PT91154B - Processo para a preparacao de ergolinas substituidas na posicao 2 e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
Descrição da patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal : 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), República Federal Alemã, (inventoress Dr. Thornas Brumby, Dr. Gerhard Sauer, Dr. Josef Heindl, Dr. Jonathan Turner, Gerhard Kuhne e Dr. Helmut Wachtel, residentes na Alemanha Ocidental), para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
ERGO UNAS: .SUBSTITUÍDAS NA POSIÇÃO
E DE OOlgQSIÇÕES FARMACÊUTICAS
QUE AS CONTEM
Descrição
GSP
A presente invenção refere-se a derivados de argolinilureia substituídos na posição 2, à sua preparação e à sua utilização como medicamentos, bem como a produtos intermediários para a preparação dos mesmos.
Os derivados de argolinil-ureia substituídos na posição 2 são conhecidos das especificações EP-A-160 842 e EP-A-25O 357, sendo os derivados substituídos na posição 2 ali descritos apropriados especialmente como neurolépticos, devido à sua eficácia antagonista de apomorfina e/ou á sua
- 1 Ι-
acção bloqueadora de a2~recpptores. Surpreendemente. descobri -se agora que por introdução de um radical de hidrocarboneto de cadeia linear na posição 6 do derivado de ergolinilureia já substituido na posição 2, a acção é deslocada de antagonismo da dopamina para agonismo da dopamina e simultaneamente a estabilidade metabólica dos compostos mantem-se ou é mesmo melhorada.
Α invenção refere-se aos compostos de fórmula geral I
na qual simples ou carbono.
C2 *·· C3 e C9 ··· cjq representam uma ligação uma ligação dupla
X representa oxigénio ou enxofre,
R representa alquilo com 1 a IO átomos de alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono eventualmente substituido por halogénio
1245 9 1D 19
CH2¥R , CR (OR )R , CH2-CHR -COR OU COR nas quais , 3
Y representa oxigénio ou enxofre, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, acilo com 2 a 5 átomos de carbono ou fenil-al-
quilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, z z
R representa hidrogénio ou acilo com 2 a 5 átomos de carbono, R^ representa alquilo com 1 a 9 átomos g de carbono, R representa COCH-. ou COO-alquilo com z J 10 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, R represente alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou 0-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, e R^ representa alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomoskde carbono ou cicloalquil-alquilo com 4 a 10 átomos de carbono, assim como aos seus sais de adição de ácido, isómeros e misturas de isómeros.
Se Cg ... Cjq representar uma ligação simples, o átomo de hidrogénio na posição 10 está então em posição c, e se C2 ..♦ representar uma ligação simples o átomo de hidrogénio em posição 3 está então em posição β.
Os compostos de fórmula I podem ocorrer como isómeros E ou Z, , 2 e no caso de exiátir um centro quiralico no radical R ocorrem como diastereómeros e como misturas dos mesmos.
Por alquilo entende-se em cãda caso um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, 1,2-dimetilheptilo, decilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, etc.
Alcenilo significa em cada caso, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 3-rnetil-2-propenilo, 1-butenilo, metálilo, '· radical alcenilo R pode estar substituido 1 ou 2 vezes por halogénios, tais como fluor, cloro, bromo ou iodo, sendo preferidos fluor e cloro.
Como grupos acilo são apropriados em cada caso ácidos carboxílicos alifáticos. como por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido caprónico e ácido trimetilacético, etc.
Se representar um grupo clcloalquil-alquilo trata-se então por exemplo de ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, etc.
SSo preferidos para o radical grupos alquilo, alcenilo e cicloalquil-alquilo tendo até 4 átomos 5 12 de carbono. Os radicais R e R em conjunto nSo devem exceder 10 átomos de carbono e de preferência nSo exceder 6 átomos.
Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis derivam dos ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos, como por exemplo os ácidos clorídrico, sulfúrico, bromídrico, cítrico, maleico, fumárico ou tartárico.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas, especialmente uma eficácia dopaminérgica central, e são pois utilizáveis como medicamentos.
A acção agonista de dopamina foi determinada em ratazanas com auxílio do método, descrito por Horowski, de registo automático de estereótipos (Arzneim. Forsch. 12, 2 281-2286, 1978):imediatamente depois da administração intraperitoneal da substancia de ensaio ou do veículo, ratazanas Wistar macho (90-120 g) são colocadas isoladamente em gaiolas de vidro acrílico. Através de um sistema de toma electrodinâmico, colocado em frente da cabeça do animal) registam-se ao longo de 60 minltos o número de contactos num copo de aço com uma haste central,
na sequência de movimentos estereotipados de mastigar, lamber e roer. São calculados os valores médios + S.E.M. do número de contactos durante 60 min., para os diversos grupos de tratamento que são compostos, cada um por 12 animais, e determina-se a significância das diferenças entre os valores médios das diversas doses da substância ensaiada, em comparação com os grupos de controle tratados com o veículo, com auxílio da análise de varilância simples, associada ao teste de Dunnett.
Como os compostos de acordo com a invenção se caracterizam por uma acção agonística de dopamina, prestam-se em especial para o tratamento de Morbus Parkinson.
Para a utilização dos compostos de acordo com a invenção como medicamentos, estes são postos na forma de uma composição farmacêutica que além da substância activa, contém ainda substâncias veiculares inertes, orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente apropriadas para aplicação α entérica ou parentérica, tais como por exemplo água, gelatina, goma arábica, lactose, amidos, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialguilenoglicois, etc. As composições farmacêuticas podem apresentar-se em forma sólida por exemplo como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, ou na forma líquida, por exemplo como soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente contém ainda adicionalmente substâncias auxiliares tais como conservantes, estabilizadores, humectantes ou emulsionantes, sais para modificação da pressão osmótica ou substancia tampão.
A preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos por si.
For exemplo, obtem-se compostos defórmula
I se
a)
Se oxidar um composto de formula II
II na qual
7 8
R , X e Cg .♦. C^o tem o significado anterior e R e R representam cada um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou, conjuntamente com o átomo de azoto, formam heterociclo saturaii de 5 ou 6 membros que pode eventualmente estar interrompido por um átomo de oxigénio, aos aldeidos de fórmula Ia
NH - CX - N (C2H5)2
- R
Η - N
CHO ia na qual R , X e Cg ciQ possuem os significados acima indicados,
b) se reduzir o sal quaternário de fórmula lia (Ha)
C1_4-Alquil
7 8 na qual R , R , R , X e Cg ..» tem o significado acima indicado, a um composto de fórmula I no qual R^ representa metilo, ou se fazer reagir com um aniSo nucleófilo, e eveni 2 tualmente num composto de fórmula I assim obtido no qual R representa O^-O-benzilo, se dissociar o grupo benzilo e eventualmente se esterificar o grupo assim obtido, ou se oxidar a um aldeído de fórmula Ia
c)
a) se fazer reagir um composto de fórmula Ia
NH - GX - N (C2H5)2
na qual R®, X e tem os significados anteriores, com um reagente de Wittig a um composto de fórmula I, no qual 2
R representa um radical alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído por halegérçeo, ou
β) se transformar um composto de fórmula Ia acima definido, num composto de fórmula I no qual R representa o grupo CH(0H)r5, e eventualmente em seguida se transformar num z 2 composto de formula I no qual R representa alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono ou alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, ou se esterlficar o grupo hidroxilo, ou se oxidar a uma cetona, e eventualmente em seguida se transformar o composto assim obtido, de fórmula lb
NH - CX - N (C Η )
CO-R na qual R^, X, R^ β Cg ... C.Q tem os significados acima indix 12, χ 5 12 cados analogamente a β), no grupo CR (OH)R em que R tem o significado de alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, e eventualmente em seguida se transformar num composto de fórmula I no qual R representa alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono ou alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, se ou esterificar o grupo hidroxilo, e eventualmente em seguida se reduzirem os compostos insaturados, obtidos segundo a) ou β), a compostos de fórmula I nos quais R representa alquilo com 2 a 10 átomos de carbono,
d) se alquilar ou se alcenilar um composto de fórmula
IV
NH - CX - N (C2H5)2
Z
na qual R , X e Cg . .. C1C) possuem os significados anteriormente indicados, e Z representa halogénio ou litio, a um com2 posto de fórmula I no qual R representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono,
no qual R , X e Cg . .. possuem os significados acima indi cados e em seguida eventualmente se transformarem os compostos de fórmula I obtidos segundo os processos a-e) nos quais X tem o significado de oxigénio, nas tioureias, ou se reduzir a dupla ligação 2,3, ou se formarem os sais de adição de ácido ou se separarem os isómeros.
A oxidação da base de Mannich de fórmula II segundo o processo a) pode ser realizada por exemplo a temperaturas de 0°C até -40°C, em dissolventes inertes, como por exemplo éteres, com hipoclorito de t-butilo.
Como heterociclo saturado de 5 ou 6
8 membros -NR R , que eventualmente pode estar interrompida por um átomo de oxigénio, é apropriado por exemplo piperidina, morfolina ou pirrolidina.
A reacçSo dos compostos de fórmula II e lia segundo o processo b) pode ser realizada de acordo com os métodos descritos na EspecificaçSo EP-A- 250 357.
Por exemplo, pode-se reduzir, na posiçSo 2 da ergolina, o sal quaternário de um composto de amino metilo dissubstituido, com borohidreto de sódio em dissolventes polares, como álcoois, ao composto de 2-metilo, ou pode-se fazer substituir com aniões nucleófilos obtendo-se compostos de fórmula
3 9 10
I nosquais R representa CK^YR ou Cí^CHR COR . A permuta nucleófila é realizada depois da quarternização do grupo aminometilo com halogenetos de alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo com iodeto de metilo, num dissolvente inerte tal como álcoois, éteres ou hidrocarbonetos clorados, à temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas, podendo fazer-se reagir como aniões nucleófilos por exemplo mercaptídeos, alcoolatos e compostos de β-dicarbonilo, como ésteres malónicos, acetoacetatos e acetilacetona.
A subsequente transformação facultativa do grupo O^-O-benzilo no grupo pode ser realizada por exemplo por dissociação do radical benzilo com sódio ou lítio em amoníaco liquido e num dissolvente inerte como éter.
A esterificação dos grupos hidroxilo pode ser realizada em cada caso de acordo com métodos correntes, como por exemplo por reacção com anidridos de ácidos na presença dos correspondentes ácidos carboxílicos alifáticos e dos seus sais alcalinos, em dissolventes próticos, ou por reacção com cloretos de ácido na presença de bases orgânicas.
A transformação dos compostos de 2-formilo de fórmula Ia em compostos de fórmula I nos quais R2 representa um radical alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogéneo pode ser realizada segundo uma reacção de Wittig, fazendo-se reagir por exemplo um composto de fórmula Ia com um reagente de Wittig corrente, como por exemplo trifenilfos fina, trihalogenometano, halogenetos de alquil-trifenilfosfónia > ou tetrafluorborato de halogenoalguil-tri fenil fosfina, eventualmente depois da introdução de grupos de bloqueio correntes nos dadores de protões. A reacção de Wittig pode ser realizada em dissolventes polares como éteres ciclicos ou não ciclicos, hidrocarbonetos clorados, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, a temperaturas desde -5O°C até a temperatura de ebulição da mistura reactiva, adicionando-se bases fortes como alcoolatos alcalinos, bases organo^líticas, etc., para produção do composto em ileno.
Se se;prepararem, , de acordo com o processo c), compostos de fórmula I nos quais R representa CR (0H)r5, pode-se realizar esta preparação por exemplo por meio de uma reacção com reagentes de Grignard ou com compostos de alquil-litio. A reacção de Grignard pode ser realizada com os reagentes de Grigmard correntes, como halogenetos de alquil-magnésio, num dissolvente aprótico, tais como éteres cíclicos e não cíclicos, a temperaturas muito baixas (-70°C a 0°C). A reacção com alquil-lítio é realizada em condições análogas. A esterificação dos grupos hidroxilo pode por sua vez ser realizada pelos processos descritos acima.
A oxidação a um grupo 2-CHO segundo o processo b) ou a um composto de 2-OO-R5 segundo o processo c) pode realizar-se em cada caso analogamente ao processo descrito em R.A.Jones et al., Synthetic Communications 16,
1799 (1986) por exemplo com bióxido de manganês em dissolventes inertes, à temperatura ambiente.
A subsequente introdução facultativa da dupla ligação pode ser realizada por meio de métodos comuns de desidratação, por exemplo com acetatos ou sulfonatos, tais como cloreto de ácido met anos sul fónico em dissolventes polares, tais como éteres, na presença de uma base e eventualmente mediante aquecimento.
-Iv2 -
Se o substituinte R contiver uma dupla ligação exocíclica esta pode ser reduzida de forma habitual, com obtenção do correspondente derivado de alquilo. Por exemplo, pode realizar-se a redução cataliticamente com paládio/ /carvão ou Raney-niquel, à temperatura ambiente, num álcool alifático, ou pode realizar-se a redução com sódio em amoníaco líquido num dissolvente inerte, tal como um éter cíclico ou não cíclico, na presença de um fornecedor de protões, como álcoois alifáticos.
Se o substituinte R contiver um grupo
2-hidroxilo, este pode ser reduzido por exemplo por reacção com borohidreto de sódio em ácido acético, obtendo-se o correspondente derivado de 2-alquilo.
O processo d) pode ser realizado por exemplo segundo o método descrito na Especificação EP-A-160842, como a reacção de 2-lítio-ergolinas com um reager te electrófilo, ou a reacção de 2-halogeno-ergolinas na presença de um catalisador de paládio e uma base.
processo e) descreve a 6-alquilação de 2 ergolinas substituídas na posição 2 por R . Estsa via de síntese pode ser realizada por exemplo de acordo com A. ΟθΓηγ et al, Coli. Chech. Chem. Comm. 49, 2828 (1984), reduzindo-se a 6-ciano-ergolina ao composto em 6-H, e alquilando-se este em seguida com os correspondentes halogenetos ou segundo o processo descrito na especificação EP-21 206.
A transforioação de derivados de ureia nos derivados de tioureia pode ser realizada por exemplo segundo o processo descrito na especificação ΞΡ-Α-217 730, por reacção com oxicloreto de fósforo e usa agente de formação de tiois. A redução da dupla ligação 2,3 pode realizar-se por exemplo segundo o processo descrito na especificação EP-A-286 575, com organilsilanos na presença de um ácido,
como por exemplo acido trifluoracético, ou por meio de borohidreto de sódio. Os compostos de fórmula I ou são isolados como bases livres, ou sao isolados na forma dos seus sa de adição de ácido.
Para a formação dos sais dissolve-se um composto de fórmula I, por exemplo, num pouco de metanol ou cloreto de metileno e mistura-se esta solução com uma solução concentrada do ácido pretendido.
As misturas de isómeros podem ser separadas segundo métodos convencionais, como por exemplo a cristalização, cromatografia ou formação de sais, com obtenção dos diastereómeros ou dos isómeros E/Z.
A invenção refere-se também aos compostos de fórmulas II, lia, Ia, lb, IV e V que representam impor tantes produtos intermediários para a preparaçao dos compostos farmacologicamente activos. A transformação dos produtos intermediários em substâncias activas é realizada segundo os processos descritos acima.
Os compostos de fórmula V podem ser obtidos por uma reacção de acoplamento de 2-halogeno-ergolinas com um composto organometálico, sob catálise de metais. São preferidos os derivados de bromo e iodo que são submetidos a reacção num dissolgente inerte, tal como um éter cíclico ou não cíclico, hidrocarbonetos ou dimetilformamida, na presença de um catalisador de níquel ou de paládio, com um composto organometálico a temperaturas até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, Como compostos organometálicos são apropriados derivados de alquil-Me-X^ ou alcenil-MeX , nos quais o grupo alquilo tem 1 a 10 átomos de carbono e o grupo alcenilo tem 2 a 10 átomos de carbono, Me representa zinco, magnésio, estanho ou boro, X representa halogéneo, de preferência cioro ou bromo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou hidróxi, e n consoante a valencia do átomo metálico,
- 14 pode ter valores de 1 atá 3.
Como catalisador de níquel utiliza-se por exemplo o cloreto de 1,3-difenilfosfino-propano-níquel-II. Como catalisador de palídio podem utilizar-se por exemplo o cloreto de bis-tri-o—tolilfosfino-paládio-II, o cloreto de bis-trifenilfoifino-paládio-II, o cloreto de tetracis-trifenilfosfino-paládio-II e o cloreto de 1,l’-bis-difenilfos fino-ferroceno-paládio-II.
Desfle que a preparação dos compostos de partida não seja descrita, estes ou são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a compostos conhecidos, ou pelos processos aqui descritos. Os exemplos seguintes permitel elucidar mais pormenorizadamente os processos da invenção:
PreparagSo_dos compostos de partida:
lo Processo de trabalho geral para a reacção de Mannich de 3-(6-alquil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureias.
mmole de ergolina, 24,0 g (0,19 mmole) de cloridrato de morfolina, 4,5 g (0,15 mmoles) de paraformaldeído e 220 ml de dimetilformamida anidra são misturados entre si pela ordem indicada e esta mistura á agitada 30 min, num banho de óleo previamente aquecido a 100°C. Para o restante tratamento verte-se a solução reactiva sobre gelo, alcaliniza-se com amónia a 25% e extrai-se com tolueno. O produto bruto obtido depôis da secagem com sulfato de sódio á extracção do tolueno em vácuo, á dissolvido em 100 ml de ácido trifluoracático e á agitado 30 min. a 6O°C. S^guidamente verte-se a mistura reactiva sobre gelo e\ alcaliniza-se com amónia a 25%. Depois da extracção com diclorometano, secagem com sulfato de sódio e eliminação do dissolvente em vácuo, obtem-se um óleo escuro que é purificado por cromatografia.
Foram preparados os seguintes compostos:
1.1- dietil-3-(2-morfolinometil-õ-n-propil-3a-ergolinil)-ureia. Rendimento depois da cromatografia (silica-gel, diclorometano/metanol 97:3) : 78-89%, fi+ ^<3° (c%), 5 em c rofórmio).
L-hidrogenotartarato de 1,l-dietil-3-(2-morfolinometil-6-n-propil-8cc-ergolinil) -ureia
Rendimento: 84% (cristalino), fi afi^ + 1,6° (c=0,5 em metanol) .
1.1- dietil-3-(2-morfolinometil-6-c±clopropilmetil-8a-ergolinil) -ureia
Rendimento depois da cromatografia (silica-gel, diclorometano/metanol 99:1-97:3):66%. / cc_/D ~ em clorofórmio) .
3-(6-alil-2-morfolinometil-8a-ergolinil)-1,1-dietilureia Rendimento depois da cromatografia (silica-gel, diclorometano/metanol 97:3):71-97% (36-59% cristalino), / a_/D +
2,4° (c=0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3-(6-etil-2-morfolinometil-8a-ergolinil)-ureia Rendimento após cromatografia (silica-gel, diclorometano/ /metanol 99:1 - 95:5):81% (46% cristalino), fi afi+ 4,0° (c=O,5 em clorofórmio).
3-(6-ciano-9,10-dideshidro-2-morfolinometil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Rendimento após cromatografia (acetato de etilo/metanol 98:2-96:4): 46% (24% cristalino em acetato de etilo), / α_/ + 301,6° (c=0/5 em clorofórmio).
22 Marcha geral de trabalho para a quaternização do compos to de Mannich.
mmole de ergolina são dissolvidos em cerca de 200 ml de tetrahidrofurano e misturados com 4,0 ml (65 mmole) de iodeto de metilo. Agita-se à temperatura ambiente 17 a 22 h. Seguidamente a mistura, da qual o produto se começa a separar por precipitação logo após cerca de 4 h.
θ arrefecida em banho de gelo e é misturado gota a gota com 100 ml de éter diisopropílico. Passados 30 min. a 0°C o sal quaternário á separado por filtração. 0 material assim obtido é utilizado para as reacções posteriores sem caracterização.
Foram preparados os seguintes compostos iodeto de N-(8a-(3,5-dietilureido)-6-n-propil-2-ergolinil-metil)-N-metil-morfolínio
Rendimento: 70-81% iodeto de N-(6-alil-8a-(3,3-dietilureido)-2-ergolinil-metil) -N-metilmorfoiínio Rendimento: 59-70%
Iodeto de N-(6-ciclopropilmetil-8a-(3,3-dietilureido)-2-ergolinil-metil )-N-metilmorfolí-nio Rendimento: 64-80%
Iodeto de N-(6-etil-8cc-(3, 3-dietilureido)-2-ergolinil-metil)
-N-metil-morfolínio
Rendimento: 87%
Iodeto de N-(6-ciano-9,10-dideshidro-8a-(3, 3-dietilureido) -2-ergolinil-metil)-N-metil-morfolínio Rendimento: 82%
Bromação de 1,l-dietil-3-(8a-ergolinil)-ureia
3- (2-bromo-Sg.-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia Prepararão dos dados, ver EP-56 358.
1, l-dietil-3-(2-etil-8a-ergolinil)-ureia
São dissolvidos em 10 ml de tolueno, misturam—se com 90 mg (0,12 mmole) de cloreto de l,l'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-paladio-II e agita-se 15 min. a temperatura ambiente. Seguidamente incorporam—se na solução 5,5 ml de trietilborano (solução IN em tetrahidrof urano) e 2,5 ml de potassa cáustica 4N e a mistura é aquecida ao
refluxo durante 4 h. A mistura reactiva é acidificada com ácido clorídrico 2N, é ca; alcalinizada com amónia concentrada e é extraída com diclorometano. O produto bruto obtido depois da secagem da fase orgânica com sulfato de sódio e extracção do dissolvente em vácuo, á cromatografado em silica-gel. (Diclorometano/metanol 98:2).
Rendimento após a cristalização (acetato de etilo), 307 mg (35%) / α_7d + 47,6° (c=0,5 em clorofórmio).
52 A redução da cianamida foi realizada segundo métodos conhecidos da literatura
D A. Cerny et al. Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1984, 49, 2828
Os compostos adiante foram preparados a partir dos derivados em 6-ciano*
3-(9,10-dideshidro-2-metil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia 3-(9,10-dideshidro-2-metoximetil-8a-ergolinil)-1,1-dietilureia
3- (9,10-dideshidro-2-metiltiometil-8cc-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
3-(9,10-dideshidro-2-hidroximetil-3a-ergolinil)-1,1-dietilureia
3-(9,10-dideshidro-2-etil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
62. 3-(6-ciano-9,10-dideshidro-2-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Preparação análoga ao exemplo 1
7o. 3-(6-ciano-9,10-dideshidro-2-metiltiometil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia
Preparação análoga ao exemplo 2
82. 3-(6- eiano-9,lO-dideshidro-2-etoximetil-8a-ergolinil)
-1,1-dietil-ureia
Preparação análoga ao exemplo 4
92. 3-(6-ciano-9,10-dideshidro-2-hidroximetil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia
Foi obtida por redução do composto de
2-formilo.
10s. 3_ (6-ciano-9,lO-dideshidro-2-hidroxietil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Preparaçao análoga ao exemplo 8.
112. 3-(6-ciano-9,10-dideshidro-2-etil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia
Preparação análoga ao exemplo 13.
Exemplo 1
Processo geral de trabalho para a redução do sal quaternário com borohidreto de sódio
1,00 mmole de ergolina são dissolvidos em 25 ml de etanol anidro, são misturados com 184,6 mg (5,00 mmole) de borohidreto de sódio pulverisado e são agitados à temperatura ambiente. Depois do termo da reacção (TLC) verte-se sobre gelo e extrai-se com diclorometano. 0 produto bruto obtido depois da secagem com sulfato de sódio e extracção do dissolve nte em vácuo e purificado por cromatografia ou por cristalização.
Foram preparados os seguintes compostos:
3-(6-ciclopropilmetil-2-metil-3a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia Rendimento após a cristalização (acetato de etilo/éter diisopropílico): 61%, /~ α_/ - 5,2° (c = 0,5 em clorofórmio).
3- (6-alil-2-metil-8<x-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia
Rendimento após a cromatografia (silica-gel, diclorometano/ /metanol 95:5): 67% (37% cristalino) a-2,0° (cO,5 em clorofórmio).
1,l-dietil-3-(6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (silica-gel, diclorometano/metanol 97:3):33% (13% cristalino), / α_/D +3,2° (c = 0,5 em clorofórmio).
3-(6-n-propil-2-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia Rendimento após a cristalização (acetato de etilo/eter diisopropílico) :65%, / a_7 + 34° (c =0,5 em piridina).
Exemplo 2
Processo geral para a reacção do sal quaternário com metanotiolato de sódio
1,00 mmole de ergolina são dissolvidos em 50 ml de diclorometano e misturados com 600-800 mg (8,56-11,14 mmole) de NaSCH^. Agita-se 5 a 17 h à temperatura ambiente, se necessário adiciona-se mais NaSCH^ (DC). Para o restante tratamento verte-se em gelo/amónio e extrai-se com diclorometano. 0 produto bruto obtido depois da secagem com sulfato' de sódio e extração do dissolvente em vácuo é purificado posteriormente por cromatografia.
Foram preparados os seguintes compostos
1, l-dietil-3-(2-metiltiometil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (silica-gel, acetato de etilo/metanol 97:3): 43% (34% cristalino), /“ cc_7 + 12,8° (c=0,5 em clorofórmio)
3-(6-ciclopropilmetil-2-metiltiometil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Rendimento após a cromatografia (silica-gel, diclorometano/ /metanol 97:3): 46% (40% cristalino), / a—Ãd ~ 2'4° (c=0,5 em clorofórmio)
3-(6-alil-2-metiltiometil-8a_ergolinil)_l,1-dietil-ureia Rendimento após a cromatografia (silica-gel, acetato de etilo/metanol 97:3) : 51% (42% cristalino), / α_/D 0,0° (c=0,5 em clorofórmio).
Rendimento após a cromatografia (silica-gel, diclorometano/ /metanol 97:3): 38% (24% cristalino) /” α_7ρ + θ»1° (c=0,5 em clorofórmio).
Exemplo 3
Processo geral de trabalho para a reacção dos sais quarternários com benzilato de sódio
1,17 g (0,05 mol) -;e sódio em pequenos pedaços são dissolvidos mediante aquecimento em 40 ml de álcool benzílico anidro. Dissolvem-se 10 mmol do sal quaternário na quantidade mínima de álcool benzílico (25-50 ml) e lentamente adiciona-se gota a gota à solução de benzilato arrefecida à temperatura ambiente. Depois de terminada a adição agita-se ainda até 30 minutos (DC). Para o tratamento pós-reactivo a solução reactiva é cromatografada directamente (1,3 kg de silica-gel, diclorometano). O álcool benzílico é eluido com diclorometano (cerca de 10 litros). Por adição de 1 a 3% de metanol ao eluente obtem-se finalmente o produto.
Foram preparados os seguintes compostos
BAD ORIGINAL —J
3-(2-benziloximetil-6-n-propil-8a-ergol±nil)-l,1-dietil-ureia.
Rendimento : 93%.
L-hidrogenotartarato de 3- (2-benziloximetil-6-η-propil-8<x-ergolinil)-1,1-dietil-ureia,
Rendimento : 43%, ££ a.+ 12,4° (c=0,5 em metanol)
3-(2-benziloximetil-6-ciclopropilmetil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia
Rendimento s 43% (15% cristalino), α-8,2° (c=O,5 em clorofórmio)
3-)6-alil-2-benziloximetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia Rendimento : 73% (31% cristalino) £~ -9,2° (c=O,5 em clorofórmio)
3-(2-benziloximetil-6-etil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia Rendimento : 57%.
L-hidrogenotartarato de 3-(2-benziloximetil-6-etil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia
Rendimento ; 67% /- a_ZD + 8,8° (c=O, 5 em metanol).
Exemplo 4 processo geral de trabalho para a reacção dos sais quaternários com metanolato de sódio
A uma solução de 230 mg (10,0 mmole) de sódio em 20 ml de metanol anidro adiciona-se gota a gota o , a 0 C uma solução de 2,0 mmole do sal quaternário em 20 ml de metanol. Agita-se, depois do termo da adição, durante 15 minutos, a 0°C e depois 30 minutos à temperatura ambiente. Para e restante tratamento verte-se sobre gelo/amónia e extrai-se com diclorometano. 0 produto bruto obtido depois da secagem das fases orgânicas com sulfato de sódio e extracção do dissolvente em vácuo, é purificado por cristalização ou cromatografia.
BAD ORiGINAL
Foram preparados os seguintes compostos:
1, l-dietil-3-(2-metoximetil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia Rendimento após cromatografia (silica-gel, diclorometano/ /metanol 95:5):44% (28% cristalino) /“ α-7-q + θ° (c=0,5 em clorofórmio) .
3- (6-ciclopropilmetil-2-metoximetil-8cc-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia
Rendimento após a cromatografia (silica-gel, dictorometano/ /metanol 97:3) : 13% (8% cristalino) /” a_/D ~ 3,6° (c=0,5 em clorofórmio).
3-(6-alil-2-metoximetil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia Rendimento após a cristalização (acetato de etilo/eter diisopropílico): 23%, / α-3,0° (c=0,5 em clorofórmio) .
1,l-dietil-3-(6-etil-2-metoximetil-8a-ergolinil)-ureia Rendimento após a cristalização (acetato de etilo/éter diisopropílico) j 36%, /“ cc_7d -0/9° (c=0,5 em clorofórmio)
Exemplo 5
Processo geral de trabalho para a pr^. ação de compostos de hidroximietilo a partir dos éteres benzílicos
2,00 mmoles de ergolina são dissolvidos em 25 ml de tetrahidrofurano anidro e a -70°C são adicionados gota a gota em 40 ml de amoníaco. Adicionam-se às porções 180 a 550 mg (8-24 mmoles) de sódio em pequenos pedaços, esperando-se em cada adição que o último pedaço de sódio adicionado tenha reagido. Depois do aducto ter sido consumido (DC), adiciona-se metanol e elimina-se o banho de aquecimento. 0 dissolvente que permanece depois da evaporação do amoníaco é eliminado em vácuo e o resíduo é tomado em água. Depois de extracção com diclorometano, secagem das fases com sulfato de sódio e extracção do dissolvente em
vácuo, obtem-se o produto bruto, o qual é depois purificado por cristalização ou cromatografia.
Foram preparados os seguintes compostos
1, l-dietil-3-(2-hidroximetil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 96:4) : :88% (58% cristalino de acetato de etilo/éter diisopropílicp), 2 o.+ 14,2° (c=C,5 em clorofórmio)
3- (6-alil-2-hidroximetil-8cc-ergolinil)-l, 1-dieti 1-ureia Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3) : 61% (36% cristalino de acetato de etilo/éter diisopropílico) ;
/ α_/ +3,4° (c = 0,5 em clorofórmio)
Além disso isolam-se 18% da 3-(6-alil-2-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia.
1,l-dietil-3-(6-etil-2-hidroximetil-8cc-ergolinil)-ureia Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3 e 90:10) 69% (36% cristalino de acetato de etilo/éter diisopropílico) / çç /D + 9,8° (c = 0, 5 em clorofórmio).
3-(6-ciclopropilmetil-2-hidroximetil- ' argolinil)-l,1-dIetilureia
Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 95:5) : 44% (27% cristalino em acetato de etilo/éter diisopropílico)
Z' a_7D -0 ,4° (c = 0,5 em clorofórmio)
-·' Exemplo 6
Processo geral de trabalho para acetilação das 2-hidroxi-metil-ergolinas
1,00 mmol de ergolina sâo dissolvidas em 10 ml de ácido acético. Adicionam-se 5 ml (0,05 mol) de anidrido acético e 0,08 g (0,01 mmol) de acetato de sódio
BAD
ORIGINALj
anidro e mantem-se sob agitação uma noite à temperatura ambiente. Fara o restante tratamento verte-se sobre gelo, agita-se 30 minutos e mistura-se com solução de amoníaco. Depois da extracção com diclorometano, secagem das fases orgânicas com sulfato de sódio e ext racção do dissolvente em vácuo, obtem-se o produto bruto, o qual pode ser posteriormente purificado por cristalização ou cromatografia.
Foram preparados os seguintes compostos:
3-(2-acetoximetil-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia Rendimento após a cristalização : 34% (em acetato de etilo/ /éter diisopropílico) fi a.+ 3,2° (c = O, 5 em clorofórmio) .
3-(2-acetoximetil-6-ciclopropilmetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Rendimento após a cristalização s 69% (em acetato de etilo/ /éter diisopropílico) fi a_?D -5,6° (c = 0,5 em clorofórmio).
3-(2-acetoximetil-6-etil-8c-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol
95:5) (69% (48% cristalino em acetato de etilo) / afifi O
-2,3 (c - 0,5 em clorofórmio),
3-(2-acetoximetil-9,10-didesidro-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Exemplo 7
3-(2-acetoximetil-6-alii-8a-ergolinil)-1, i-dietiul-ureia
213-6mg (0,54 mmol) de 3-(6-alil-2-hidro ximetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia são dissolvidos em 5 ml de piridina e misturados com 10 ml (0,11 mol) de anidrido acético. Depois de 2 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura reactiva foi vertida em gelo, agitou-se 1 hora e procedeu-se ao tratamento pós-reactivo da forma anteriormente descrita.
Rendimento após cristalização : 64% (em acetato de etilo/ /éter diisopropílico) / <x_/^ -7, 2° (c = O, 5 em clorofórmio) .
Exemplo 8
Processo geral de trabalho para a reacção das 2-formil-ergolinas com metil-lítio
5,00 mmol de ergolina são dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefecidos a -65°C. Adicionam-se 10 a 15 mmol de metil-lítio (solução 1,6 M em éter) em 5 a 7 porções. Depois da última adição aquece-se moderadamente e agita-ce ainda 30 minutos à temperatura ambiente. 0 curso da reacção é acompanhado por cromatografia de camada delgada. Para o restante tratamento verte-se sobre gelo, alcaliniza-se com amónia a 25% e extrai-se com acetato de etilo. 0 produto bruto que é obtido depois da eliminação do dissolvente é cromatografado.
Foram preparados os seguintes compostos:
1, l-dietil-3-/” 2- (1-hidroxietil) -6-n-propil-8a-ergolini 1_J7-ureia (mistura de diastereómeros)
Rendimento após cromatografia (acetato de etilo/metanol 97:3 a 96:5): 66% (78% referido ao produto da reacção).
3-(6-alil-2-(l-hidroxietil-Sa-erçolinil)-l,1-dietil-ureia Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3): 28% (mistura de diastereómeros). (0 diastereómero não polar foi obtido na forma pura por cromatografia e foi recristalizado em acetato de etilo/éter diisopropílico. Os dados indicados referem-se a este isómero). /~ a 7 -4 2,8° (c = 0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3-/-6-etil-2- (1-hidroxietil) -Sce-ergolinil) -ureia (mistura de diastereómeros)
Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol 95:5 a 90:10): 74% (67% cristalino em acetato de etilo/éter
diisopropílico).
(-)-3-/ 6-ciclopropilmetil-2-(1-hidroxietil)-8a-ergolinil/-1,1-dietil-ureia / cc_/_ -13,6° (c = 0,5 etn clorofórmio) (isómero não polar) e (+) -3-/_6-ciclopropilmetil-2- (1-hidroxietil) -Sa-ergolinil/'-1,1-dietil-ureia / α 7 + 16,7° (c = 0,5 em clorofórmio) (isómero polar).
D
Rendimento global após a cromatografia (acetato de etilo/ /metanol 97:3 e 95:5) : 58% referido ao produto da reacção.
1,l-dietil-3-(2-(l-hidroxi-l-metil-etil)-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 98; 2): 73% (47% cristalino em acetato de etilo) /“ a_7D + + 23,0° (c =0,5 em clorofórmio).
Exemplo 9
Reacções com reagentes de Grignard a. 1,28 g (3,2 mmol) de 1, l-dietil-3-(6-n-propil-2-formil-8a-ergolin±l)-ureia foram submetidos a reacção com 20 mmol de brometo de etil-magnés±o (10 ml de solução 2 M em éter) como indicado anteriormente. O produto bruto foi primeiramente cromatografado em 2 colunas prontas C, colocadas em série (firma Merck) (acetato de etilo/metanol 97:3). Neste caso o diastereómero polar foi isolado na forma pura com 36%de rendimento.
1,l-dietil-3-/ 2-(1-hidroxi-n-propil)-6-n-propil-8a-ergolinil/-ureia / Ct_/D + 26, o° (c = ^,5 em clorofórmio) (isómero polar)
As fracções mistas obtidas foram novamente cromatografadas (diclorometano/metanol 98:2) obtendo-se o
diastereómero não polar na forma pura com 18% de rendimento.
1,l-dietil-3-/~2-(1-hidroxi-n-propil)-6-n-propil-8ct-ergolinil7-ureia / a_/D + 6,2° (c =0,5 em clorofórmio) (isómero não polar).
Além disso obtiveram-se ainda 21% de fracções mistas e 11% do aducto.
Rendimento global : 74% (82% referido ao produto da reacção)
b. 1,70 g (4,3 mmol) de 1,l-dietil-3-(6-n-propil-2-formil-8a-ergolinil)-ureia foram submetidos a reacção com 43 mmol de brometo de n-pentil-magnésio (10 ml da solução 2 M em éter) como descrito acima
1,l-dietil-3-/- 2-(1-hidroxi-n-hexil)-6-n-propil-8a-ergolinil7-ureia (mistura de diastereómeros) Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3) : 25%.
Exemplo 10
Processo geral de trabalho para a preparação de 2-alcenil-ergolinas por eliminação, a partir de compostos de 2-hidroxialquilo
1,00 mmol de eraolina são dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano pró-análise e misturados com 1,4 ml (10 mmol) de trietilamina. Depois da adição de 0,8 ml (10 mmol) de cloreto do ácido m-tanossulfónico agita-se ainda 30 minutos à temperatura ambiente (DC depois de 5 minutos). Finalmente verte-se a mistura sobre gelo, alcaliniza- se com amónia a 25% e extrai-se com acetato de etilo. 0 produto bruto obtido depois da evaporação do dissolvente em vácuo é cromatografado.
Foram preparados os seguintes composto
ORIGINAL^
1, l-dietil-3- (6-n-propil-2-vinil-8cc-ergolinil) -ureia
Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3) : 47% (11% cristalino em acetato de etilo/éter diisopropílico) cc_/D + 44,0° (c = 0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3-(6-etil-2_vinil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol 97:3) : 41% (24 % cristalino em acetato de etilo/éter diisopropílico) /” α+ 34,2° (c = 0,5 em clorofórmio).
3-(6-alil-2-vinil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia
Rendimento após cromatografia (alumina/acetato de etilo):
63% (31% cristalino em acetato de etilo/éter diisopropílico) / cc_/D + 3,3° (c = 0,5 em clorofórmio).
3-(6-ciclopropilmetil-2-vinil-8a-ergolinil) -1,1-dietil-ureia Rendimento após cromatografia (alumina/acetato de etilo):
46% (24% cristalino em acetato dê etilo/éter diisopropilico) L CC_ _/D + 20,3° (c = 0,5 em clorofórmio).
1,l-dietil-3-(2-isopropenil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia Rendimeíito após a cristalização (acetato de etilo/éter diisopropílico) : 46, / α_/ρ + 79'°° = °/5 θ111 clorofórmio).
Exemplo 11
Preparação da 2-alcenil-ergolinas por reacção de Wittig
A uma suspensão de 5,35 g (14 mmol)
2) de tetrafluorborato de fluormetil-trifenil-fosfina em 120 ml de dioxano anidro adicionaram-se 1,58 g (14 mmol) de t-butanolato de potássio em 3 porções, a intervalos de 2 a 3 minutos. Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se-lne depois, gota a gota, uma solução de 560 mg (1,4 mmol) de 1,l-dietil-3-(2-formil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-ureia em 15 ml de dioxano. Passados 30 minutos (DC) o preparado foi vertido em gelo e ajustou-se a pH 3 com ácido cítrico sólido. Extraíu-se com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico 2N. As fases aquosas depois de reunidas foram alcalinizadas com amó- 29 -
nia a 25% mediante arrefecimento, e extraíram-se com diclorometano. Egtas fases orgânicas foram lavadas com água, secaram-se com sulfato de magnésio e o dissolvente foi depois eliminado em vácuo. Depois da cromatografia (colunas prontas C; Merck, éter diisopropílico/metanol 95 s 5) obteve-se um rendimento total de 279 mg (48%) do composto de fluorvinilo. Por cristalização d as fracções individuais obtiveram-se na forma pura ambos os isómeros.
(E)-l,l-dietil-3-/-2-(2-fluoretilenil)-6-n-propil-8a-ergo1 inil/-ureia e (Z)-1, l-dietil-3-/-2-(2-fluoretilenil)-6-n-propil-8a-ergolinil/-ureia
1,l-dietil-3-(9,10-didesidro-6-n-propil-2-vinil-8a-ergolinil)- ureia
Rendimento 59%, £ a_/D + 355° (c = 0, 5 em clorofórmio).
7 Burton, D. J., Wiemers, D. Μ., J. Fluor. Chem. 27, 85 (1984).
Exemplo 12
Redução das 2-alcenil-ergolinas
Cerca de 15 ml de amónia são misturadas a -65°C com 345 mg (15 mmol) de sódio e agita-se a esta temperatura durante 5 minutos. Uma solução de 1,00 mmol de ergolina em 25 ml de tetrahidrofurano anidro é adicionada rapidamente, descorando a solução azul escura depois de metade da adição. Passados 15 minutos adicionou-se por 3 vezes, de cada vez 0,2 ml de etanol durante 5 minutos. Seguidamente agitou-se durante 10 minutos a -65°C e depois termina-se a reacção por adição de 15 ml de etanol e 15 ml de água. Deixa-se evaporar o amoníaco, vote-se sobre gelo e extrai-se com diclorometano. 0 produto bruto obtido depois da extracção do dissolvente em vácuo é cromatografado ou é cristalizado d irectamente,
Foram preparados os seguintes compostos:
3- (6-alil-2-etil-8cc-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia
Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 98:2 e 97:3):76% (27% cristalino em acetato de etilo/eter diisopropilico) /“a_7d + 2,9° (c = 0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3-(2, 7-dietil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após cromatografia (acetato de etilo/metanol 97:3) : 85% (40% cristalino em acetato de etilo) / a_7D +6,2° (c = 0,5 em clorofórmio).
Exemplo 13
Reduç3o das 2-hidroxialguil-ergolinas
2,00 mmol de ergolina são dissolvidos em ml de ácido acético e sob atmosfera de argon adicionam-se 1,0 g (26,4 mmol) de borohidreto de sódio (meio comprimido) . Depois do termo da reacção (DC) verte-se sobre gelo, alcaliniza-se com amónia a 25% mediante arrefecimento, e extrai-se com diclorometano. O produto bruto obtido depois da extracção do dissolvente em vácuo é cromatografado ou é cristalizado directamente.
Foram preparados os seguintes compostos:
3- (6-ciclopropilmetil- 2-etil-8cc-ergolinil) -1,1-dietil-ureia Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol 97 : 3) :65% (56% cristalino em acetato'de etilo/éter diisopropílico, £~ a__/' -0,8° (c = 0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3-(2, 6-di-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol 97 : 3) : 63% (53 cristalino em acetato de etilo/eter diisopropilico) . £ a-7-Q + (c = 0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3-(2-n-hexil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol 95:5) : 70% (43% cristalino em acetato de etilo/hexano), / a-/D + 14»4° (c = 0,5 em clorofórmio).
1.1- dietil-3-(2-isopropil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Na redução com borohidreto de sódio forma-se uma mistura do composto pretendido e 1, l-dietil-3-(2-isoprppenil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia. A mistura bruta foi ainda reduzida com sódio/amoníaco (ver exemplo 12).
Rendimento após a cristalização (acetato de etilo)s 28%, tf + 17,6° (c = 0,5 em clorofórmio).
Exemplo 14
N-alquilação de 2-alquil-ergolinas
A reacção é realizada segundo métodos conhe3) cáldos da literatura
Foram preparados os s eguintes compostos:
1.1- dietil-3-(2-etil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia : 64% (34% cristalino em éter t-butiImetílico/hexano), tf ct+ 4 2,8° (c = 0,5 em piridina).
3-)9,10-didesidro-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia
Rendimento 63%, tf + 284° (c = 0, 5 em clorofórmio).
3-(6-alil-9,10-didesidro-2-metil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia,
Rendimento 53%, tf + 308° (c = 0,5 em clorofórmio) .
3- (6-ciclopropilmetil-9, 10-didesidro-2-metil-8cc-ergolinil) -1,1-dietil-ureia, rendimento 42% tf atfO + 293° (c = O, 5 em clorofórmio).
3-(9,10-didesidro-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia, c
rendimento 69%. /- a_/D + 311° (c = 0,5 em clorofórmio).
3- (9,10-didesidro-2-metoximetil-6-n-propil-8cí-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia, rendimento 26%, £ &_7-q + 26O° (c = O, 5 em clorofórmio) .
3-(9,10-didesidro-2-metiltiometil-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia, rendimento 50% como hidrogenotartarato, / α Λ +169 (c s 0,5 em piridina).
3- (9,10-didesidro-2-hidroximetil-6-n-propil-8a-ergoliniD-1,1-dietil-ureia
3-(9,lO-didesidro-2-etil-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil- ureia, rendimento 38%, α+ 287° (c = 0,5 em clorofórmio).
3) ’ EP-21 206.
Exemplo 15
Processo geral de trabalho para a oxidação das 2-hidroxialguil-ergolinas com bióxido de manganês
1,0 mmol de ergolina é dissolvida em 20 ml de diclorometano ρ. A. e adicionam-se-lhes 865 mg (10 mmol) de bióxido de manganês (precipitado activo da Firma Merck). Agita-se continuamente uma noite à temperatura ambien te, filtra-se através de alumina/celite e lava-se muito bem com diclorometano e acetato de etilo. O produto puro é obtido por cristalização ou cromatografia.
4)
R. A. Jones et al, Synthetic Communications 16, 1799 (1986).
Foram preparados os seguintes compostos: 3- (6-alil-2-formil-3cc-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3) : 94% (β5% cristalino em acetato de etilo/éter diiso33 propílico), / α_7ο + 21,3° (c = 0,5 em clorofórmio).
3- (6-cicloroppilmetil-2-formil-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia
Rendimento após a cristalização : 70% (em acetato de etilo/ /ater diisopropílico), / cí_/ + 27,0° (c = O,5 em clorofórmio) .
3- (2-acetil-6-n-propil-8xx-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia Rendimento : 88% (57% cristalino em acetato de etilo), /” tt_/D + 20,3° (c = 0,5 em clorofórmio).
Exemplo 16
Processo geral de trabalho para a oxidação dos compostos de Mannich com hipoclorito de t-butilo
10,0 mmol de ergolina são dissolvidos em 160 ml de tetrahidrofurano p.A., arrefece-se a -40°C e adicionam-se 1, 6 a 3,2 ml (11, 5-23,0 mmol) de trietilamina. Seguidamente adicionam-se gota a gota uma solução de 1, 5 ml (12,3 mmol) de hipoclorito de t-butilo em 25 ml de tetrahidrofurano. Passados 5 minutos a mistura é controlada por cromatografia de camada delgada. No caso de se revelar ainda a existência do aducto, adiciona-se mais hiçkoclorito.
minutos depois da última adição (DC) verte-se o preparado sobre gelo, alcaliniza-se com amónia a 25% e extrai-se com acetato de etilo. 0 produto bruto obtido depois da extracção do dissolvente em vácuo tem que ser cromatografado.
' Foram preparados os seguintes compostos:
1,l-dietil-3-(2-formil-õ-n-propil-3a-ergolinil)-ureia Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol
f] 98:2 a 95:5) : 36 - 64%.
i
3-(õ-alil-2-formil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia Rendimento após a cromatografia (acetato de etilo/metanol 97:3) : 32-65%.
3- (6-ciclopropilmetil-2-formil-8<x-ergolinil) -1,1-dietil-ureia Rendimento após a filtração através de alumina activada III (acetato de etilo): 82%
1,l-dietil-3-(6-etil-2-formil-Sa-ergolinil)-ureia
Rendimento após a cromatografia (diclorometano/metanol 97:3) : 28-62%, (cristalizado em acetato de etilo/eter diisopropílico), /7 ct_7D + 43,8° (c =0,5 em clorofórmio).
3-(6-ciano-9,10-didesidro-2-formil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia, rendimento 63%.
Exemplo 17
Processo geral de trabalho para a preparação de tioureias a partir das ureias.
A -20°C dissolvem-se em 5 ml de diclorometano e sucesivamente 0,13 ml de oxicloreto de fósforo recem-destilado (1,4 mmol) e 0,23 mmol de ergolinil-ureia. A mistura é agitada uma noite à temperatura ambiente, seguidamente a fracção volátil é extraída cuidadosamente em vácuo e o resíduo é dissolvido em 10 ml de acetonitrilo. Adicional-se-lhe à temperatura ambiente a solução de 205 mg de etilxantogenato de potássio (1,4 mmol) em 20 ml de acetonitrilo, agita-se 2 horas à temperatura ambiente e mistura-se com gelo e solução concentrada de atnónia. A mistura é extraída com diclorometano, as fases orgânicas são secas com sulfato de sódio e cromatolirafadas com acetato de etilo, e recristalizada-se o resíduo em acetato de etilo/eter diisopropílico.
Foram preparados os seguintes compostos:
3-(9,10-didesidro-2-etil-6-n-propil-8a-ergolinil)-dietil-tioureia
Rendimento 15%, / <x_/D - + 373° (0, 25% em clorofórmio)
3- (9, lO-dides±dro-2-metil-6-n-propil-8ct-ergolinil) -dietil-tioureia bad ohiginal
Rendimento 39%, /- αJ-q -+419° (0,5 em clorofórmio)
1, l-dietil-3- (2. 6-di-n-propil-8cc-ergolinil) -tioureia
Rendimento 51%, / cc_7-q =+91° (0,25 % em clorofórmio).
1,l-dietil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-tioureia Rendimento 61%, a_7Q =+49° (0,5% em clorofórmio),
Exemplo 18
1, l-dietil-3-) 9, lO-didesidro-2, 3{3-dihidro-2f}-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Dissolvem-se 880 mg de 3-(9,10-didesidro -2-metil-6-n-propil-8c£-ergolinil) -1,1-dietilureia (2, 3 mmol) em 30 ml de ácido trifluoracético e adicionam-se à temperatura ambiente 1,48 ml de trietilsilano em 3 porções iguais, a intervalos de 5 minutos, Agita-se depois durante 60 minutos, adiciona-se primeiro gelo e em seguida amónia a 25%, mediante arrefecimento, e extrai-se a solução alcalina com diclorometano. A fase orgânica depois de reunida é seca e evaporada.
Rendimento depois da cromatografia 378 mg. Por cristalização em acetato de etilo/éter diisopropilico podem obter-se 106 mg )12% do rendimento teórico), / a_=+204° (0,5 em clorofórmio).
1, l-dietil-3- (2, 3 β-dihidro-2-meti 1-6-n-propi l-3ct-er gol inil) -ureia
Rendimento 63%
1.1- dietil-3-(2,3 β-dihidro-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento 34%, a_7D =+50° (0,5 em clorofórmio)
1.1- dietil-3-(2,3p~dibidro-2, 6-di-n-propil-8a-ergolinil)-ureia
Rendimento 33%, / ct_7D =+63° (O, 5 % em clorofórmio)
1.1- dietil-3-(2,3β-dihidro-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-tioureia. Rendimento 28%, a_7p =+70° (O, 5% em clorofórmio) .
tos de fórmula I
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compos-- RCX - N (C2H5)2 na qualC^ .«. C^ e Cg ♦.. C^Q representam uma ligação simples ou uma ligação dupla,X representa oxigénio ou enxofre,
- 2 /R representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono eventualmente substituido por halogénio,CH2YR3, CR12(OR4)R5, CH2-CHR9-COR10, R3 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, acilo com 2 a 5 átomos de carbono ou fenilo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alqui4 lo, R representa hidrogénio ou acilo com 2 a 5 áto5 mos de carbono, R representa alquilo com 1 a 9 áto9 mos de carbono, R representa COCH ou COO-alquilo •J Ί com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Rx representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou 037 g 1 7-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, e R representa alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono ou cicloalquil-alquilo com 4 a 10 átomos de carbono, assim como dos seus sais de adição de ácido, isómeros e misturas de isómeros, caracterizado pelo facto dea) se oxidar um composto de fórmula II na qual6 . 7 8R , X e Cg ... C1Q tem o significado anterior e R e R re presentam cada um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou, conjuntamente com o átomo de azoto, formam um heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros que pode eventualmente estar interrompido por um átomo de oxigénio, aos aldeídos de fórmula Ia ia-Ν (¾½R na qual Rg, X e Cg ... C^o possuem os significados acima indicados,b) se reduzir o sal quaternário de fórmula liaNH - CX - N (C2H5)2 na qual R , R , R , X e Cg ♦.. C^q tem ó significado acima indicado a um composto de fórmula I na qual R^ representa metilo, ou se fazer reagir com um anião nucleófilo, e eventualmente num composto de fórmula I assim obtido no qual R representa CH2-0-benzilo, se dissociar o grupo benzilo e eventualrnente se esterificar o grupo CH^OH obtido, ou se oxidar a um aldeído de fórmula Iac)a) se fazer reagir um composto de fórmula Ia com um reagente de Wittig a um composto de fórmula I no 2 qual R representa um radical alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono eventualrnente substituido por halogénio, ou se transformar um composto de fórmula Ia no grupo CH(0H)R5, e eventualrnente em seguida se transformar num composto de fórmula I no qual R representa alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono ou alquilo com 2 a 10 átomos de c arbono, ou se esterificar o grupo hidroxilo, ou se oxidar a uma cetona. e eventualrnente em seguida se transformar o composto assim obtido, de fórmula IbIb6 5 na qual R , X, R e Cp ... Clf) tem os significados y 12 acima indicados, analogamente a fi), no grupo CR , ' 5 „12 (OH)R em que R tem o significado de alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, e eventualrnente em seguida se transformar num composto de fórmula I no qual R representa alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono ou al40 quilo com 2 a 10 átomos de carbono, ou se esterificar o grupo hidroxilo, e eventualmente em seguida se reduzirem os compostos insaturados obtidos segundo cc) ou β) a compostos de fórmula I nos quais R representa alquilo com 2 a 10 átomos de carbono,d) se alquilar ou se alcenilar um composto de fórmula IVNH - CX - N (C2H5)2LIO N - R (IV) na qual R , X e C9-Cjo possuem os significados anteriormente indicados, e 2 representa halogénio ou litio, a um composto de fórmula I no qual R2 representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono.e) se alquilar na posição 6 um composto de fórmula V na qual 2R , X e Cg .. ♦ possuem os significados acima indicados, e em seguida eventualmente se transformarem os compostos de fórmula I obtidos segundo os processos a-e) nos quais X tem o significado de oxigénio, nas tioureias, ou se reduzir a dupla ligação 2,3, ou se formarem os sais de adição de ácido ou se separarem os isómeros.- 2« Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes compostos*
- 3- (6-Ciclopropilmetil-2-metil-3cc-ergolinil) -1,1-dietil-ureia3-(6-Alil-2-metil-8a-ergolinil)-1,1-dimetil-ureia1, l-Dietil-3- (6-etil'-2-metil-3cc.-ergolinil) -ureia1, l-Dietil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia1, l-Dietil-3-(2-metiltiometil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia3-(9, lO-Didesidro-2-metiltiometil-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1-ureia3- (6-Alil-2-metiltiometil-8cc-ergolinil) -1, 1-dietil-ureia1, l-Dietil-3-(6-etil-2-metiltiometil-8a-ergolinil)-ureia3-(2-Benziloximetil-6-n-propil-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-ureia1, l-Dietil-3- (2-metoximetil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-ureia3- (9, lO-Didesidro-2-metoximetil-6-n—propil-8cc-ergolinil) -1,1-dietil-ureia3-(6-Alil-2-metoximetil-8a-ergolinil)-1,1-ureia1.1- Dietil-3-(6-etil-2-metoximetil-8a-ergolinil)-ureia1.1- Dietil-3-(2-bidroximetil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia3-(9,lO-Didesidro-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-l,1-dletil-ureia3-(9,lO-Didesidro-2-etil-6-n-propil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia3-(9,10-Didesidro-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-ureia1.1- Dietil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-tio-ureia1.1- Dietil-3-(2, 30-dihidro-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-tio-ureia1, l-Dietil-3- (2-acetoximetil-6-n-propil-8cc-ergolinil) -ureia1, l-Dietil-3-/ 2-(1-hidroxietil)-6-n-propil-8ct-ergolinil/-ureia1, l-Dietil-3-(6-etil-2-vinil-8a-ergolinil)-ureia1.1- Dietil-3-(9,lO-didesidro-6-n-propil-2-vinil-3a-ergolinil)-ureia1, l-Dietil-3-(6-ciclopropilmetil-2-vinil-Sa-ergolinil)-ureia1.1- Dietil-3-(6-n-propil-2-vinil-8a-ergolinil)-l, 1-dietil- ureia1.1- Dietil-3-(2-etil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ureia1» l-Dietil-3- (9, lO-didesidro-2-metil-6-n-propil-8oc-ergolinil) -tio-ureia1, l-Dietil-3- (9,10-didesidro-2, 3p-dihidro-23~metil-6-n-propil-8cc-ergolinil) -ureia1, l-Dietil-3- (2, 3β-άϋϋάΓο-2-(τ^ί1-5-η-ρΓορϊ1-3α-θΓςο1ίηϊ1) -ureia1, l-Djetil-3- (2, 3£-dihidro-2, 6-n-propil-3cc-er gol inil)-ureia (E) -1, l-Dietil-3-/-2- (2-fluoretilenil)-6-n-propil-8cc-ergolinil7-ureia (Z)-1,l-Dietil-3-/-2-(2-fluoretilenil)-6-n-propil-8a-ergolinil/-ureia3-(6-Aiil-2-etil-3a-ergolinil)-1,1-dietil-ureia1.1- Djetil-3-(2,6-dietil-8a-ergolinil)-ureia3-(6-Ciclopropilmetil-2-etil-8cc2ergolinil)-l,1-dietil-ureia1.1- Dietil-3-(2,6-di-n-propil-8a-ergolinil)-ureia1, l-Dietil-3- (2-n-hexil-6-n-propil-S<x-ergolinil) -ureia.- 3* Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, eventualmente em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas correntes.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 15 de Julho de 1988 e em 23 de Maio de 1939, sob os n2s. P 38 24 661,9 e P 39 17 268,6, respectivamente.Lisboa, 13 de Julho de 19890 AGENTE oficiai oa psopuieoaoe inodstkiaxRESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ERGOLINAS SUBSTITUÍDAS NA POSIÇÃO 2 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEMA invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula IC - N (C2H5) 2 assim como dos seus sais de adição de ácido, isómeros s mistu ras de isómeros, que compreende a) oxidar-se um composto de fórmula II1 (c2h5)2II aos aldeídos de fórmula raBAD ORIGINAL ιNH - CX - N (C H ) _ z □ zICHOb) reduzir-se o sal quaternário de fórmula liaNH - CX - N !IC1_4-Alkylc) tt) fazer-se reagir um composto de fórmula Ia com um reagente de Wittig a um composto de fórmula I no qual2 zR representa um radical com 2 a 10 átomos de carbono eventualmente substituido por halogénio, ouβ) se transformar um composto de fórmula Ia no grupoWT—CH(OH)R , e eventualmente em seguida se transformar , 2 num composto de formula I no qual R representa alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono ou alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, ou se esterificar o grupo hidroxilo, ou se oxidar a uma cetona, e eventualmente em seguida se transformar o composto assim obtido, de fórmula Ib- _ N (c2h5)2Ib12 5 12 analogamente a β), no grupo CR (0H)R em que R tem o significado de alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, e eventualmente em seguida se transformar num composto de fórmula I no qual R representa alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono ou alquilo com 2 a IO átomos de carbono, eu se esterificar o grupo hidroxilo, e eventualmente em seguida se reduzirem os compostos insaturados obtidos segundo α) on β) a compostosdfe fórmula I nos 2 , quais R representa alquilo com 2 a 10 átomos de carbono.
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