CS257795B2 - Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production - Google Patents
Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257795B2 CS257795B2 CS865826A CS582686A CS257795B2 CS 257795 B2 CS257795 B2 CS 257795B2 CS 865826 A CS865826 A CS 865826A CS 582686 A CS582686 A CS 582686A CS 257795 B2 CS257795 B2 CS 257795B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- acids
- compounds
- addition salts
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXQGSQGEEXNHOS-HRBVQNPCSA-N [(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]urea Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)NC(=O)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 TXQGSQGEEXNHOS-HRBVQNPCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 acids acids Chemical class 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGENZFMWGIFHOA-OXJNMPFZSA-N 3-[(6aR,9S)-4-ethyl-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound C(C)N(C(=S)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC(C2=C1)=C34)CC)C)CC WGENZFMWGIFHOA-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1-alkylergolinylthiomočovin jakož i jejich adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny mají centrální blokující účinek na a2-receptory a lze jich proto použít jako léčiv.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, každý ze symbolů R2 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi uhlíky, přičemž když R3 a R4 znamenají ethylové skupiny, má R1 nebo R2 jiný význam než methylová skupina.
Alkylová skupina R1 s 1 až 6 atomy uhlíku se odvozuje od alifatických uhlovodíků s přímým řetězcem nebo od alifatických cyklických uhlovodíků. Jako příklady této skupiny lze jmenovat methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, cyklopropylovou, n-butylovou, terc.butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, cyklobutylovou, n-pentylovou, cyklopentylovou, hexylovou, cyklohexylovou a pod. skupinu. Výhodnými jsou výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jako alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R2, R3 a R4 je možno například uvést methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou a sek.butylovou skupinu, přičemž výhodnými skupinami pro R3 a R4 jsou alkylové skupiny s 1 a 2 atomy uhlíku.
Znamená-li
jednoduchou vazbu, je atom vodíku v poloze 10 vázán v poloze a. Substituent v poloze 8 může být v poloze a nebo β.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou adičními solemi s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforltá, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické mono- či dlkarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadné soli těchto kyselin jsou tedy například síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, proplolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinltrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají v porovnání s deriváty ergolinylmočovin a ergolinylthiomočovin, nealkylovanými v poloze 1, obzvláště výrazný centrální blokující účinek na «2-receptory. Látky s takovouto účinností jsou obzvláště cenné pro léčení psychických poruch v depresivní oblasti, poněvadž po centrálním blokování «2-receptorů dochází ke zvýšenému uvolňování noradrenalinu v mozku s následným antidepresivním therapeutickým účinkem.
Centrální blokáda a2-receptorů. sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu byla prokázána interakčním testem s agonistou az-receptorů clonidinem na myších po jednorázové intraperitoneální předběžné aplikaci (odstranění hypothermie, vyvolané intraperitoneální aplikací 0,1 mg . kg“1 clonidinu). Samečkům myší NMRI byly v různých dávkách aplikovány srovnávací sloučeniny resp. 1-alkylované 8-ergolinthiomočoviny, které samy neovlivňují thermoregulaci pokusných zvířat, resp. nosičové prostředí. Po uplynutí 30 minut od aplikování těchto látek obdržela všechna pokusná zvířata intraperitoneálně clonidin v dávce 0,1 mg . kg“1. 60 minut po aplikaci zkoušené látky popř. nosičového prostředí (tj. 30 minut po aplikaci clonidinu) byla pomocí thermosondy změřena rektální teplota. Zatímco u myší, kterým bylo předem aplikováno nosičové prostředí, došlo к hypothermii, byl u zvířat, kterým byly předem aplikovány ergolinthiomočoviny substituované v poloze 1, zrušen v závislosti na dávkách účinek clonidinu projevující se snížením tělesné teploty.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se derivát ergolinmočoviny obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2, R3, R4 a
C™
mají výše uvedený význam, nechá reagovat s oxychloridem fosforečným Р0С1з a xanthogenátem alkalického kovu, načež se popřípadě vzniklé sloučeniny přemění v adiční soli s kyselinami.
Převedení derivátů močoviny v příslušné thiony se provádí reakcí s chloračním činidlem, jako je například oxychlorid fosforečný, a následnou reakcí se síru obsahujícími nukleofily, jako jsou například xanthogená- , ty alkalických kovů.
Reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, například etherech, jako je diethylether, diisopropylether, nebo v chlorovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, dichlorethan, v ketonech, acetonitrilu apod. při teplotě v rozmezí od — 20 °C do teploty místnosti.
Reakční doba činí 1 až 5 hodin. Zpravidla se pracuje v atmosféře inertního plynu, jako je například dusík a argon.
К získání solí se takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a nechají reagovat při teplotě místnosti s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny v methanolu.
К použití sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jako léčiv se tyto sloučeniny zpracují do podoby farmaceutického prostředku, který kromě účinné látky obsahuje farmaceutické organické nebo anorganické. inertní nosičové materiály, vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská gu257795 ma, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Vyrobené farmaceutické prostředky mohou mít podobu tuhých látek, například tablety, dražé, čípky, tobolky, nebo mohou být kapalné, jako například roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě ještě obsahují též pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.
Dále uvedené příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují.
Příprava výchozích látek je buď známá nebo je možno ji provádět známými postupy.
Jako příklad je níže uvedena N1-alkylace к získání l,l-diethyl-3-[l,6-di-(n)-propyl-8a-ergolinyl ] -močoviny.
g l,l-diethyl-3-[6-n-(n)-propyl-8a-ergolinyl]-močoviny, 2,7 g práškovaného hydroxidu draselného, 217 mg tetrabutylamoniumhydrogensírainu a 5,5 ml >n-propyljodldu se při teplotě místnosti míchá 5 hodin ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře. Po přidání 50 ml vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje a vysuší. Získá se 1,8 g (výtěžek 80 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny v. podobě olejovité kapaliny.
[*b = +2,6°, (c = 0,5 CHCE)
Příklad 1 l,l-diethyl-3- (l-ethyl-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergoliny 1) -thíomočovina
Roztok 0,85 g oxychloridu fosforečného v 6 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu —20 °C, načež se к němu v dusíkové at mosféře přidá 660 mg l,l-diethyl-3-(l-ethyl-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergoliinyl)-močoviny. Reakčiní směs se míchá 5 hodin při teplotě —20 °C, pak přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování dichlormethanu a nadbytku oxychloridu fosforečného se zbytek rozmíchá za nepřístupu vlhkosti s bezvodým diethyletherem, ochladí a vykrystalizovaná látka se odsaje. Po· suspendování v 5 ml bezvodého acetonitrilu se suspenze ochladí na teplotu —10 °C, přidá se 0,9 g methylxanthogenátu draselného a směs se za nepřístupu vlhkosti míchá nejprve 2 hodiny při teplotě —10 °C, pak další 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se oddestiluje асеtonitril, ke zbytku se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, organická fáze se oddělí a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Výtěžek:
480 mg (70 % teorie), teplota tání 108 °C (dichlormethan/pentan).
[«]n +354°, (c = 0,5, CHCE)
Příklad 2 l,l-diethyl-3- [ 1,6-di- (n) -propyl-8a-ergolinyl ] -thíomočovina
Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 1 se připraví v záhlaví uvedená sloučenina z 1,1,-diethy 1-3- [ 1,6-di- (n) -propy l-8a-ergolinyl ] -močoviny.
[«)□ = +39°, (c - 0,5, CHCE)
Claims (1)
- Způsob výroby nových derivátů 1-alkylergolinylthiomočovin obecného vzorce I každý ze symbolů R2 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi uhlíky, přičemž když R3 a R4 znamenají ethylové skupiny, má R1 nebo R2 jiný význam než methylová skupina, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že že derivát ergolinylmočoviny obecného vzorce II ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,257795 10 ve kterémR1, R2, R3, R4 a mají výše uvedený význam, nechá reagovat s oxychloridem fosforečným Р0С1з a xanthogenátem alkalického kovu, a vzniklé sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853528584 DE3528584A1 (de) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257795B2 true CS257795B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=6278098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865826A CS257795B2 (en) | 1985-08-06 | 1986-08-04 | Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772610A (cs) |
| EP (1) | EP0213062B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0667938B2 (cs) |
| AT (1) | ATE57928T1 (cs) |
| AU (1) | AU600670B2 (cs) |
| CA (1) | CA1289947C (cs) |
| CS (1) | CS257795B2 (cs) |
| DE (2) | DE3528584A1 (cs) |
| DK (1) | DK364386A (cs) |
| ES (2) | ES2002113A6 (cs) |
| HU (1) | HU194223B (cs) |
| IE (1) | IE58886B1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE102004042896A1 (de) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Paul Hartmann Ag | Wattepad |
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3251846A (en) * | 1966-05-17 | G-dimethyosoergolenyl-b | ||
| DE1119843B (de) * | 1960-09-07 | 1961-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N,N',N'-tetrasubstituierten Thioharnstoffen |
| DE1543472A1 (de) * | 1966-03-31 | 1972-04-20 | Veba Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten aliphatischen Thioharnstoffen,cyclischen Thioharnstoffen und Polythioharnstoffen |
| BR6915443D0 (pt) * | 1969-07-18 | 1973-03-13 | Farmaceutici Italia | Processo para a preparacao de derivados de ergolina |
| DE2924102A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Schering Ag | Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3205169A1 (de) * | 1981-02-24 | 1982-10-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| DE3411981A1 (de) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen |
| DE3413659A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
-
1985
- 1985-08-06 DE DE19853528584 patent/DE3528584A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-25 DE DE8686730119T patent/DE3675291D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 EP EP86730119A patent/EP0213062B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 AT AT86730119T patent/ATE57928T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 DK DK364386A patent/DK364386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-04 CS CS865826A patent/CS257795B2/cs unknown
- 1986-08-05 HU HU863374A patent/HU194223B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 CA CA000515304A patent/CA1289947C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-05 AU AU60896/86A patent/AU600670B2/en not_active Ceased
- 1986-08-06 ES ES8600888A patent/ES2002113A6/es not_active Expired
- 1986-08-06 JP JP61183567A patent/JPH0667938B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 US US06/893,727 patent/US4772610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-06 IE IE209886A patent/IE58886B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-15 ES ES8800092A patent/ES2007784A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0213062A1 (de) | 1987-03-04 |
| JPH0667938B2 (ja) | 1994-08-31 |
| DE3528584A1 (de) | 1987-02-19 |
| DE3675291D1 (de) | 1990-12-06 |
| CA1289947C (en) | 1991-10-01 |
| HU194223B (en) | 1988-01-28 |
| ATE57928T1 (de) | 1990-11-15 |
| JPS6289682A (ja) | 1987-04-24 |
| DK364386D0 (da) | 1986-07-31 |
| ES2007784A6 (es) | 1989-07-01 |
| AU6089686A (en) | 1987-02-12 |
| EP0213062B1 (de) | 1990-10-31 |
| US4772610A (en) | 1988-09-20 |
| ES2002113A6 (es) | 1988-07-16 |
| AU600670B2 (en) | 1990-08-23 |
| DK364386A (da) | 1987-02-07 |
| IE58886B1 (en) | 1993-12-01 |
| HUT41781A (en) | 1987-05-28 |
| IE862098L (en) | 1987-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3915980A (en) | Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| CS257795B2 (en) | Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production | |
| US4590202A (en) | N-(2-imidazolidinylidene)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amine compounds and α2 -adrenergic antagonistic uses thereof | |
| US4740509A (en) | 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| US4874768A (en) | 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| US4863929A (en) | 12- and 13-substituted ergoline derivatives having alpha2 -receptor-blocking effect | |
| US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| GB2125041A (en) | Ergot alkaloids | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| DE3620293A1 (de) | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate | |
| US4826851A (en) | 2-substituted ergoline urea and thio-urea derivatives having neurolyptic/dopaminergic activity | |
| CZ279080B6 (en) | Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines | |
| PT87790B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4187311A (en) | 3-Aryloxy-1-carboalkoxyethylpyridinium compounds and compositions | |
| CS262450B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| HU180037B (en) | Process for producing derivative of isoeugenol dimeres | |
| EP0401263A1 (de) | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| HUT58093A (en) | Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS259898B2 (en) | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CZ60191A3 (en) | Process for preparing 2-substituted ergolines |