CS257795B2 - Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production - Google Patents
Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257795B2 CS257795B2 CS865826A CS582686A CS257795B2 CS 257795 B2 CS257795 B2 CS 257795B2 CS 865826 A CS865826 A CS 865826A CS 582686 A CS582686 A CS 582686A CS 257795 B2 CS257795 B2 CS 257795B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- acids
- compounds
- addition salts
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1-alkylergolinylthiomočovin jakož i jejich adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny mají centrální blokující účinek na a2-receptory a lze jich proto použít jako léčiv.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, každý ze symbolů R2 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi uhlíky, přičemž když R3 a R4 znamenají ethylové skupiny, má R1 nebo R2 jiný význam než methylová skupina.
Alkylová skupina R1 s 1 až 6 atomy uhlíku se odvozuje od alifatických uhlovodíků s přímým řetězcem nebo od alifatických cyklických uhlovodíků. Jako příklady této skupiny lze jmenovat methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, cyklopropylovou, n-butylovou, terc.butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, cyklobutylovou, n-pentylovou, cyklopentylovou, hexylovou, cyklohexylovou a pod. skupinu. Výhodnými jsou výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jako alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R2, R3 a R4 je možno například uvést methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou a sek.butylovou skupinu, přičemž výhodnými skupinami pro R3 a R4 jsou alkylové skupiny s 1 a 2 atomy uhlíku.
Znamená-li
jednoduchou vazbu, je atom vodíku v poloze 10 vázán v poloze a. Substituent v poloze 8 může být v poloze a nebo β.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou adičními solemi s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforltá, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické mono- či dlkarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadné soli těchto kyselin jsou tedy například síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, proplolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinltrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají v porovnání s deriváty ergolinylmočovin a ergolinylthiomočovin, nealkylovanými v poloze 1, obzvláště výrazný centrální blokující účinek na «2-receptory. Látky s takovouto účinností jsou obzvláště cenné pro léčení psychických poruch v depresivní oblasti, poněvadž po centrálním blokování «2-receptorů dochází ke zvýšenému uvolňování noradrenalinu v mozku s následným antidepresivním therapeutickým účinkem.
Centrální blokáda a2-receptorů. sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu byla prokázána interakčním testem s agonistou az-receptorů clonidinem na myších po jednorázové intraperitoneální předběžné aplikaci (odstranění hypothermie, vyvolané intraperitoneální aplikací 0,1 mg . kg“1 clonidinu). Samečkům myší NMRI byly v různých dávkách aplikovány srovnávací sloučeniny resp. 1-alkylované 8-ergolinthiomočoviny, které samy neovlivňují thermoregulaci pokusných zvířat, resp. nosičové prostředí. Po uplynutí 30 minut od aplikování těchto látek obdržela všechna pokusná zvířata intraperitoneálně clonidin v dávce 0,1 mg . kg“1. 60 minut po aplikaci zkoušené látky popř. nosičového prostředí (tj. 30 minut po aplikaci clonidinu) byla pomocí thermosondy změřena rektální teplota. Zatímco u myší, kterým bylo předem aplikováno nosičové prostředí, došlo к hypothermii, byl u zvířat, kterým byly předem aplikovány ergolinthiomočoviny substituované v poloze 1, zrušen v závislosti na dávkách účinek clonidinu projevující se snížením tělesné teploty.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se derivát ergolinmočoviny obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2, R3, R4 a
C™
mají výše uvedený význam, nechá reagovat s oxychloridem fosforečným Р0С1з a xanthogenátem alkalického kovu, načež se popřípadě vzniklé sloučeniny přemění v adiční soli s kyselinami.
Převedení derivátů močoviny v příslušné thiony se provádí reakcí s chloračním činidlem, jako je například oxychlorid fosforečný, a následnou reakcí se síru obsahujícími nukleofily, jako jsou například xanthogená- , ty alkalických kovů.
Reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, například etherech, jako je diethylether, diisopropylether, nebo v chlorovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, dichlorethan, v ketonech, acetonitrilu apod. při teplotě v rozmezí od — 20 °C do teploty místnosti.
Reakční doba činí 1 až 5 hodin. Zpravidla se pracuje v atmosféře inertního plynu, jako je například dusík a argon.
К získání solí se takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a nechají reagovat při teplotě místnosti s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny v methanolu.
К použití sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jako léčiv se tyto sloučeniny zpracují do podoby farmaceutického prostředku, který kromě účinné látky obsahuje farmaceutické organické nebo anorganické. inertní nosičové materiály, vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská gu257795 ma, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Vyrobené farmaceutické prostředky mohou mít podobu tuhých látek, například tablety, dražé, čípky, tobolky, nebo mohou být kapalné, jako například roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě ještě obsahují též pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.
Dále uvedené příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují.
Příprava výchozích látek je buď známá nebo je možno ji provádět známými postupy.
Jako příklad je níže uvedena N1-alkylace к získání l,l-diethyl-3-[l,6-di-(n)-propyl-8a-ergolinyl ] -močoviny.
g l,l-diethyl-3-[6-n-(n)-propyl-8a-ergolinyl]-močoviny, 2,7 g práškovaného hydroxidu draselného, 217 mg tetrabutylamoniumhydrogensírainu a 5,5 ml >n-propyljodldu se při teplotě místnosti míchá 5 hodin ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře. Po přidání 50 ml vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje a vysuší. Získá se 1,8 g (výtěžek 80 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny v. podobě olejovité kapaliny.
[*b = +2,6°, (c = 0,5 CHCE)
Příklad 1 l,l-diethyl-3- (l-ethyl-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergoliny 1) -thíomočovina
Roztok 0,85 g oxychloridu fosforečného v 6 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu —20 °C, načež se к němu v dusíkové at mosféře přidá 660 mg l,l-diethyl-3-(l-ethyl-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergoliinyl)-močoviny. Reakčiní směs se míchá 5 hodin při teplotě —20 °C, pak přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování dichlormethanu a nadbytku oxychloridu fosforečného se zbytek rozmíchá za nepřístupu vlhkosti s bezvodým diethyletherem, ochladí a vykrystalizovaná látka se odsaje. Po· suspendování v 5 ml bezvodého acetonitrilu se suspenze ochladí na teplotu —10 °C, přidá se 0,9 g methylxanthogenátu draselného a směs se za nepřístupu vlhkosti míchá nejprve 2 hodiny při teplotě —10 °C, pak další 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se oddestiluje асеtonitril, ke zbytku se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, organická fáze se oddělí a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Výtěžek:
480 mg (70 % teorie), teplota tání 108 °C (dichlormethan/pentan).
[«]n +354°, (c = 0,5, CHCE)
Příklad 2 l,l-diethyl-3- [ 1,6-di- (n) -propyl-8a-ergolinyl ] -thíomočovina
Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 1 se připraví v záhlaví uvedená sloučenina z 1,1,-diethy 1-3- [ 1,6-di- (n) -propy l-8a-ergolinyl ] -močoviny.
[«)□ = +39°, (c - 0,5, CHCE)
Claims (1)
- Způsob výroby nových derivátů 1-alkylergolinylthiomočovin obecného vzorce I každý ze symbolů R2 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi uhlíky, přičemž když R3 a R4 znamenají ethylové skupiny, má R1 nebo R2 jiný význam než methylová skupina, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že že derivát ergolinylmočoviny obecného vzorce II ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,257795 10 ve kterémR1, R2, R3, R4 a mají výše uvedený význam, nechá reagovat s oxychloridem fosforečným Р0С1з a xanthogenátem alkalického kovu, a vzniklé sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853528584 DE3528584A1 (de) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS257795B2 true CS257795B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=6278098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS865826A CS257795B2 (en) | 1985-08-06 | 1986-08-04 | Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4772610A (cs) |
EP (1) | EP0213062B1 (cs) |
JP (1) | JPH0667938B2 (cs) |
AT (1) | ATE57928T1 (cs) |
AU (1) | AU600670B2 (cs) |
CA (1) | CA1289947C (cs) |
CS (1) | CS257795B2 (cs) |
DE (2) | DE3528584A1 (cs) |
DK (1) | DK364386A (cs) |
ES (2) | ES2002113A6 (cs) |
HU (1) | HU194223B (cs) |
IE (1) | IE58886B1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
DE102004042896A1 (de) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Paul Hartmann Ag | Wattepad |
EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3251846A (en) * | 1966-05-17 | G-dimethyosoergolenyl-b | ||
DE1119843B (de) * | 1960-09-07 | 1961-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N,N',N'-tetrasubstituierten Thioharnstoffen |
DE1543472A1 (de) * | 1966-03-31 | 1972-04-20 | Veba Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten aliphatischen Thioharnstoffen,cyclischen Thioharnstoffen und Polythioharnstoffen |
BR6915443D0 (pt) * | 1969-07-18 | 1973-03-13 | Farmaceutici Italia | Processo para a preparacao de derivados de ergolina |
DE2924102A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Schering Ag | Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE3205169A1 (de) * | 1981-02-24 | 1982-10-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
DE3411981A1 (de) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen |
DE3413659A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
-
1985
- 1985-08-06 DE DE19853528584 patent/DE3528584A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-25 EP EP86730119A patent/EP0213062B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 AT AT86730119T patent/ATE57928T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 DE DE8686730119T patent/DE3675291D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-31 DK DK364386A patent/DK364386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-04 CS CS865826A patent/CS257795B2/cs unknown
- 1986-08-05 HU HU863374A patent/HU194223B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 AU AU60896/86A patent/AU600670B2/en not_active Ceased
- 1986-08-05 CA CA000515304A patent/CA1289947C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 IE IE209886A patent/IE58886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 ES ES8600888A patent/ES2002113A6/es not_active Expired
- 1986-08-06 JP JP61183567A patent/JPH0667938B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 US US06/893,727 patent/US4772610A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-15 ES ES8800092A patent/ES2007784A6/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4772610A (en) | 1988-09-20 |
IE58886B1 (en) | 1993-12-01 |
HUT41781A (en) | 1987-05-28 |
ES2002113A6 (es) | 1988-07-16 |
DK364386D0 (da) | 1986-07-31 |
HU194223B (en) | 1988-01-28 |
CA1289947C (en) | 1991-10-01 |
DE3675291D1 (de) | 1990-12-06 |
EP0213062A1 (de) | 1987-03-04 |
DK364386A (da) | 1987-02-07 |
ES2007784A6 (es) | 1989-07-01 |
ATE57928T1 (de) | 1990-11-15 |
JPS6289682A (ja) | 1987-04-24 |
JPH0667938B2 (ja) | 1994-08-31 |
AU6089686A (en) | 1987-02-12 |
DE3528584A1 (de) | 1987-02-19 |
IE862098L (en) | 1987-02-06 |
EP0213062B1 (de) | 1990-10-31 |
AU600670B2 (en) | 1990-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3915980A (en) | Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters | |
PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
CS257795B2 (en) | Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production | |
US4293564A (en) | 2-(3,5-Dibromo-4-amino-phenylimino)-imidazolidine, salts and compositions thereof | |
US4740509A (en) | 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension | |
US4590202A (en) | N-(2-imidazolidinylidene)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amine compounds and α2 -adrenergic antagonistic uses thereof | |
CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
US4874768A (en) | 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity | |
US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
US4029803A (en) | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines | |
US4863929A (en) | 12- and 13-substituted ergoline derivatives having alpha2 -receptor-blocking effect | |
US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
GB2125041A (en) | Ergot alkaloids | |
FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
DE3620293A1 (de) | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate | |
US4826851A (en) | 2-substituted ergoline urea and thio-urea derivatives having neurolyptic/dopaminergic activity | |
CZ279080B6 (en) | Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines | |
PT87790B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US4187311A (en) | 3-Aryloxy-1-carboalkoxyethylpyridinium compounds and compositions | |
CS262450B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea | |
HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
HU180037B (en) | Process for producing derivative of isoeugenol dimeres | |
HUT58093A (en) | Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same | |
CS259898B2 (en) | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production |