se při teplotě -12 °C přidá 0,13 ml oxychloridu fosforečného. Směs se nechá v průběhu 1 hodiny zahřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 16 hodin. Po odpařeni metylenchloridu se zbytek rozmíchá v etheru, směs se zfiltruje a zbytek se vysuší ve vakuu nad peletkami hydroxidu draselného. Poté se přidá roztok 245 mg xanthogenátu draselného v 15 ml acetonitrilu při teplotě -15 °C a směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
Po odpařeni rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po dvojnásobném chromatografovánl na silikagelu nejprve za použiti směsi metylenchloridu a etanolu v poměru 19:1 a podruhé za použití směsi stejných rozpouštědel v poměru 10:1 jako elučního činidla a po překrystalovánl ze směsi etanolu, hexanu a etylacetátu se získá 60 mg 3-[6-metyl-2-fenyletinyl-8-alfa-ergolinyl3-l,1-dietylmočoviny o teplotě táni 219 až 220 °C.
Qalfa]D « +195,8 0 (c 0,23, pyridin).
Analogickým způsobem se vyrobí 3-[6-metyl-2-fenyletyl-8-alfa-ergolinylJ-l,1-dietylmočovina .
Ί
Příklad 6
3-(6-mety1-2-fenyletny1-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
200 mg 3-(6-mety1-2-feňyletinyl-8-alfa-ergolinyl)-1,l-dietylmočoviny se přidá ke směsi 150 g, paladia na uhličitanu barnatém (10%) ve 30 ml směsi rozpouštědel sestávající z 10 dílů hexanu, 2 dílů pyridinu a 1 dílu metanolu, kterážto směs byla předběžně hydrogenována při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku, a provádí se hydrogenace až do strmého stoupání křivky. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí a zbytek se chromatografuje na silika gelu za použití směsi etylacetátu a etanolu v poměru 2:1. Po překrystalování se ziská 50 mg 3-(6-metyl-2-fenetenyl-8-alfa-ergolinyl)-1,l-dietylmočoviny ve formě směsi Z- a E-derivátu.
Příklad?
3-(6-metyl-2-E-fenetenyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
Ke 160 mg 3-(6-metyl-2-fenyletiny1-8-alfa-ergolinyl)-1,l-dietylmočoviny se přidá pod atmosférou argonu v 15 ml absolutního toluenu 3,5 ml asi 1,2M roztoku DIBAH v toluenu. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se reakčni směs zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °C. Po ochlazení se ke směsi přidá pod atmosférou ochranného plynu IN vodný roztok chlorovodíkové kyseliny, směs se míchá 10 minut, potom se zalkalizuje roztokem amoniak:/, zfiltruje se přes silikagel a filtrát se potom dobře promyje etylacetátém. Organická fáze se vysuší, zahusti se a zbytek se překrystaluje ze směsi etylacetátu a hexanu. Získá se 89 mg 3-(6-metyl-2-E-fenetenyl-8-alfa-ergolinyl)1,l-dietylmočoviny.
[alfa^p5 - +123 ° (c = 0,2, pyridin).
Claims (3)
1. Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I
X ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y znamená skupinu C2H4, -CH-CH- nebo skupinu -CaC-, r2 znamená popřípadě alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu substituovanou fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu,
Et znamená etylovou skupinu, a '10 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a jestliže Cg~-~~-~C10 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá alfa-konfiguraci, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami, přičemž, jestliže X znamená atom kyslíku, R2 znamená metylovou skupinu a Cg =~~—C^q znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak Y-R2 neznamená CjH^-fenyl, vyznačující se tím, že se na deriváty ergolinu obecného vzorce III ve kterém
R1, X' a Et mají shora uvedený význam a
Z znamená atom halogenu neob skupinu -CeCH, působí v přítomnosti katalyzátoru a báze sloučeninou obecného vzorce
Hal - R2 popřípadě HCsC-R2 kde
R má shora uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, přičemž vždy jedna reakční složka představuje sloučeninu obsahující halogen, načež se popřípadě vazba C»C parciálně nebo úplně hydrogenuje, deriváty močoviny se popřípadě převedou na deriváty thiomočoviny nebo/a získané sloučeniny se popřípadě převedou působením kyseliny na své fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bqdu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají 2 9 odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, Hal-R nebo HC“C-R za vzniku
3-[j>-metyl-2- (thien-2-yletinyl) -8-alfa-ergolinyl2]-l, l-dietylmočoviny, 3-[j>-metyl-2- (3-pyridinyletinyl) -8-alfa-ergolinyl2}l, l-dietylmočoviny, 3-Q2-(4-methoxyfenyletinyl)-6-metyl-8-alfa-ergoliny1^1,l-dietylmočoviny, 3—[72—(4-kyanfenyletinyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinylj-l,l-dietylmočoviny, 3-[2-(4-methoxyfenetyl)-6-metyl-8-afla-ergolinylJ-l,l-dietylmočoviny.
3-(9,10-didehydro-6-metyl-2-fenyletinyl-8-alfa-ergolinyl)-1,l-dietylmočoviny,
3-[6-metyl-2-fenylethinyl-8-alfa-ergolinylJ-l,1-dietylthiomočoviny a
3-(6-metyl-2-fenyletenyl-8-alfa-ergolinyl)-1,l-dietylmočoviny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS872684A CS258497B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-04-15 | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535930 DE3535930A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Neue 2-substituierte ergolinderivate |
| CS867155A CS258490B2 (en) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production |
| CS872684A CS258497B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-04-15 | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS258497B2 true CS258497B2 (cs) | 1988-08-16 |
Family
ID=25746455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872684A CS258497B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-04-15 | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS258497B2 (cs) |
-
1987
- 1987-04-15 CS CS872684A patent/CS258497B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379790A (en) | (Erolinyl)-N,N-diethylurea derivatives, and their preparation and use | |
| JP2014055179A (ja) | （＋）−「ナル」モルフィナン化合物を生成するためのプロセス | |
| JPS582946B2 (ja) | ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
| JPS6133031B2 (cs) | ||
| EP0056358A1 (en) | Novel (2-haloergolinyl)-N'-N'-diethylurea derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| IE50429B1 (en) | Novel ergoline derivatives,compositions containing them,their preparation and use as pharmaceuticals | |
| US4874768A (en) | 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| HU200767B (en) | Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS258497B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu | |
| US4748248A (en) | Process for the preparation of ergoline derivatives | |
| Danieli et al. | Aspidosperma alkaloids. Conversion of tabersonine into vindoline | |
| IE42198B1 (en) | Ergoline derivatives | |
| CS256364B2 (en) | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production | |
| CA1142176B (en) | 2-azaergolines and 2-aza-8 (or 9)-ergolenes | |
| US4826851A (en) | 2-substituted ergoline urea and thio-urea derivatives having neurolyptic/dopaminergic activity | |
| HU198714B (en) | Process for producing 2-bromo-8-ergolinyl derivatives | |
| US5204470A (en) | Azabicyclic derivatives | |
| Adams et al. | The Reaction of 2-Aminopyridine with α-Halo Ketones | |
| JPH0259581A (ja) | 縮環化したインドールケトンおよびその製造方法並びに該インドールケトンを有効成分とする医薬組成物 | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CS259899B2 (cs) | Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu | |
| CS262450B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea | |
| FI94760C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI66185B (fi) | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar |