JPH0667938B2 - １−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体、その製法およびこれを含有する、中枢性α▲下２▼−受容体−遮断作用を有する薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘
導体、その製法および薬剤としてのその使用に関する。

発明を達成するための手段 本発明による化合物ならびにその酸付加塩は一般式I: 〔式中Ｒ¹はＣ₁〜₆−アルキル、 Ｒ²およびＲ³はＣ₁〜₄−アルキル、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜₄−アルキルを表わし、 はCC−単結合またはCC−二重結合を表わし、 その際Ｒ³およびＲ⁴がエチルを表わす場合、Ｒ¹および
Ｒ²はメチルであつてはならない〕を有する。

６までの炭素原子を有するアルキル基Ｒ¹はたとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、ｎ−ブチル、t.−ブチル、イソブチル、sek.ブ
チル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルその他のような脂肪族、直鎖および環状
炭化水素基から導出される。上記の上記のＣ₁〜Ｃ₄−ア
ルキルが有利であるとみなされる。

Ｃ₁〜₄アルキルＲ²、Ｒ³およびＲ⁴としてたとえばメチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチル、イ
ソブチルおよびt.−ブチル、s.−ブチルが挙げられ、そ
の際Ｒ³およびＲ⁴がＣ₁〜₂−アルキルであるのが有利で
ある。

は単結合を表わし、そこで水素原子は10位でα−位にあ
る。８−位での置換基はα−またはβ−位にあつてよ
い。

一般式Ｉの本発明による化合物の塩は酸付加塩であり、
通常使用される酸から導出する。このような酸はたとえ
ば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸または
たとえば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フエニル置
換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸
またはアルカンジカルボン酸、芳香族酸または脂肪族ま
たは芳香族スルホン酸のような有機酸である。この酸の
生理学的に懸念のない塩は、従つてたとえば、硝酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
フツ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプ
リル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カ
プロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、マロン酸
塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−1,4−
ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸
塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゾールスルホン
酸塩、トルオールスルホン酸塩、クロルベンゾールスル
ホン酸塩、トルオールスルホン酸塩、クロルベンゾール
スルホン酸塩、キシロールスルホン酸塩、フエニル酢酸
塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニルブチル酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、グリコ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン
酸塩またはナフタリン−２−スルホン酸塩である。

一般式Ｉの新規化合物は１−位でアルキル化されていな
いエルゴリン尿素誘導体およびエルゴリンチオ尿素誘導
体と比較して、特に卓れた中枢性α₂−受容体遮断作用
を示す。

このような作用プロフイルを有する物質は、中枢性α₂
−受容体遮断により脳中での増大されたノルアドレナリ
ン−遊離が生じ、結果として抗抑うつ性治療効果を生じ
るので、抑うつタイプの精神障害の治療のために特に価
値がある。

本発明による化合物の中枢性α₂−受容体遮断はマウス
でα₂−受容体アゴニストクロニジンを用いる、１回の
臓壁内前処理後、相互作用試験で表わされた（パラメ
タ：クロニジン0.1mg／kg臓壁内により惹起された低体
温症の中止）。雄のNMRI−マウスを試験化合物ないしは
それ自体は試験物質の体温調節を影響しない、１−アル
キル化８−エルゴリン−チオ尿素ないしは担持媒体の種
々の配量で前処理された。30分後、全ての動物がクロニ
ジン0.1mg／臓壁内kgを得た。試験物質ないしは担持媒
体での処理の60分後（＝クロニジンでの処理の30分後）
直腸温度をサーモゾンデ（Thermosonde）を用いて測定
した。担持媒体で前処理されたマウスが低体温症を有す
る一方、１−置換エルゴリン−チオ尿素で前処理された
動物では、クロニジンの体温低下作用が配量に依存して
中止された。

一般式Ｉの化合物の製造は、たとえば a)一般式II： 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および は前記のものを表わす〕のエルゴリン−尿素誘導体をPO
Cl₃およびアルカリ−キサントゲネートを反応させる
か、または b)一般式III： 〔式中Ｒ¹、Ｒ²および は前記のものを表わす〕のアミンを一般式Ｒ³-N＝C＝S 〔式中Ｒ³は前記のものを表わす〕のイソチオシアネー
トと反応させるか、または c)一般式IIIのアミンを1,1′−チオカルボニルジイミダ
ゾールおよび一般式HNR³R⁴ 〔式中Ｒ³およびＲ⁴は前記のものを表わす〕と反応さ
せ、場合により引続き酸付加塩を形成することにより、
自体公知の方法により行う。

方法a)による、尿素誘導体の相当するチオンへの移行
は、たとえばオキシ塩化リンのような塩素化剤との反応
およびたとえばアルカリ−キサントゲネートのような硫
黄−求核試薬との引続く反応により行う。

反応は不活性溶剤中、たとえばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテルのようなエーテル、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、ケトン、アセトニトリルその他の
ような塩素化炭化水素中で、−20℃〜室温で実施する。

反応時間は１〜５時間である。一般にたとえば窒素およ
びアルゴンのような不活性ガス雰囲気中で作業する。

一般式Ｉの化合物を方法b)により製造し、そこで反応を
アルキルイソチオシアネートを用いて室温または70℃ま
でのわずかな加熱下に、不活性溶剤、たとえばヘキサ
ン、トルオールのような炭化水素、塩化メチレンのよう
なハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテルのようなエー
テル、酢酸エチルエステルのようなエステル、その他、
中で行なう。

方法c)による1,1′−チオカルボニル−ジイミダゾール
との反応の際、単離することなしに第１または第２アミ
ンと反応される、反応性中間体が形成する。反応は方法
b)で挙げられた不活性溶剤中、室温〜70℃で実施し、１
〜３時間後終了する。

塩の形成のために、このようにして得られた一般式Ｉの
化合物を少量のメタノールまたは塩化メチレンに溶解
し、メタノール中の所望の酸の濃溶液を室温で加える。

薬剤としての本発明による化合物の使用のために、これ
を医薬調剤の形にし、該調剤は作用物質と同時に、たと
えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアル
キレングリコールその他のような、経腸または腸管外投
与のために好適な薬学的な、有機または無機不活性担持
物質を含有する。医薬調剤は固形で、たとえば錠剤、糖
衣錠、坐薬、カプセルとして、または液状で、たとえば
溶液、懸濁液またはエマルジヨンとして存在する。場合
によりこれはさらに、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または
乳化剤、浸透圧の変化のための塩または緩衝液のような
助剤を含有する。

次の実施例につき本発明を詳述する。

出発物質の製造は公知であるか、当業者に公知の方法に
より行う。

たとえばＮ¹−アルキル化は、1,1−ジエチル−３−（1,
6−ジ−（ｎ）−プロピル−８−α−エルゴリニル）−
尿素の製造のために記載する： 1,1−ジエチル−３−（６−ｎ−（ｎ）−プロピル−８
α−エルゴリニル）−尿素2g、粉末KOH2.7ｇ、テトラブ
チルアンモニウム硫酸水素217mgおよびｎ−プロピルヨ
ージド5.5ｍを無水テトラヒドロフラン100m中、窒
素下に室温で５時間攪拌する。H₂O50mの添加後、酢酸
エチルで抽出し、後洗浄し、乾燥する。油状物として1.
8ｇ（理論値の80％）が得られる。

〔α〕_D＝＋2.6゜（Ｃ＝0.5CHCl₃） 実施例 例１ 1,1−ジエチル−３−（１−エチル−9,10−ジデヒドロ
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素 ジクロルメタン6m中のオキシ塩化リン0.85ｇの溶液を
−20℃に冷却し、その後窒素下に、1,1−ジエチル−３
−（１−エチル−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−尿素660mgを加える。反応混合物を
−20℃で５時間、その後室温で１晩中攪拌する。ジクロ
ルメタンおよび過剰のPOCl₃の留去後、残渣を水分遮断
下に無水ジエチルエーテルと攪拌し、冷却し、結晶を吸
引濾過する。無水アセトニトリル5mに懸濁した後、−
10℃に冷却し、カリウムメチルキサントゲネート0.9ｇ
を加え、水分遮断下に最初に−10℃で２時間、その後室
温でさらに４時間攪拌する。その後アセトニトリルを留
去し、残渣にNaHCO₃−溶液および酢酸エチルを加え、有
機相を分離し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフイー
にかける。

収量:480mg（理論値の70％）；融点108℃（ジクロルメ
タン／ペンタン）。

〔α〕_D＝＋354゜（Ｃ＝0.5、CHCl₃） 例２ 1,1−ジエチル−３−（1,6−ジ−（ｎ）−プロピル−８
α−エルゴリニル）−チオ尿素 例１と同様に1,1−ジエチル−３−（1,6−ジ−（ｎ）−
プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素から 〔α〕_D＝＋39゜（Ｃ＝0.5、CHCl₃） 例３ 1,1−ジエチル−３−（１−エチル−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−チオ尿素 1,1−ジエチル−３−（１−エチル−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−尿素758mgを1n塩酸75mに溶解し、
110℃に８時間加熱する。その後濃水酸化アンモニウム
溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンと振とうする。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。粗生成物
（８α−アミノ−１−エチル−６−メチル−エルゴリ
ン）を無水塩化メチレン30mに溶解し、N,N′−チオカ
ルボニルイミダゾール500mgを加え、室温で１時間攪拌
する。その後ジエチルアミン1mを添加し、室温で数時
間攪拌する。水30mを添加し、なお30分時間攪拌し、
その後上述のように後処理する。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフイーにより精製し、結晶する。収量:180mg （理論値の17％）：〔α〕_D＝＋28゜（Ｃ＝0.5、クロロ
ホルム） 同様の方法で、次のものを製造する： 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−１−ｎ−プロピル
−８α−エルゴリニル）−チオ尿素 収率:14％（酒石酸塩として結晶） 〔α〕_D＝＋37゜（Ｃ＝0.5、ピリジン） 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−１−イソプロピル
−８α−エルゴリニル）−チオ尿素 収率:64％ 〔α〕_D＝＋27゜（Ｃ＝0.5、クロロホルム）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式I: 〔式中Ｒ¹はＣ₁〜₆−アルキル、 Ｒ²およびＲ³はＣ₁〜₄−アルキル、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜₄−アルキルを表わし、 はCC−単結合またはCC−二重結合を表わし、 その際Ｒ³およびＲ⁴がエチルを表わす場合、Ｒ¹および
   Ｒ²はメチルであつてはならない〕で示される１−アル
   キル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体ならびにその酸付
   加塩。
2. 【請求項２】1,1−ジエチル−３−（１−エチル−9,10
   −ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−チ
   オ尿素である、特許請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘
   導体。
3. 【請求項３】1,1−ジエチル−３−（１−エチル−６−
   メチル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特許
   請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。
4. 【請求項４】1,1−ジエチル−３−（1,6−ジ−（ｎ）−
   プロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。
5. 【請求項５】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−１−
   ｎ−プロピル）−８α−エルゴリニル）−チオ尿素であ
   る、特許請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。
6. 【請求項６】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−１−
   イソプロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素であ
   る、特許請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。
7. 【請求項７】一般式I: 〔式中Ｒ¹はＣ₁〜₆−アルキル、 Ｒ²およびＲ³はＣ₁〜₄−アルキル、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜₄−アルキルを表わし、 はCC−単結合またはCC−二重結合を表わし、 その際Ｒ³およびＲ⁴がエチルを表わす場合、Ｒ¹および
   Ｒ²はメチルであつてはならない〕で示される１−アル
   キル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法において、
   一般式II： 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および は前記のものを表わす〕のエルゴリニル−尿素誘導体を
   POCl₃およびアルカリ−キサントゲネートと反応させ、
   場合によりその酸付加塩に移行することを特徴とする、
   １−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法。
8. 【請求項８】一般式I: 〔式中Ｒ¹はＣ₁〜₆−アルキル、 Ｒ²およびＲ³はＣ₁〜₄−アルキル、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜₄−アルキルを表わし、 はCC−単結合またはCC−二重結合を表わし、 その際Ｒ³およびＲ⁴がエチルを表わす場合、Ｒ¹および
   Ｒ²はメチルであつてはならない〕で示される１−アル
   キル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法において、
   一般式III： 〔式中Ｒ¹、Ｒ²および は前記のものを表わす〕のアミンを一般式Ｒ³-N＝C＝S
   〔式中Ｒ³は前記のものを表わす〕のイソチオシアネー
   トと反応させ、および場合によりその酸付加塩に移行す
   ることを特徴とする、１−アルキル−エルゴリニル−チ
   オ尿素誘導体の製法。
9. 【請求項９】一般式I: 〔式中Ｒ¹はＣ₁〜₆−アルキル、 Ｒ²およびＲ³はＣ₁〜₄−アルキル、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜₄−アルキルを表わし、 はCC−単結合またはCC−二重結合を表わし、 その際Ｒ³およびＲ⁴がエチルを表わす場合、Ｒ¹および
   Ｒ²はメチルであつてはならない〕で示される１−アル
   キル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法において、
   一般式III： 〔式中Ｒ¹、Ｒ²および は前記のものを表わす〕のアミンを1,1′−チオ−カル
   ボニルジイミダゾールおよび一般式HNR³R⁴ 〔式中Ｒ³およびＲ⁴は前記のものを表わす〕のアミンと
   反応させ、および場合によりその酸付加塩に移行するこ
   とを特徴とする、１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿
   素誘導体の製法。
10. 【請求項１０】一般式I: 〔式中Ｒ¹はＣ₁〜₆−アルキル、 Ｒ²およびＲ³はＣ₁〜₄−アルキル、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜₄−アルキルを表わし、 はCC−単結合またはCC−二重結合を表わし、 その際Ｒ³およびＲ⁴がエチルを表わす場合、Ｒ¹および
    Ｒ²はメチルであつてはならない〕で示される１−アル
    キル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体を含有することを
    特徴とする、中枢性α_２−受容体遮断作用を有する薬
    剤。