JPS6289682A - １−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体、その製法およびこれを含有する、中枢性α↓２−受容体−遮断作用を有する薬剤 - Google Patents
１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体、その製法およびこれを含有する、中枢性α↓２−受容体−遮断作用を有する薬剤Info
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- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘
導体、その製法および薬剤としてのその使用に関する。
導体、その製法および薬剤としてのその使用に関する。
発明を達成するための手段
本発明による化合物ならびにその酸付加塩は一般式ｌ：
〔式中Ｒ１はＣ工〜６−アルキル、
Ｒ２およびＲ３はＣ工〜４−アルキル、Ｒ４は水素また
はＣ工〜、−アルキルを表わし、Ｃｇ＝ｃ １０はＣＣ
−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、その際Ｒ３お
よびＲ４がエチルを表わす場合 Ｒ１およびＲ２はメチ
ルであってはならない〕を有する。
はＣ工〜、−アルキルを表わし、Ｃｇ＝ｃ １０はＣＣ
−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、その際Ｒ３お
よびＲ４がエチルを表わす場合 Ｒ１およびＲ２はメチ
ルであってはならない〕を有する。
６までの炭素原子を有するアルキル基Ｒ１はたとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ、−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｋ、ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルその他のような脂肪族、直鎖およ
び環状炭化水素基から導出される。上記の０１〜Ｃ１−
アルキルが有利であるとみなされる。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ、−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｋ、ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルその他のような脂肪族、直鎖およ
び環状炭化水素基から導出される。上記の０１〜Ｃ１−
アルキルが有利であるとみなされる。
０１〜４アルキルＲ２、Ｒ３およびＲ４としてたと、ｔ
ばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチ
ル、イソブチルおよびｔ、−ブチル、８、−ブチルが挙
げられ、その際Ｒ３およびＲ′がＣ工〜２−アルキルで
あるのが有利である。
ばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチ
ル、イソブチルおよびｔ、−ブチル、８、−ブチルが挙
げられ、その際Ｒ３およびＲ′がＣ工〜２−アルキルで
あるのが有利である。
Ｃ０二Ｃ工。は単結合を表わし、そこで水素原子は１０
位でα−位にある。８−位での置換基はα−またはβ−
位にあってよい。
位でα−位にある。８−位での置換基はα−またはβ−
位にあってよい。
一般式ｌの本発明による化合物の塩は酸付加塩であり、
通常使用される酸から導出する。このような酸はたとえ
ば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸または
たとえば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フェニル置
換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸
またはアルカンジカルボンｄ、芳香ｉ酸ｌたは脂肪族ま
たは芳香族スルホン酸のような有機酸である。この酸の
生理学的に懸念のない塩は、従ってたとえば、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩、−水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリ
ン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フ
ッ化物、酢酸塩、ゾロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプ
ロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、マロン酸塩
、スクシン酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、７マル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−
ソオエート、ヘキシン−１，６−シオエ〜ト、安息香酸
塩、クロル安息香ば塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩
、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ペンゾールスルホン酸
塩、ドルオールスルホン酸塩、クロルベンソー ル：ｘ
。
通常使用される酸から導出する。このような酸はたとえ
ば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸または
たとえば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フェニル置
換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸
またはアルカンジカルボンｄ、芳香ｉ酸ｌたは脂肪族ま
たは芳香族スルホン酸のような有機酸である。この酸の
生理学的に懸念のない塩は、従ってたとえば、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩、−水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリ
ン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フ
ッ化物、酢酸塩、ゾロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプ
ロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、マロン酸塩
、スクシン酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、７マル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−
ソオエート、ヘキシン−１，６−シオエ〜ト、安息香酸
塩、クロル安息香ば塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩
、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ペンゾールスルホン酸
塩、ドルオールスルホン酸塩、クロルベンソー ル：ｘ
。
ルホン酸塩、ドルオールスルホン酸塩、クロルベンゾー
ルスルホン酸塩、キジロールスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルゾロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、グリ
コール酸塩、リンフ９酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホ
ン酸塩またはナフタリン−２−スルホン酸塩である。
ルスルホン酸塩、キジロールスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルゾロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、グリ
コール酸塩、リンフ９酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホ
ン酸塩またはナフタリン−２−スルホン酸塩である。
一般式ｌの新規化合物は１−位でアルキル化されていな
いエルザリン尿素誘導体およびエルゴリンチオ尿素誘導
体と比較して、特に単れた中枢性α２−受容体遮断作用
を示す。
いエルザリン尿素誘導体およびエルゴリンチオ尿素誘導
体と比較して、特に単れた中枢性α２−受容体遮断作用
を示す。
このような作用プロフィルを有する物質は、中枢性α２
−受容体遮断により脳中での増大されたノルアドレナリ
ン−遊離が生じ、結果として抗抑うつ性治療効果を生じ
るので、抑うつタイプの精神障害の治療のために特に価
置かある。
−受容体遮断により脳中での増大されたノルアドレナリ
ン−遊離が生じ、結果として抗抑うつ性治療効果を生じ
るので、抑うつタイプの精神障害の治療のために特に価
置かある。
本発明による化合物の中枢性α２−受容体遮断はマウス
でα２−受答体アゴニストクロニジンを用いる、１回の
臓壁円前処理後、相互作用試験で表わされた（パラメタ
：クロニジンｏ、１ｍｙ／に９臓壁同により惹起された
低体温症の中止）。
でα２−受答体アゴニストクロニジンを用いる、１回の
臓壁円前処理後、相互作用試験で表わされた（パラメタ
：クロニジンｏ、１ｍｙ／に９臓壁同により惹起された
低体温症の中止）。
雄のＮＭＲＩ−マウスを試験化合物ないしはそｎ自体は
試験物質の体温調節を影響しない、１−アルキル化８−
エルイリンーチオ尿素ないしは担持媒体の種々の配量で
前処理された。３０分後、全ての動物がクロニゾ７０．
１〜／臓壁内ゆを得た。試験物質ないしは担□持媒体で
の処理の６０分後（＝クロニジンでの処理の６０分後）
直腸温度をサーモゾンデ（Ｔｈｅｒｍｏｓｏｎｄｅ ）
を用いて測定した。担持媒体で前処理されたマウスが低
体温症金有する一万、１−置換エル１” リン−チオ尿
素で前処理され友動物では、クロニジンの体温低下作用
が配量に依存して中止された。
試験物質の体温調節を影響しない、１−アルキル化８−
エルイリンーチオ尿素ないしは担持媒体の種々の配量で
前処理された。３０分後、全ての動物がクロニゾ７０．
１〜／臓壁内ゆを得た。試験物質ないしは担□持媒体で
の処理の６０分後（＝クロニジンでの処理の６０分後）
直腸温度をサーモゾンデ（Ｔｈｅｒｍｏｓｏｎｄｅ ）
を用いて測定した。担持媒体で前処理されたマウスが低
体温症金有する一万、１−置換エル１” リン−チオ尿
素で前処理され友動物では、クロニジンの体温低下作用
が配量に依存して中止された。
一般式１の化合物の製造は、たとえば
ａ）一般式■：
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’ オよびＣ−−−−Ｃは
前記のものを表わす〕のエルゴリン−尿素誘導体をＰＯ
（Ｊ３およびアルカリーキサントデネートと反応させる
か、または ｂ）一般式２： 〔式中１１ 、 Ｒ２およびＣ−−−−Ｃは前記のもの
を表わす〕のアミンを一般式Ｒ３−Ｎ−Ｃ−８〔式中Ｒ
３は前記のものを表わす〕のインチオシアネートと反応
させるが、または Ｃ）一般式■のアミンを１．１′−チオカルボニルシイ
ミダゾールおよび一般式ＨＮＲ’Ｒ’ｃ式中Ｒ３および
Ｒ′は前記のものを表わす〕と反応させ、場合により引
続き酸付加塩を形成することによ）、自体公知の方法に
より行う。
前記のものを表わす〕のエルゴリン−尿素誘導体をＰＯ
（Ｊ３およびアルカリーキサントデネートと反応させる
か、または ｂ）一般式２： 〔式中１１ 、 Ｒ２およびＣ−−−−Ｃは前記のもの
を表わす〕のアミンを一般式Ｒ３−Ｎ−Ｃ−８〔式中Ｒ
３は前記のものを表わす〕のインチオシアネートと反応
させるが、または Ｃ）一般式■のアミンを１．１′−チオカルボニルシイ
ミダゾールおよび一般式ＨＮＲ’Ｒ’ｃ式中Ｒ３および
Ｒ′は前記のものを表わす〕と反応させ、場合により引
続き酸付加塩を形成することによ）、自体公知の方法に
より行う。
方法ａ）による、尿素誘導体の相当するチオンへの移行
は、たとえばオキシ塩化リンのような塩素化剤との反応
およびたとえばアルカＩＪ ＋キサントデネートのよう
な硫黄−求核試薬との引続く反応によシ行う。
は、たとえばオキシ塩化リンのような塩素化剤との反応
およびたとえばアルカＩＪ ＋キサントデネートのよう
な硫黄−求核試薬との引続く反応によシ行う。
反応は不活性溶剤中、たとえばジエチルエーテル、ジイ
ソゾロビルエーテルのようなエーテル、ジクロルメタン
、ジクロルエタン、ケトン、アセトニトリルその他のよ
うな塩素化炭化水素中で、−２０°Ｃ〜室温で実施する
。
ソゾロビルエーテルのようなエーテル、ジクロルメタン
、ジクロルエタン、ケトン、アセトニトリルその他のよ
うな塩素化炭化水素中で、−２０°Ｃ〜室温で実施する
。
反応時間は１〜５時間である。一般にたとえば窒素およ
びアルコ９ンのような不活性ガス雰囲気中で作業する。
びアルコ９ンのような不活性ガス雰囲気中で作業する。
一般式ｌの化合物を方法ｂ）により製造し、そこで反応
をアルキルインチオシアネートを用いて室＠または７０
°Ｃまでのわずかな加熱下に、不活性浴剤、たとえばヘ
キサン、ドルオールのような炭化水素、塩化メチレンの
ようなノ＼ロデン化炭化水素、ジエチルエーテルのよう
なニーチル、酢酸エチルエステルのようなエステル、そ
の他、中で行なう。
をアルキルインチオシアネートを用いて室＠または７０
°Ｃまでのわずかな加熱下に、不活性浴剤、たとえばヘ
キサン、ドルオールのような炭化水素、塩化メチレンの
ようなノ＼ロデン化炭化水素、ジエチルエーテルのよう
なニーチル、酢酸エチルエステルのようなエステル、そ
の他、中で行なう。
方法Ｃ）による１、１′−チオカルボニル−シイミダゾ
ールとの反応の際、単離することなしに第１または第２
アミンと反応される、反応性中間体が形成する。反応は
方法ｂ）で挙げられた不活性溶剤中、室温〜７０°Ｃで
実施し、１〜３時間後終了する。
ールとの反応の際、単離することなしに第１または第２
アミンと反応される、反応性中間体が形成する。反応は
方法ｂ）で挙げられた不活性溶剤中、室温〜７０°Ｃで
実施し、１〜３時間後終了する。
塩の形成のために、このようにして得られた一般式ｌの
化合物を少量のメタノールまたは塩化メチレンに溶解し
、メタノール中の所望の酸の譲浴液を室温で加える。
化合物を少量のメタノールまたは塩化メチレンに溶解し
、メタノール中の所望の酸の譲浴液を室温で加える。
薬剤としての本発明による化合物の使用のために、これ
を医薬調剤の形にし、該調剤は作用物質と同時に、たと
えば水、ゼラチン、アラビアイム、乳糖、でんぷん、ス
ナアリン酸マグネシウム、タルク、植物注油、ポリアル
キレングリコールその他のような、経腸または腸管外投
与のために好適な薬学的な、有機または無機不活性担持
物′Ｘ全含有する。医薬調剤は固形で、たとえば錠剤、
糖衣錠、生薬、カプセルとして、または液状で、たとえ
ば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして存在する。場
合によりこれはさらに、防腐剤、安定化剤、湿潤剤また
は乳化剤、浸透圧の変化のための塩または緩衝液のよう
な助剤を含有する。
を医薬調剤の形にし、該調剤は作用物質と同時に、たと
えば水、ゼラチン、アラビアイム、乳糖、でんぷん、ス
ナアリン酸マグネシウム、タルク、植物注油、ポリアル
キレングリコールその他のような、経腸または腸管外投
与のために好適な薬学的な、有機または無機不活性担持
物′Ｘ全含有する。医薬調剤は固形で、たとえば錠剤、
糖衣錠、生薬、カプセルとして、または液状で、たとえ
ば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして存在する。場
合によりこれはさらに、防腐剤、安定化剤、湿潤剤また
は乳化剤、浸透圧の変化のための塩または緩衝液のよう
な助剤を含有する。
次の実施例につき本発明を詳述する。
出発物質の製造は公知であるか、当業者に公知の方法に
より行う。
より行う。
たとえばＮ↓−アルキル化は、１．１−ジエチル−３−
（１，６−ゾー（ｎ）−プロピル−８α−エルク９リニ
ル）−尿素の製造のために記載する： １．１−ジエチル−３−（６−ｎ−（ｎ）−プロピル−
８α−エルテリニル）−尿素２ｇ、粉末ＫＯＨ２，７ｇ
、テトラブチルアンモニウム硫酸水素２１７ｍ９および
ｎ−プロピルヨーシト５．５コを無水テトラヒＰロフラ
ン１００ｍ１中、窒素下に室温で５時間攪拌する。Ｈ２
Ｏ５Ｑ ｍｌの添加後、酢酸エチルで抽出し、後洗浄し
、乾燥する。油状物として１．８ｇ（理論値の８０チ）
が得られる。
（１，６−ゾー（ｎ）−プロピル−８α−エルク９リニ
ル）−尿素の製造のために記載する： １．１−ジエチル−３−（６−ｎ−（ｎ）−プロピル−
８α−エルテリニル）−尿素２ｇ、粉末ＫＯＨ２，７ｇ
、テトラブチルアンモニウム硫酸水素２１７ｍ９および
ｎ−プロピルヨーシト５．５コを無水テトラヒＰロフラ
ン１００ｍ１中、窒素下に室温で５時間攪拌する。Ｈ２
Ｏ５Ｑ ｍｌの添加後、酢酸エチルで抽出し、後洗浄し
、乾燥する。油状物として１．８ｇ（理論値の８０チ）
が得られる。
〔αＩＤ −＋ ２．６°（Ｃ’ −０，５ＣＨＣｊ３
）実施例 例 １ １．１−ジエチル−６−（１−エチル−９゜１０−ジデ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素 ジクロルメタン６ｄ中のオキシ塩化リン０．８５ ｇの
溶液を一２０℃に冷却し、その後室Ｘ下Ｋ １ 、１−
ジエチル−３−（１−エチル−９，１０−ジデヒドロ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿″Ａ６６０〜を
加える。反応混合物を一２０°Ｃで５時間、その後室温
で１晩中攪拌する。ジクロルメタンおよび過剰のＰＯＣ
ｌ ３の留去後、残渣を水分遮断下に無水ジエチルエー
テルと攪拌し、冷却し、結晶を吸引濾過する。
）実施例 例 １ １．１−ジエチル−６−（１−エチル−９゜１０−ジデ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素 ジクロルメタン６ｄ中のオキシ塩化リン０．８５ ｇの
溶液を一２０℃に冷却し、その後室Ｘ下Ｋ １ 、１−
ジエチル−３−（１−エチル−９，１０−ジデヒドロ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿″Ａ６６０〜を
加える。反応混合物を一２０°Ｃで５時間、その後室温
で１晩中攪拌する。ジクロルメタンおよび過剰のＰＯＣ
ｌ ３の留去後、残渣を水分遮断下に無水ジエチルエー
テルと攪拌し、冷却し、結晶を吸引濾過する。
無水アセトニトリル５１ｄＫ懸濁した後、−ｉ。
０Ｃに冷却し、カリウムメチルキサントデネート０．９
ｙを加え、水分遮断下に最初に一１０′Ｃで２時間、そ
の後室温でさらに４時間攪拌する。
ｙを加え、水分遮断下に最初に一１０′Ｃで２時間、そ
の後室温でさらに４時間攪拌する。
その後アセトニトリルを留去し、残渣にＮａＨＣＯ３−
溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。
溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。
収ｆｔ：４８０ｍ９（理論値の７０％）；融点１０８℃
（ジクロルメタン／ペンタン）。
（ジクロルメタン／ペンタン）。
〔αＩＤ−＋３５４°（Ｃ目０．５、ＣＨＣｊ３ ）例
２ １．１−ジエチル−３−（１，６−シー（ｎ）−フロピ
ルー８α−エルク９リニル）−ｆオ尿ＩＡ例１と同様に
１．１−ジエチル−３−（１゜６−ゾー（ｎ）−プロピ
ル−８α−エルコリニル）−尿素から 〔α〕Ｄ −＋ ３９°（Ｃ−０，５、ＣＨ（Ｊ、）例
３ １．１−ジエチル−３−（１−エチル−６−メチル−８
α−エルゴリニルクーチオ尿素１．１−ジエチル−６−
（１−エチル−６−メチル−８α−エルコリニル）−尿
＄７５８Ｉｎ９を１ｎ塩ｆｆ１７５ｒｎｌに溶解し、１
１０°Ｃに８時間加熱する。その後濃水酸化アンモニウ
ム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンと撮とうする。
２ １．１−ジエチル−３−（１，６−シー（ｎ）−フロピ
ルー８α−エルク９リニル）−ｆオ尿ＩＡ例１と同様に
１．１−ジエチル−３−（１゜６−ゾー（ｎ）−プロピ
ル−８α−エルコリニル）−尿素から 〔α〕Ｄ −＋ ３９°（Ｃ−０，５、ＣＨ（Ｊ、）例
３ １．１−ジエチル−３−（１−エチル−６−メチル−８
α−エルゴリニルクーチオ尿素１．１−ジエチル−６−
（１−エチル−６−メチル−８α−エルコリニル）−尿
＄７５８Ｉｎ９を１ｎ塩ｆｆ１７５ｒｎｌに溶解し、１
１０°Ｃに８時間加熱する。その後濃水酸化アンモニウ
ム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンと撮とうする。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。
粗生成物（８α−アミノ−１−エチル−６−メチルーエ
ルフリン）を無水塩化メチレン３０ゴに溶解し、Ｎ 、
Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール５００＃’ｅ加
え、室温で１時間攪拌する。
ルフリン）を無水塩化メチレン３０ゴに溶解し、Ｎ 、
Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール５００＃’ｅ加
え、室温で１時間攪拌する。
その後ジエチルアミン１ｒＩＬｔを添加し、室温で数時
間攪拌する。水３０ｍを添加し、なお６０分間攪拌し、
その後上述のように後処理する。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフィーによシ精製し、結晶する。収量＝１８
０〜 （理論値の１７％）：〔α）Ｄ −＋ ２８°（Ｃ−０
，５、クロロホルム） 同様の方法で、次のものを製造する： １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１−ｎ−プロピ
ル−８α−エルビリニル）−チオ尿素収率：１４％（酒
石酸塩として結晶） 〔α）Ｄ −＋ ３７′（ｃ −０，５、ピリシン）１
．１−ジエチル−３−（６−メチル−１−イソプロピル
−８α−エル、％ ＩＪニル）−チオ尿素収率：６４％ 〔α〕。＝＋２７°（Ｃ＝０．５、クロロホルム）直腸
層 １ζ −１・・°ツノ、の故 対 照 １−１ ８ ３３．９±０．３ − ３
３．９±０．２ ３４．６″＝０３ＣＨ３８３４，０
±０２ − − Ｃ２Ｈ５８３４，６±０．２ − ３４．８±１１
１２３５．３±０．３ｘ（ｘ＝ｐ＜０．０５ 、 ｘｘ
＝ｐ＜Ｑ、ＯＯ１対対照１分散分析／デュネット（Ｄｕ
ｎｎｃ更（°Ｃ） 平均値 ±ＳＥＭ 試験物′（′１配ｊ１ｔ（屑Ｗ／’に幻３５０±０．２
３５．８±０．２ＸＸ ３６．２±０．
３ＸＸ３４６±Ｇ、１ ３５．１±Ｏ，ｌＸＸ
３５．２±０．２ＸＸ ３５．３＝０．
２ｘｘ −３５７±０．２ＸＸ ３５．７±
０．２ＸＸ ３５．８±０．２ＸＸ ３６
．６±０．２ＸＸ −Ｌ）−試験）
間攪拌する。水３０ｍを添加し、なお６０分間攪拌し、
その後上述のように後処理する。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフィーによシ精製し、結晶する。収量＝１８
０〜 （理論値の１７％）：〔α）Ｄ −＋ ２８°（Ｃ−０
，５、クロロホルム） 同様の方法で、次のものを製造する： １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１−ｎ−プロピ
ル−８α−エルビリニル）−チオ尿素収率：１４％（酒
石酸塩として結晶） 〔α）Ｄ −＋ ３７′（ｃ −０，５、ピリシン）１
．１−ジエチル−３−（６−メチル−１−イソプロピル
−８α−エル、％ ＩＪニル）−チオ尿素収率：６４％ 〔α〕。＝＋２７°（Ｃ＝０．５、クロロホルム）直腸
層 １ζ −１・・°ツノ、の故 対 照 １−１ ８ ３３．９±０．３ − ３
３．９±０．２ ３４．６″＝０３ＣＨ３８３４，０
±０２ − − Ｃ２Ｈ５８３４，６±０．２ − ３４．８±１１
１２３５．３±０．３ｘ（ｘ＝ｐ＜０．０５ 、 ｘｘ
＝ｐ＜Ｑ、ＯＯ１対対照１分散分析／デュネット（Ｄｕ
ｎｎｃ更（°Ｃ） 平均値 ±ＳＥＭ 試験物′（′１配ｊ１ｔ（屑Ｗ／’に幻３５０±０．２
３５．８±０．２ＸＸ ３６．２±０．
３ＸＸ３４６±Ｇ、１ ３５．１±Ｏ，ｌＸＸ
３５．２±０．２ＸＸ ３５．３＝０．
２ｘｘ −３５７±０．２ＸＸ ３５．７±
０．２ＸＸ ３５．８±０．２ＸＸ ３６
．６±０．２ＸＸ −Ｌ）−試験）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｒ＿２およ
びＲ＾３はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｒ＾４は水素ま
たはＣ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿
１＿０はＣＣ−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、 その際Ｒ＾３およびＲ＾４がエチルを表わす場合、Ｒ＾
１およびＲ＾２はメチルであつてはならない〕で示され
る１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体ならび
にその酸付加塩。 ２、１，１−ジエチル−３−（１−エチル−９，１０−
ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−チオ
尿素である、特許請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導
体。 ３、１，１−ジエチル−３−（１−エチル−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特許請求の
範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。 ４、１，１−ジエチル−３−（１，６−ジ−（ｎ）−プ
ロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特許
請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。 ５、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１−ｎ−プ
ロピル）−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特
許請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。 ６、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１−イソプ
ロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特許
請求の範囲第１項記載のチオ尿素誘導体。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｒ＾４は水素ま
たはＣ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿
１＿０はＣＣ−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、 その際Ｒ＾３およびＲ＾４がエチルを表わす場合、Ｒ＾
１およびＲ＾２はメチルであつてはならない〕で示され
る１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法
において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＣ■Ｃは
前記のものを表わす〕のエルゴリニル−尿素誘導体をＰ
ＯＣｌ＿３およびアルカリ−キサントゲネートと反応さ
せ、場合によりその酸付加塩に移行することを特徴とす
る、１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製
法。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｒ＾４は水素ま
たはＣ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿
１＿０はＣＣ−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、 その際Ｒ＾３およびＲ＾４がエチルを表わす場合、Ｒ＾
１およびＲ＾２はメチルであつてはならない〕で示され
る１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法
において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＣ■Ｃは前記のものを表わ
す〕のアミンを一般式Ｒ＾３−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ〔式中Ｒ＾３
は前記のものを表わす〕のイソチオシアネートと反応さ
せ、および場合によりその酸付加塩に移行することを特
徴とする、１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導
体の製法。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｒ＾４は水素ま
たはＣ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿
１＿０はＣＣ−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、 その際Ｒ＾３およびＲ＾４がエチルを表わす場合、Ｒ＾
１およびＲ＾２はメチルであつてはならない〕で示され
る１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法
において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＣ■Ｃは前記のものを表わ
す〕のアミンを１，１′−チオ−カルボニルジイミダゾ
ールおよび一般式ＨＮＲ＾３Ｒ＾４〔式中Ｒ＾３および
Ｒ＾４は前記のものを表わす〕のアミンと反応させ、お
よび場合によりその酸付加塩に移行することを特徴とす
る、１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製
法。 １０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｒ＾４は水素ま
たはＣ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿
１＿０はＣＣ−単結合またはＣＣ−二重結合を表わし、 その際Ｒ＾３およびＲ＾４がエチルを表わす場合、Ｒ＾
１およびＲ＾２はメチルであつてはならない〕で示され
る１−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体を含有
することを特徴とする、中枢性α＿２−受容体遮断作用
を有する薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
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| DE3528584.2 | 1985-08-06 | ||
| DE19853528584 DE3528584A1 (de) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
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|---|---|
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| JPH0667938B2 JPH0667938B2 (ja) | 1994-08-31 |
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Family Applications (1)
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Country Status (12)
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-
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