DE3941967A1 - Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen - Google Patents
Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Description
Die Erfindung betrifft neue Phosphor- und Phosphorigsäureamide von Ergolinen,
deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Eine Reihe von 8α-Acylamino-Ergolinen sind gute Wirkstoffe, die zum Teil
klinisch erprobt werden und je nach Substitution in Position 2 und 6 Dopamin-
agonistische, -partialagonistische oder -antagonistische Wirkung zeigen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze
worin
R² Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Halogen oder -S-C1-4-Alkyl,
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-Alkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel,
n 0 oder 1,
Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C1-4-Alkoxy oder Amino, das mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-4-Alkyl und
C₉ . . . C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten.
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-Alkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel,
n 0 oder 1,
Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C1-4-Alkoxy oder Amino, das mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-4-Alkyl und
C₉ . . . C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten.
Bedeutet C₉ . . . C₁₀ eine Einfachbindung, so ist der Wasserstoff in 10-Stellung
α-ständig.
Halogen beinhaltet insbesondere Chlor, Brom und Jod.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten
anorganischen und organischen Säuren ab wie zum Beispiel Salzsäure,
Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Weinsäure u. a.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu
verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl,
Isopentyl u. a.
Bedeuten R² oder R⁶ einen Alkenylrest, so enthält dieser bevorzugt nur eine
Doppelbindung, wobei die Doppelbindung in R⁶ nicht benachbart zum Stickstoffatom
stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise geeignet: Vinyl, 1-Propenyl,
2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.
Bedeutet R⁶ eine Cyclo-alkyl-alkyl-Gruppe, so ist beispielsweise Cyclopropylmethyl,
Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl
gemeint, bevorzugt sind Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
Bedeuten R² und R⁶ Alkyl- oder Alkenylreste, so sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
als bevorzugt zu betrachten.
Als Substituenten der Phenylreste Y und Z sind Halogen, Nitro, Amino,
C1-4-Alkyl und C1-2-Alkoxy geeignet, wobei der Substituent 1- bis 3fach stehen kann.
Ist der Alkylrest Y oder Z mit Halogen substituiert, so ist neben den oben
genannten Halogenen auch Fluor geeignet, und der Substituent kann ein- oder mehrfach
stehen.
Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein
chirales Zentrum im Rest R² vorhanden ist, als Diastereomere und als Gemische
derselben auftreten. Die Isomeren und Isomerengemische sind von der vorliegenden
Erfindung auch umfaßt.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund
ihrer Affinität zu zentralen Dopaminrezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Je
nach Art der Substituenten in 2- und 6-Stellung sind sie Dopamin-agonistisch,
-antagonistisch oder -partialagonistisch wirksam und eignen sich beispielsweise
zur Behandlung des Morbus Parkinson, der positiven oder negativen Symptomatik
bei Schizophrenie, der Emesis oder der Hyperprolaktinämie.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese
in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff
für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische,
organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser,
Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln
oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung
des osmotischen Drucks oder Puffer.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann nach an
sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man
a) Verbindungen der Formel II
a) Verbindungen der Formel II
worin R², R⁶ und C₉ . . . C₁₀ die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der
Formel III
worin X, n, Y und Z die obige Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt,
acyliert und gegebenenfalls anschließend, falls R² Wasserstoff ist, in
2-Stellung alkyliert, alkenyliert, thioalkyliert oder halogeniert, die Isomeren
trennt und die Säureadditionssalze bildet.
Die Umsetzung der 8α-Amino-ergoline mit den Verbindungen der Formel III erfolgt
nach den üblichen Acylierungsverfahren. Beispielsweise kann mit Säurehalogeniden
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base acyliert werden oder die Acylierung
kann durch Lewis-Säuren wie Dimethylaluminiumchlorid, Aluminiumchlorid oder
ähnliche katalysiert werden. Als Lösungsmittel sind organische Basen geeignet
wie Pyridin, Dimethylaminopyridin oder inerte aprotische Lösungsmittel wie
Kohlenwasserstoffe, Aether u. a., beispielsweise Hexan, Toluol, Dioxan usw. Die
Acylierung erfolgt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
Die Substitution in 2-Stellung kann vor oder nach Einführung des phosphorhaltigen
Restes in 8-Stellung vorgenommen werden.
Die Halogenierung erfolgt nach den in EP-56 356 bzw. EP-1 41 387 beschriebenen
Verfahren durch direkte Halogenierung der 2H-Verbindung mit geeigneten Halogenierungsmitteln
bzw. Brom in Gegenwart von Bromwasserstoff.
Die Alkylierung und Alkenylierung kann nach dem im EP-1 60 842 beschriebenen Verfahren
über das 2-Lithium-ergolin oder nach der in der deutschen Patentanmeldung
P 38 24 661.9 beschriebenen Methode erfolgen.
Durch Umsetzung der 2-H-Verbindung mit Alkylthiosulfoniumfluorborat analog dem
in EP-1 60 842 beschriebenen Verfahren oder durch elektrophile Substitution des
entsprechenden 2-Lithium-ergolins (analog EP-1 60 842 und EP-2 17 736) kann die
Thioalkyl-Gruppe eingeführt werden.
Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in
wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung
der gewünschten Säure versetzt. Die Isomeren können nach den üblichen Methoden
wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die
Diastereomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind
diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen
Verfahren herstellbar.
Beispielsweise können 8α-Aminoergoline durch Curtius-Abbau nach A. Hofmann,
Helv. Chim. Acta 30, 44 (1947) dargestellt werden oder durch Spaltung von
leicht zugänglichen Derivaten, wie in der deutschen Patentanmeldung DE-39 15 950.7
beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
850 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (3 mmol) werden in 20 ml Pyridin
gelöst und mit 4,2 ml Phosphorsäure-diethylesterchlorid (30 mmol) eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf 200 g Eis gegossen, nach
30 Minuten Rühren mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan ausgeschüttelt.
Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel vollständig abgedampft, zuletzt durch Zugabe von Toluol und den
Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert, Ausbeute
135 mg (10% der Theorie). Die Substanz wird aus Essigester/Diisopropylether
kristallisiert, [α]D = -68° (0,5% in Chloroform).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:
(6-Methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat,
(9,10-Didehydro-6-methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat.
(9,10-Didehydro-6-methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat.
283 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (1 mmol) suspendiert man in 50 ml
Dichlormethan und gibt bei Raumtemperatur 12 ml einer 1-molaren Lösung von
Dimethylaluminiumchlorid in Hexan zu. Nach 30 Minuten Rühren werden 1,5 ml
Diphenylphosphorigsäurechlorid (8 mmol) zugegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man versetzt mit Weinsäure, macht mit Ammoniak alkalisch und
extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Aluminiumoxid mit Dichlormethan
und Essigester chromatogrpahiert und das reine Produkt aus Essigester/Diisopropylether
kristallisiert. Ausbeute 178 mg (36% der Theorie, [α]D = -80°
(0,5% in Chloroform).
In analoger Weise wurden die folgenden Derivate dargestellt:
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-diethyl-thio-phosphat,
Ausbeute 16%, [α]D = -20° (0,5% in Chloroform/Methanol);
Diethyl-phosphorylamino-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolin), Ausbeute 32%;
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphit, Ausbeute 24%;
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-bis-(dimethylamino)-phosphat, Ausbeute 39%;
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-bis-(diethylamino)-phosphat, Ausbeute 23%.
Diethyl-phosphorylamino-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolin), Ausbeute 32%;
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphit, Ausbeute 24%;
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-bis-(dimethylamino)-phosphat, Ausbeute 39%;
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-bis-(diethylamino)-phosphat, Ausbeute 23%.
Man löst 377 mg (6-Methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat (1 mmol) in 10 ml
Dichlormethan und gibt 1 mmol Pyrrolidon-hydroperbromid in 5 ml Dichlormethan
bei Raumtemperatur zu. Nach 30 Minuten Rühren wird mit Ammoniak alkalisch
gemacht, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an Kieselgel mit Methanol/Essigester chromatographiert und das reine
Produkt kristallisiert, Ausbeute 57%.
Claims (4)
1. Ergolin-Derivate der Formel I und deren Säureadditionssalze
worin
R² Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Halogen oder -S-C1-4-Alkyl,
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-Alkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel,
n 0 oder 1,
Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C1-4-Alkoxy oder Amino, das mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-4-Alkyl und
C₉ . . . C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten.
R² Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Halogen oder -S-C1-4-Alkyl,
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-Alkyl,
X Sauerstoff oder Schwefel,
n 0 oder 1,
Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C1-4-Alkoxy oder Amino, das mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-4-Alkyl und
C₉ . . . C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten.
2. (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat,
(6-Methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat,
(9,10-Didehydro-6-methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat,
Diphenyl-phosphorylamino-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolin),
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-diethyl-thio-phosphat,
(2-Brom-6-methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat.
(6-Methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat,
(9,10-Didehydro-6-methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat,
Diphenyl-phosphorylamino-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolin),
(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamido)-diethyl-thio-phosphat,
(2-Brom-6-methyl-8α-ergolinylamido)-diethylphosphat.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin R², R⁶ und C₉ . . . C₁₀ die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der
Formel III
worin X, n, Y und Z die obige Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt,
acyliert und gegebenenfalls anschließend, falls R² Wasserstoff ist, in
2-Stellung alkyliert, alkenyliert, thioalkyliert oder halogeniert, die
Isomeren trennt und die Säureadditionssalze bildet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893941967 DE3941967A1 (de) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893941967 DE3941967A1 (de) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen |
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|---|---|
| DE3941967A1 true DE3941967A1 (de) | 1991-06-20 |
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ID=6395827
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|---|---|---|---|
| DE19893941967 Withdrawn DE3941967A1 (de) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen |
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|---|---|
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- 1989-12-15 DE DE19893941967 patent/DE3941967A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
| 8130 | Withdrawal |