JPS6270373A - １２―及び１３―置換されたエルゴリン誘導体、その製法及びこれを含有する精神病治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式Ｉの１２−及び１３−置換されたエル
ゴリン誘導体、その製法及びこれを含有する精神分裂症
連繋群の精神病、抑うつ症及び高血圧の治療剤に関する
ものである。

発明金達戎するための手段 本発明による化合物は、一般式１： 〔式中Ｒ１はＯＲ’−基（Ｒ／はＨ原子、低級アルキル
基、アシル基である）、５Ｈ−１ＳＲ５−又はＳＯＲ５
−基（Ｒ５は低級アルギル基、アリール基、アルアルキ
ル基である）、Ｃ−Ｒ６−基（式中Ｘは〇−又はＳ−原
子を表わし、かっＲ６はＨ原子、ＣＦ’３基、アリール
基、低級アルキル基、場合により低級アルキル基で置換
されたアミノ基又はＯＲ”−基を表わし、この際Ｒγは
水素原子又は低級アルキル基を表わす）　、−ＣＲ”Ｒ
９ＲＩＯ−基（式中’Ｒ８ｙＪ　Ｈ原子、ＯＨ基、ｏ　
−７シル基、〇−低級アルキル基、アリール基、低級ア
ルキル基又は場合により低級アルキル基で置換さｎたア
ミノ基を表わし　Ｒ９及びＲＩＯは同じか又は異なって
いて、そのつどＨ原子、低級アルキル基又はアリール基
を表わす）、５Ｏ２ＣＦ３−１ｓｉ（ＣＨｓ）ｓ−又は
Ｃ’Ｎ−基、ＣＬ−又はニー原子を表わし、かっＲ２は
低級アルキル基であり、がつＲ３はＨＨ−Ｃｏ−ＮＥｔ
２又はＮＨ−Ｃ’５−ＮＥｔ　２を表わし、Ｃ０＝Ｃｘ
　Ｏ及びＣ２−＝Ｃ５はＣＣ−単結合又はＣ−Ｃ二重結
合を表わし、Ｃ９”−’−”ＣＩＯがＣＣ−単結合であ
り、かつ３−位における水素原子がα−又はβ−位であ
る場合、ｃ２二ｃ３がＣＣ−単結合である場合、１〇−
位における水素原子はα−位である〕並びにその酸付加
塩である。

低級アルキル基とは、６個までの炭素原子を有するもの
が解され、この際０１〜ｃ４アルキル基、例えばメチル
−、エチル−、イソプロピル＋、ｎ−プロピル−１Ｄ−
ブチル−、イソブチル−・及びｔ−ブチル基が有利であ
る。アリール基はアルアルキル基と同様に場合にょ９、
例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン
原子で置換され又良い。

有利なアルアルキル基とし又は、アルキル基中に２個ま
でのＣ−原子を有するもの、例えばベンジル−及びフェ
ネチル基がみなされる。アシル基は有利に２〜５個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、醋酸、カシロン酸及び）・リメチル酢酸から誘
導さねる。

場合により低級アルキル基で置換されたアミノ基は−又
は二置換されて良い。

本発明による式■の化合物の塩は、酸付加塩であり、通
常使用される酸から計容される。かかる酸は、例えば無
機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、呪化水素酸、沃
化水素酸、亜硝酸又は亜燐酸、又は有機酸、例えば脂肪
族モノ−又はジカルボン酸、フェニル置換されたアルカ
ンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又はアル
ケンジカルボン酸、芳番族酸又は脂肪族又は芳香族スル
ホン酸である。従って生理学的に認容性のこの酸の塩は
、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、定値酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸−水素塩、燐酸二水素
塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物
、弗化物、酢酸塩、ゾロピオン酸塩、カプリン酸塩、カ
プリン酸塩、アクリル酸塩、＠酸塩、イソ酪酸塩、カプ
ロン酸塩、エナント酸塩、プロパルギル酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、フマール酸塩、マレイ
ン酸塩、マンテル酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、
ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタール酸
塩、テレフタール酸塩、ペンゾールスルホン酸塩、ドル
オールスルホン酸塩、クロルベンゾールスルホン酸塩、
キジロールスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプ
ロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンデ酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩
、ナフタリン−１−で／’　７ｈ　７酸塩又はす、フタ
リｙ−２−ｙ、“ホン酸塩である。

公知の、１３位で置換されていないエルゴリン、例えば
トランスージヒドローリスリトニ比べて、本発明による
式■の化合物は、よフ弱い抗ドーパミン効果もしくは無
効果で、より強いもしくは少なくとも同様に強い中枢α
２−受容体遮断作用を膏する。この作用プロフィールは
本化合物を抑うつ連繋群の精神障害の治療のための重要
な物質として示す。本発明による化合物の抗抑うつ作用
は、脳においてノルアドレナリンの遊離を増加させ、そ
れによって抗抑うつ勢果を発現させる中枢α、−受容体
遮断に基因する。

中枢α２−受容体遮断は、マウスにおける１回の１．ｐ
、前処理によすα２−受容体拮抗剤クロニジン（Ｃ！１
．ｏｎｉｄｉｎ　）との相互作用試験で表示された（パ
ラメーター：クロニジン０．１　ｎ夕／ｋｉｔ１、ｐ、
により惹起された体温異常降下の解除）。

オスのＮＭＲニーマウスを、それ自体は実験動物の体温
調節を影響しない１，１−ジエチル−（６−１チル−８
α−エルゴリニル＞７尿ｘ（ＴＤＨＬ　）もしくは１３
−置換されたエルゴリニル尿素の種々の用量で、もしく
は賦形媒体（Ｔｒａｅｇｅｒｍｅｄｉｕｍ　）で前処理
した。３０分間後に全ての動物にクロニジン０−１７ｎ
９　／　ｌｃ９１　、ｐ。

を与え、試験物質もしくは賦形媒体の６０分間後に（＝
クロニジンの６０分間後）、測温シン（困） デで直腸温度を測定した。賦形媒体で前処理したマウス
は体温異常降下を示したが、ＴＤＨＬもしくは１３−置
換されたエルゴリニル尿素で前処理した動物ではクロニ
ジンの体温降下作用は用量、依存で解除された。表１か
ら明らかなよう、に、クロニジン拮抗効果は１３−　Ｓ
ＣＨ３−ＴＤ）ＩＬにより０．７８η／に９の用量で統
計的に著しかった。

中枢のドパーメン受容体遮断は、マウスにおいて１回の
１．ｐ、−前、処理によるドパーメン受容体拮抗剤アポ
モルフインとの相互作用試験で表示された（パラメータ
ー：アポモルフイン５■／　ｋ４１１０．ｐ、により惹
起された体温異常降下の解除）。それ以上の過程は、中
枢α２−受容体遮断の際に示した方法と同様である。

表２から明らかなように１．ＴＤＨＬによるアポモルフ
イン拮抗作用は３．１３　ｎ１９／ＩＣｇの用量で統計
的に極めて重要である。１３−５ＣＨ３−ＴＤ７Ｌは０
．１〜３．１３ｍｇ／＃の用量でアポモルフイン拮抗的
に作用しない。

この試験結果に基づき本発明による化合物は精神分裂症
連繋群の精神病の治療のための神経弛緩剤として又は抗
抑うつ剤として使用され得る。

更に本発明による化合物は血圧降下作用を示し、かつそ
のために高血圧治療のための薬剤として好適である。

獣薬物学的検査において、例えば１，１−ジエチル−（
１３−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−尿素（１３−０）（−ＴＤＨＬ）は、ウィークス（Ｗ
ｅｅｋｓ　）により変更された方法で準備された自然性
−高血圧症ラット”Ｇ用量依存の血圧降下を示した（ウ
ィークス（Ｗｅｅｋｓ）、Ｊ、Ｒ，、ルーチン・ダイレ
クト・メジ、ヤーメント・オデ・アーチリアル・プレッ
シャー°イン・アニースシタイズド・ラツツ（Ｒｏｕｔ
ｉｎθＤｉｒｅｃｔ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　
Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎ　Ａｎａｅｓ
ｔｈｅｔｉｇｅｄ　Ｒａｔｓ　）。プロシーデインダス
・オブ・デ・ソサエティ・フォー・エクスペリメンタル
・ビオロジイ・アンｒ・メデイシン（Ｐｒ０Ｃ−Ｓ、Ｅ
ｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍθｄ、、）１０４巻：６４６〜
６４８頁１９６０年）。

血圧降下作用及びその用量依存性の検査のために次の薬
物学的試験？実施した： 約３００　ｇのオスのＳＨ−ラットにおいて挿入した大
動脈カテーテルにより平均動脈抑圧及び心拍数を調べた
。

試験物質’ｃ　Ｏｏｏ　１　ｍ９／体Ｍｋｇ、０．１ｍ
９／ｋｇ及び１．０ｍ９／＃の用量で、これをＤＭＳ　
Ｏ中に溶解し、かつ蒸留水で投与容量に光した後に、頚
静脈中に挿入したｄ（＋−ラス（Ｂｏ’ｌｕｓ　）内の
カテーテルを介して静脈内投与した。

１．０■／体Ｊｉ　ｋｇの投与による最高血圧降下は例
えば１６０Ｈ−ＴＤＨＬでは出発１直の６５俤である；
この用［よでは血圧降下作用は１２０分間後の実験最後
まで保たれる。心拍数は１〜／体重ｋｇＯ用址で約最高
６０チ降下される。

７帽”＃Ｇ２−７０３７３　（８） 岨　１ 一般式Ｉの化合物の製造は自体公知の方法によシ、一般
式■： 界３ 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＣ−−−Ｃは前記のものであり、
かつＲ４は水素原子又は保護基である〕の１２−又は１
３−　Ｂｒ−エルゴリン誘導体を、リチウム−オルガニ
ル（Ｌｔｈｉｕｍ−Ｏｒｇａｎｙｌ）と反応させ、そう
して得られた一般式■： 枦 〔式中Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３及びＣ−−−Ｃは前記のもので
ある〕１２−又は１３−Ｌｌ−エルゴリン誘導体を、親
電子性試薬と反応させ、場合によシ引続＠　ＯＨ−基を
アルキル化するか又はアシル化し、カル目ぐキシル官能
基をエステル化し、アルデヒド官能基を還元し、カルボ
ン酸アミドを二）ＩＪルに変換し、硫黄原子を酸化し及
び／又は尿素をチオ尿素に変換し、かつ場合により酸で
生理学的に認容性の酸付加塩に変えることにより行なわ
れる。

一般式■の化合物の製造のために全ての公知のりチウム
−オルガニルを使用することができ、この際アルキルリ
チウム及びフェニルリチウムが有利である。アルキルリ
チウムとしては特にｔ−ブチルリチウムが重要であり、
この際１〜１０当量を使用する。

反応は中性溶剤、例えばエーテル又は炭化水素、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
ドルオール、ヘキサン等中で実施される。

アルキルリチウムに対して化学量論的量のテトラメチル
エチレンジアミンの添加が効を奏した。

Ｒ４は慣用の保護基、例えばアシル−又はシリル基であ
って良く、この際トリーアルキルシリル−基、特にｔ−
ブチルジメチルシリル基が有利である。

臭素−リチウム交換は２０°Ｃ〜−１１０℃の基 温度で行なわれ、この際保護の存在で一７０°Ｃ〜−１
１０℃の温度及び保護基無しで２０°Ｃ〜−７０℃が有
利である。

副反応の回避のために、尿素における陽子は臭素−リチ
ウム交換の前に常法で、例えばリチウムジイソプロピル
アミド又はリチウム−ビス−（トリーメチルシリル）−
アミドの化学量論的量の添加で除去することができる。

反応は約５分間〜２時間後に終了し、有利に不活性気体
、例えばアルゴン又は窒素下で実施される。

そうして得られる一般式■のリチウム−エルゴリン誘導
体はそれ以上の後処理なしに親電子性試薬と中性溶剤中
で反応させる。

親電子性試薬としては例えば次のものが適当である：チ
オスルホン酸−日一エステル、例工ばメタン−チオスル
ホン酸−８−メチルエステル、ドルオールチオスルホン
酸−Ｓ−エチルエステル、′ドルオールチオスルホン酸
−８−ｎ−プロピルエステル；ジスルフィド、例えばジ
ベンジルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、テト
ライソゾロビルチウラムジスルフィド；イソシアネート
及びイソチオシアネート、例工ばトリメチルシリルイソ
シアネート、メチルイソチオシアネート；ホルムアミド
、例えばジメチルホルムアミド；アルデヒド、例えばペ
ンズアルデヒド：イムモニウム化合物（工ｍｍｏｎｉｕ
ｍｖｅｒ−ｂｉｎａｕｎｇｅｎ　）　、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルーメチレンーイムモニウムーヨージド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルーメチレンーイムモニウムークロリト；ハロ
デニド、例えばアルキルハロデニド、例えば沃化メチル
、沃化イソプロピル、臭化アルキル、ハロダン化された
シラン、例えばトリメチルクロルシ２ン、酸塩化物、例
えば塩化アセチル、ハロテン化剤、例えばＮ−クロルー
サンシンイミド、Ｎ−ヨード−ザクシンイミド及ヒハロ
ゲン、例えば沃素：無水物、例えば無水トリフルオル酢
酸、無水トリフルオルメタンスルボン酸；硼酸トリメチ
ルエステル；ニトロペンゾール；ＣＯ２等。

反応体が標準条件下で気体である場合には、これを気体
状で導入するか又は固形で、例えば固体の二酸化炭素と
して反応に装入する。

親電子性置換は低い温度（口’Ｃ〜−９０℃）で実ＩＡ
Ｍされ、引続き場合により室温で約２時間抜攪拌する。

存在する場合には、保衾基Ｒ４は常法により酸、例えば
希鉱酸、トリフルオル酢酸、又は無機塩基、例えばＫＯ
Ｈ、、ＮａＯＨ又は弗化物、例えば弗化テトラゾチルア
ンモニウムでの処理によって不活性溶剤、例えば水、ア
ルコール、炭化水素等中で、室温で、雌親することがで
きる。

硼酸トリアルキルエステルを親電子性試薬として使用す
る場合にはＱ　ＯＨ−基の導入のためにＨ２Ｏ２の溶液
を添加しなければならない。

所望の場合には引続＠１２−位における及び１３−位に
おける置換基を自体公知の方法により変換させることが
できる。

例えばＯＨ−基は例えばアルキルハロデニドを用いて溶
剤、例えばＤＭ？　、　ＤＭＳＯ、アセトン中で、塩基
、例えばＮａＨ、Ｋ　２ＣＯ３の存在で、室温で又は高
めた温度でアルキル化することができ、又は酸塩化物又
は酸無水物を用いてアミン又はピリジンの存在で、室温
で、アシル化することができる。

カルボン酸アミドは、例えばオキシ塩化燐との反応によ
り溶剤なしで又は中性溶剤、例えばエーテル、塩化メチ
レン中で、室温で又は高めた温度で、ニトリルに変換す
ることができる。

Ｒ１がアルキルメルカプタン基を表わす場合には、これ
を酸化してスルフィニル基にすることができ、例えばＮ
ａ−メタ過沃素酸塩を用いて不活性溶剤、例えばアセト
ニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ中で、室温で又は高めた
温度で酸化してスルホキシドにすることによって酸化す
る。

Ｒ１がアルデヒド基を表わす場合には、これを還元に相
応するアルコールにすることができ、例えば水素化アル
ミニウムリチウムを用いて中性溶剤、例えばエーテル、
例えばＴＨＦ　、ジエチルエーテル中で、室温で反応さ
せることによって還元する。

Ｒ１がカルボン酸基を表わす場合には、これｅフルコー
ル、例えばメタノール又はエタノール中で、酸、例えば
塩化水素又は１）−）ルオールスルホン酸の存在で溶解
することによｐｘｘチル化することができる◎ ８α−尿素誘導体を相応するチオンに変換することは、
オキシ塩化燐との反応及びその後のキサントテン酸カリ
ウムとの反応により行なわｎる。反応は、その間に温度
上昇が伴なう低い温度で、不活性溶剤、例えばエーテル
中で行なわする。

塩の形成のために、式■の化合物を少量のメタノール又
は塩化メチレン中に溶かし、メタノール中の所望の酸の
濃溶液を室温で混合する。

本発明による化合物を薬剤として使用するためにこれを
、作用物質のほかに経口投与又は腸管外投与に適当な製
薬学的有機又は無機不活性賦形物質、例えば水、ゼラチ
ン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール等
ヲ含有する製薬学的製剤の形にする。製薬学的製剤は固
形で、例えば錠剤、糖衣錠、生薬、カプセル剤として又
は液状形で、例えば溶液、懸濁液又は乳化液として存在
して良い。場合によジ更に助剤、例えば保存剤、安定化
剤、湿潤剤又は乳化剤、滲透圧を変えるための塩又は緩
衝液を含有する。

出発化合物の製造は公知であるか、又は公知方法により
行なわれる。

本発明による方法を次の実施例につき説明する。

実施例 出発化合物の製造 ３−（１ｔ−ブロム−１−ｔ、−ブチルージメチルシリ
ル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエ
チル−尿素 新たに蒸留した無水のＴＨＦ　４０　ＱｍＪ、無水のジ
イソゾロビルアミン１２．９１ｎＩ３及びｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中）４２．ＱｍＪよりなるリチウムジ
イソプロピルアミドの溶液を０℃で製造する。この溶液
を一２０℃に冷却し、新たに蒸留した無水のＴＨＦ　２
０　ＯｒＬｌ中に溶解した３−（１３−／’ロムー６−
メチルー８α−エルゴリニル）−１、１−ジエチル−尿
素８．２１　ｇ（１９，５ミリモル）を−２０°Ｃで混
合し、１５分間攪拌する。新たに蒸留した無水のＴＴ（
”１３’　１５０ゴ中のｔ−ジチルジメチルシリルクロ
リド１０．７１の溶液を同じ温度で加え、再び１５分間
攪拌する。次いで調製物を氷上に注ぎ、２５チのアンモ
ニアでアルカリ性にし、かつ塩化メチレンで振出する。

ヘキサン、ジイソゾロビルエーテル、塩化メチレン及び
メタノールを用いて珪酸デルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エステル及びジイソプロピルエーテルからの結
晶化によ！ｌ）　７．、ｌＳ　ｇ　（理論値の７０％）
が得られる。

〔α］Ｄ＝−１２°（クロロホルム中０、３ｑ６）同様
の方法で次のシリル化合物が製造される：３−（１３−
ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−ｎ−
７’ロビルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
−尿素、３−（１２−デロムーｊ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−
ジ：ｒ−チに−ＲＲＣα）Ｄ＝＋３４°（クロロホルム
中［１，５％）、３−　（１２−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−９，１０−ジデヒドロ−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−１。

１−ジエチル−尿素、３−（１３−ブロム−１−七−ブ
チル−ジメチル−シリル−２，３−ジヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、
３−（１２−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリ
ル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）（五 −１，１−ジエチル−尿素。

例　　１ １．１−ジエチル−６−（６−メチル−１６蒸留したヘ
キサメチルジシラずン３．２ｍ（１５ミリモル）を無水
の、新たに蒸留したドルオール４０ｍ１中にアルゴン下
で装入する。この混合物を０℃に冷却後、ヘキサン中の
１５チのｎ　−ブチルリチウム８、３７ｄ（１４ミリモ
ル）を滴加し、更に１５分間０°Ｃで攪拌する。引続き
、無水の、新たに蒸留したドルオール２００−中の３−
（１３−ブロム−１−ｔ−デチルージメチルーシリル−
６−メｆルー８α−エルテリニル）−１，１−ジエチル
−尿素５．３、３ｇ（１０ミリモル）の！液を滴加し、
１５分間０℃で後攪拌する。次いで、蒸留したテトラメ
チルエチレンジアミン１ＯＮを加え、−９０℃に冷却す
る。

この時、１．４扉ｔ−ブチルリチウム５０７ｄ（７０ミ
リモル）を添加し、２分間攪拌する。

１３−リチウム−エルプリニル−尿素の溶液に、新たに
蒸溜した無水のＴＨＦ　５　Ｑ　ｙｎｌ中のメタンチオ
スルホン酸−日−メチルニスｆ　Ａ／　６．３．１ｉｌ
（１０ミリモル）の溶液を加える。１０分間の攪拌後、
混合物を氷上に注ぎ、２５ｔｓのアンモニア溶液でアル
カリ性にし、かつ塩化メチレンで振出する。

粗生成物を脱シリル化のためにメタノール５００−中に
溶かし、７ｎ苛性力リ溶液２５０Ｍと共に１５分間室温
で攪拌する。再び調製物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
振出する。溶剤の溜去後、残渣をクロマドグシフイーに
かけ（収量１，２７１．理論値の３３チ）、酢酸エステ
ル及びジイソプロピルエーテルから結晶化させる。収量
０．７　ｇ（理論値の１８チ）。〔α〕Ｄ＝−１６°（
クロロホルム中０．２５チ）。

完全に同様の方法で、次の１２−及び１６−デロムーエ
ルイリニルー尿素から、メタンチオスルホン酸−８−メ
チルエステルを用いて、次の化合物が製造される。

３−（１２−プロ文−１−ｔ−プチルージメチル−シリ
ル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１、１−ジエ
チル−尿素から、１．１−ジエチル−，１５−（６−メ
チル−１２−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素
、収率理論値の４４％、〔α）Ｄ−−１−２４°（クロ
ロホルム中０、３　％　）。

３−（１２−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリ
ル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−１，１−１エチル−尿素から、１，１−ジエチル
−３−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−１２−メチル
チオ−８α−エルゴリニル−尿素、収率、理論値の８０
チ、〔α］ｐ＝＋４１．７°（クロロホルム中０、３％
）。

３−（１３−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリ
ル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−１，１−’、’エチルー尿素から、１，１−ジエ
チル−３−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−１６−メ
チルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素。

３−（１２−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリ
ル−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−１，１−ジエチル−尿素から、３−（９，１
０−ジデヒドロ−６−メチル−１２−メチルチオ−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素。

３−（１３−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリ
ル−６−ｒｘ−ｆロビルー８α−エルゴリニル）−１、
１−ジエチル−尿素から、１゜１−ジエチル−３−（１
３−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニ
ル＞−尿ｘ。

３−（１３−ブロム−１−ｔ−プチルーゾメチルーシリ
ル−２，６−シヒドロー６−ｍ−プロピル−８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素から、１，１−ジ
エチル−３−（２゜３−ジヒドロ−１３−メチルチオ−
６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素。

メタンチオスルポン酸−８−メチルエステルをその他の
親電子性化合物に代えて、同様に次の化合物が得られる
二 ドルオールチオスルホン酸−８−エチルエステル及び３
−（１２−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル−尿素を用いて、１．１−ジエチル−３−（１２−エ
チルチオ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、
収率、理論値の４８５６、Ｃα）ｎ＝＋９８°（クロロ
ホルム中０、３係）。

ドルオールチオスルホン９−　Ｅｌ　−ｎ　−７’ロピ
ルエステル及び３−（１３−ブロム−１−を−ブチル−
ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）
　−１、１１エチル−尿ｉ’を用いて、１，１−ジエチ
ル−３−（６−メチル−１３−ｎ−７’ロビルチオ−８
α−エルゴリニル）−尿素。

ジベンジルジスルフィド及び３−（１’５−ブロム−１
−ｔ−’ｒチルージメチル−シリル−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、
３　　（１３−ベンジルチオ−６−、ｌチル−８α−エ
ルゴリニル）−１゜１−ジエチル−尿素。

ジフェニルジスルフィド及び３−（１，１５−ブロム−
１−ｔ　−１チル−シｌチルーシリルー６−メｆルー８
α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて
、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−フェニ
ルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素。

テトライソプロビルチウジミジスルフイド及び３−（１
３−ブロム−１−ｔ−ゾチルージメチルーシリルー６−
メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿
素を用いて、かつ２０チのエタノール性苛性カリ溶液で
の加水分解で、１，１−ジエチル−３−（１３−メルカ
プト−６−メｆルー８α−エルゴリニル＞−尿素。

ニトロペンゾール及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−ブ
チル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−１，１−１エチル−尿素を用いて、１，１−ジ
エチル−３−（１５−ヒドロキシ−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−尿素、収率、理論値の３４％、〔α）
ｐ＝１１°（メタノール中０、３チ）。

硼酸トリメチルエステル及び、！１−（１２−ブロム−
１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−２゜３−ジヒドロ
キシー６−メチルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジ
エチル−尿素を用いて、かつ引続いて過酸化水素での処
理で、１．１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１
２−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
尿素。

ニトロペンゾール及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−ブ
チル−ジメチル−シリル−２，３−ジヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を
用いて、ｉ、ｉ−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−
１６−ヒトロキシー６−メチルー８α−エルゴリニル）
−尿素。

ニトロペンゾール及び３−（１２−ブロム−１−ｔ−ジ
チル−ジメチル−シリル−９，１〇−ジデヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−１，’Ｉ−ジエチルー
尿ｉｔ−用いて、３−（９，１０−ジデヒドロ−１２−
ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１、
１−ジエチル−尿素、収率、理論値の３１％。

ニトロペンゾール及び３−１３−ブロム−１−（１−ブ
チル−ジメチル−シリル−６−ｎ−プロピル−８α−エ
ルゴリニル）−１，１１エチル−尿素を用いて、１，１
−ジエチル−３−（１３−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピ
ル−８α−エルゴリニル）−尿素。

トリメチルシリルイソシアネート及び６−（１２−ブロ
ム−１−ｔ−デチルージメチルーシリルー６−メチル−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用い
て、８α−（６゜３−ジエチルウレイド）−６−メチル
−エルゴリン−１２−カルボン酸アミド、収率、理論値
の１５優。

メチルインチオシアネート及び３−　（１３−ブロム−
１−１−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α
−エルプリニル）−１、１−ジエチル−尿素を用いて、
８α−（３，３−ジエチル−ウレイド）−６−／チル−
エルプリン−１３−チオカルボン酸メチルアミド、収率
、理論値の２９チ、〔α）Ｄ＝＋３２°（クロロホルム
中０、３俤）。

メチルイソチオシアネート及び５−Ｃ１６−ブロム−１
−ｔ、−フチルージメチル−シリル−２，３−ジヒドロ
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル−尿素を用りて、８α−（３，３−ジエチルウレイド
）−２，３−ジヒドロ−６−メチル−エルゾリン−１６
−チオカルボ／酸−メチルアミド〇 二酸化炭素及び３−（１３−デ巴ムー１−ｔ−プチルー
ジメチルーシリルー６−メチル−８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチル−尿素を用いて、８α−（３，３−
ジエチルウレイド ボン酸。

クロル蟻酸メチルエステルＡび３−（１３−デｅ＋ムー
１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルー−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて
、８α−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチル−
エルプリン−１３−カルざン酸−メチルエステル。

ジメチルホルムアミド及び３−（１３−プロＡ−１−ｔ
−ブチルージメチル−シリル−６＝メチル−８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，１
−ジエチル−３−（１３−１＃ミル−６−メ’Ｆ−ルー
８α−エルゴリニル）−尿素、収率１３優、〔α）Ｄ＝
−１１゜（クロロホルム中０、３係）。

ベンズアルデヒド及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−デ
チルージメチルーシリルー６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，１−ジ
エチル−３−〔６−メチル−１３−（フェニル−ヒドロ
キシ−メチル）−８α−エルプリニル）−尿ｉ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルーメチレンイムモニウムーヨージド及
び３−（１３−ブロム−１−ｔ−ゾチルージメチルーシ
リルー６−メチル−８α−エルゴリニル）　−１、１−
ジエチル−尿素’ｆｘＭいて、１，１−ジエチル−３−
（１３−ジメチル−アミノメチル−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−尿素。

Ｎ、Ｎ−ジメチルーメチレンイムモニウムークロリド及
び３−（１２−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シ
リル−９，１０−ジデヒドロ−６−＃チルー８α−エル
ゴリニル）−１゜１−ジエチル−尿素を用いて、３−（
９，１０−ジデヒげロー１２−ジメチル−アミノメチル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル−尿素。

沃化メチル及び３−（１２−ブロム−１−ｔ−ブチル−
ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルテリニル）
−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，１−ジエチル
−３−（６゜１２−ジメチル−８α−エルゴリニル）−
尿素、収率３１％、〔α、］Ｄ　＝　＋　５、３°（ク
ロロホルム中０、３チ）。

沃化メチル及び３−（１，５−ブロム−１−ｔ（め 一ゾチルージメチルーシリルー６−メチル＝８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，１
−ジエチル−３−（６゜１３−ジメチル−８α−エルゴ
リニル）−尿ｔ、。

沃化イソプロピル及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−デ
チルーゾメチルーシリルー２，６−シヒドロー６−メチ
ルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を
用いて、１．１−ジエチル−６−（６−メチル−１６−
イソ−プロビル−８α−エルゴリニル）　−尿素。

沃化インプロピル及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−プ
チルーゾメチルーシリルー６−ｎ−プロピル−８α−エ
ルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，
１−ジエチル−３−（１３−イン−ゾロピル−６−ｎ−
プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素。

無水トリフルオル酢酸及びろ−（１３−ブロム−１−ｔ
　−フチに−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−ｉ、ｉ−ジエチル−尿素音用いて、１，
１−ジエチル−６−（６−メチル−１６−ドリフルオル
アセチルー８α−エルゴリニル）−尿素。

無水トリフルオルメタンスルホン酸及び６−（１６−ブ
ロム−１−ｔ−デチルーゾメチルーシリルー６−メチル
−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用
いて、〔８α−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メ
チル−エルゴリン−１３−（ル）−（）リフルオルーメ
チル）−スルホン。

トリメチルクロルシラン及び６−（１ろ一デロムー１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，
１−ジエチル−６−（６−メチル−１６−トリメチル−
シリルー８α−エルゴリニル）−尿素。

塩化アセチル及び３−（１３−ブロム−１−七−ブチル
−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル
）　−ｉ　、　ｌ　−シ：ｒ−ｆｋ　　Ｗ素を用いて、
３−（１３−アセチル−６−メチル−８α−エルテリニ
ル）−１，１−ジエチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシ／イミド及び３−ＣＩ　２−ブロム−
１−ｔ−デチルーゾメチルーシリルー６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１、１−ジエチル−尿素を用いて、
３−（１２−クロル−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−１，１−ジエチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシ／イミド及び３−（１３−−７”ロム
−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて
、３−（１３−クロル−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−１，１−ジエチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシ／イミド及び３−（１３−ブロム−１
−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−２，３−ジヒドロ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−１、１−ジエチル
−尿素を用い工、３−（１３−クロル−２，６−ジヒド
ロ−６−メチル−８α−エルコ９リニル）−１，１−ジ
エチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシンイミド及び３−　（１２−ブロム−
ｉ　−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−９，１０−ジデ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−
ジエチル−尿素と用いて、３−（１２−クロル−９，１
０−ジデヒドロ−６−メｆルー８α−エルゴリニル）−
１゜１−ジエチル−尿素。

Ｎ−ヨードサクシンイミド及び３−（１２−ゾロＡ−ｉ
−ｔ−ブチルージメチル−シリル−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−１、１−ジエチル−尿素を用いて、１
，１−ジエチル−３−（１２−ヨード−６−メチル−８
α−エルプリニル）−尿素。

沃素及び３−　（１３−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメ
チル−シリル−６−メチル−８α−エルビリニル）−１
，１−ジエチル−尿素を用いて、１，１−ジエチル−５
−（１５−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル＞
−尿Ｒ０Ｎ−ヨードサクシンイミド及び３−（１２−ブ
ロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−２．３−ジ
ヒドロ−６−ｉｆシル−α−エルゴリニル）−１、１−
ジエチル−尿素を用いて、１．１−ジエチル−３−（２
，３−ジヒドロ−１２−ヨード−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−尿素。

沃素及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチ
ル−シリル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−１、１−ジエチル−尿素を用いて、１，
１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１３−ヨード
−６−メチル−８α−エルゴリニル＞−尿ｘ。

沃素及び３−（１２−ブロム−１−ｔ−デチルージメチ
ルーシリルー９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、
３−（９，１０−ジデヒドロ−１２−ヨード−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１−１エチル−尿！。

沃素及び３−（１３−ブロム−１−ｔ−デチルージメチ
ルーシリルー６−ｎ−７’ロビルー８α−エルゴリニル
）−１，１−ジエチル−尿素を用いて、１，１−ジエチ
ル−３−（１３−ヨー）”−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−尿素。

例　　２ １．１−ジエチル−３−（１３−ヒドロキシ−６−１チ
ル−８α−エルテリニル）−尿１３−（１３−ブロム−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１１ＦエチＡ
’−尿素４１’９１ｖ（１ミリモル）を無水の、新たに
蒸溜したＴＨＥＮ　ｉ　５−中にアルデフ下で溶解し、
−２０°Ｃに冷却し、かつヘキサン中ｔ−ブチルリチウ
ムの１．４モル溶液５　ｍｌを混合する。２時間０℃で
攪拌し、次いで一７０℃に冷却、し、かつ無水の、新た
に蒸溜したＴＨＦ　ｉ　（３’ｍｌ中のニトロペンゾー
ル０１、３を混合する。１０分間攪拌後、混合物を氷上
に注ぎ、２５チのアンモニア溶液でアルカリ性にし、塩
化メチレンで振出する。残渣を珪酸デルのクロマトグラ
フィーにより精製し、酢酸エステル及びジイソプロピル
エステルから結晶化させる。収量１３１ｒｎ？（理論値
の３７係）、〔α）Ｄ＝１１°（メタノール中０、３係
）。

同様に次のものが製造される： 二トロベンゾール及び５−（１２−ブロム−９，１０−
ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルプリニル）−１，
１−ジエチル−尿素を用いて、１，１−ジエチル−３−
（９，１０−ジデヒドロ−１２−ヒｒロキシー６−メチ
ルー８α−エルｊ”　リニル）−尿素、収率４１チ。

メタンチオスルホン酸−日−メチルエステル及び３−（
１３−ブロム−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１
，１−ジエチル−尿素’を用いて、１．１−ジエチル−
３−（６−メチル−１３−メチルチオ−８α−エルゴリ
ニル）−尿素、収率４６チ、〔α）ｎ＝＝１３°（クロ
ロホルム中０．２５チ）。

メチルイソチオシアネート及び５＝（１ｓ−ブロム−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−
尿素を用いて、８α−（３゜３−ジエチルウレイＦ）−
６−メチルーヱルイリンー１６−チオカルボン酸−メチ
ルアミド、収率４２幅、［α］Ｄ＝＋５２°（クロロホ
ルム中０、３ｑｌ））。

ジメチルホルムアミド及び３−（１２−ブロム−６−ｙ
Ｚｆルー８α−エルゴリニル）−１。

１−ジエチル−尿素を用いて、１，１−ジエチル−３−
（１’２−ホルミル−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−尿素、収率７０％、（α〕Ｄ＝　＋　２０．６°（
クロロホルム中０、３チ）。

ジメチルホルムアミド及び３−（１２−ブロム−２，３
−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，
１−ジエチル尿素を用いて、１．１−ジエチル−３−（
１２−ホルミル−２゜６−シヒドロー６−メチルー８α
−エルゴリニル）−尿素、収率６５チ、〔α）Ｄ＝＋１
４゜（クロロホルム中０、３チ）。

ジメチルアセトアミド及び３−（１２−ブロム−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−１。

１−ジエチル尿素を用いて、３−（１２−アセチル−６
−メチル−８α−エルゴリニル−１゜１−ジエチル尿素
、収率２３チ、〔α〕Ｄ−＋５７、３°（クロロホルム
中０、３チ）、。

ジメチルカルざネート及び３−（１２−ブロム−６−メ
チル−８α−エルフリニル）−１゜１−ジエチル尿素を
用いて、８α−（３，３−ゾエチルウレイＦ）−６−メ
チル−エルゴリン−１２−カルボン酸メチルエステル、
収率４７チ、〔α）Ｄ＝＋７２°（クロロホルム９０、
３条）。

二酸化炭素及び３−（１２−ブロム−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１、１−ジエチル尿素を用いて、８
α−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチル−エル
ゴリン−１２−カルざン酸、収率４０係。

無水トリノルオル酢酸及び３−（１’２−ブロム−６〜
メチルー８α−エルゴリニル）−１゜１−ジエチル尿素
を用いて、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１２
−トリフルオルアセチル−８α−エルゴリニル）−尿素
、ｌ１５１１９１　〔α）Ｄ　＝　＋　６°（クロロホ
ルム中［１，２５％）。

例　　６ １．１−ジエチル−６−（６−メチル−１３〜メチルス
ルフィニル−８α−エルフリニル）−１，１−ジエチル
−６−（６−メチル−１′５−メチルチオ−８α−エル
ゴリニル）−尿素２１０ｍ９をアセトニトリル２０ｍ１
中に溶かし、水５ＴＬｌ中に溶かしたメタ過沃素酸ナト
リウムを少量ずつ加える。１６時間５０℃で攪拌し、残
渣を塩化メチレン及び水の間で分配し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮する。

残渣を珪酸ｒルのクロマトグラフィーにかげる。

同様にして次のものが製造される： メタ過沃素酸ナトリウム及び１，１−ジエチル−３−（
６−メチル−１２−メチルチオ−８α−エルゴリニル）
−尿素を用いて、１，１−ジエチル−６−（６−メチル
−１２−メチルスルフィニル−８α−エルゴリニル）−
尿素、収率理論値の４８チ、〔α〕Ｄ−→−２８．８°
（クロロホルム中０、３チ）。

例４ ３−（１３−アセトキシ−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−１、１−ジエチル−尿素１．１−ジエチル−３
−（１３−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル＞−尿ｇ１００〜をピリジン１ゴ及び無水酢酸ｉ　ｍ
ｌ中に室温で溶解する。１時間後に氷上に注ぎ、１５分
間攪拌後に塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮する。

残渣を酢酸エステルから結晶化させる。

例　　５ ３−（１２−シアン−６−メチル−８α−エル〔８α−
（６，６−ジエチルウレイド）−６−メｆルーエルゴリ
ン−１２−イル、ｌ　−カルボン酸アミド３８！ｌ（１
ミリモル）をクロロホルム２５ｍ１中に溶かし、オキシ
塩化燐３Ｍを添加し、かつ１６時間５５℃で攪拌する。

混合物を氷上に注ぎ、３０分間放置し、次いで１ｎ苛性
カリ溶液でアルカリ性にし、かつ塩化メチレンで抽出す
る。有機相を硫散ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮す
る。残渣を酢酸エステルから結晶化させる。収率４Ｓ％
、（α〕Ｄ＝＋１６゜（クロロホルム中０、３チ）。

例　　６ １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−ヒドロキ
シメチル−８α−エルプリニル）−床受 無水の、新たに蒸溜したＴｇ５ｒｌｔｌ中に懸濁し、無
水の、新たに蒸溜したＴＨＦｉ口ｄ中に溶かした１、１
−ジエチル−３−（１３−ホルミル−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−ｆ［３５０ｍ９ｃ１”：’）モル）
の溶液を室温で添加する。１時間室温で攪拌した後に、
冷却下で１ｎ塩酸５ゴを混合し、２ゴ酒石酸溶液５祷を
加え、かつアンモニア水でアルカリ性にする。酢酸エス
テルで抽出し、有機相を乾燥し、かつ蒸発濃縮する。珪
酸デルのクロマトグラフィー後、物質を酢酸エステルか
ら結晶化させる。

同様にして次のものが製造される： 水素化アルミニウムリチウム及び１，１−ジ（霞 エチル−３−（１２−ホルミル−６−メチル−８α−エ
ルプリニル）−尿素を用層て、１，１−ジ５−ｆｋ−３
−（１２−ヒドロキシメチル−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−尿！、収率５１％、〔α）Ｄ−＋４７°（
クロロホルム中０、３チ）。

水素化アルミニウムリチウム及び１，１−ジエチル−３
−（２，３−ジヒドロ−１２−ホルミル−６−メチル−
８α−エルテリニル）−Ｒ素を用いて、１，１−ジエチ
ル−３−（２，３−ジヒドロ−１２−ヒドロキシ）’ｆ
ｋ−Ｅ３α−エルｔリニル）−尿素（フマル酸水素塩と
して）、収率３３チ、〔α）Ｄ　＝　−３，２°（メタ
ノール中０、３　％　）。

例　　７ １．１−ジエチル−３−（１２−ヒドロキシ−無水テト
ラヒドロフランＱ、５ｍｌ中のジイソプロピルアミン６
７１ｖの溶液に、アルゴン雰囲気下及び攪拌下で０〜５
℃でｎ−ジチルリチウム（ヘキサン中１５俤の）　０．
４２ゴを混合し、混合物を一２０℃に冷却し、無水テト
ラヒドロフラ：／２、３ｍｌ中の３−（１２−ブロム−
１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素３０５ダの
溶液を滴加し、３０分間この温度で攪拌し、混合物を一
７０℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中２．
３モル）３ｍｌを滴加し、かつ３０分間この温度で攪拌
する。次いで硼酸トリメチルエステル０．６２ｍ１を一
７０℃で添加し、１５分間この温度で、かつ２時間室温
で攪拌する。混合物を一１０℃に冷却し、氷酢酸０．１
３ｍＪ、　　３０　＝１の過酸化水素０．３４ｍＪ及び
水０．３４ｒｆＬｌより成る混合物を順に混合し、かつ
２０分間Ｏ℃で攪拌する。

反応混合物を氷上に注ぎ、２５チのアンモニア溶液でア
ルカリ性にし、かつジクロルメタンで抽出する。合一し
た有機相を１０チの硫酸鉄アンモニウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ濃縮する。得られる生
成物をトリフルオル酢酸ｌ　ｍｌ中だ溶解し、３時間＋
５℃で攪拌し、反応混合物を氷上に注ぎ、２５優のアン
モニア溶液でアルカリ性にし、かつジクロルメタンで抽
出する。

合一した有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濃
縮し、かつ粗生成物をジクロルメタン／メタノール７２
５％のアンモニア溶液（９８：　２　：　０．１　＋７
）割合テ）ｆｔ用イテ珪酸ｒルのクロマトグラフィーに
かげる。そうして１゜１−ジエチル−３−（１２−ヒド
ロキシ−６−メチル−８α−エルテリニル）−尿ｉｓｏ
ｍ９が得られる。〔α）ｐ＝＋　１８．４°（クロロホ
ルム中０、３チ）。

例　　８ １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１２−１，１−
ジエチル−３−（６−メチル−１２−メチルチオ−８α
−エルゴリニル）−尿素５．７９．Ｆ（１５ミリモル＞
を新たに蒸溜したオキシ塩化燐４．１３ｇ（４５ミｌＪ
モル）及び無水の塩化メチレン５３ｍ／の混合物中に一
２０℃で溶解し、かつこの温度を４時間で＋１０℃に至
らしめる。室温で一夜、次いで４０°Ｃで更に２時間攪
拌し、続いて溶剤と真空中溶去する。残渣を無水のアセ
トニトリル５ＱｍＪ中に溶かし、−１０℃に冷却し、カ
リウム−エチルキサントゲネート７．２．９（４５ミリ
モル）を混合し、かつ２０時間室温で攪拌する。溶剤を
十分に溶去し、次いで酢酸エステル及び飽和炭酸ナトリ
ウム溶液の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸エステルから結晶化
させる。収率８２％、［α）ｐ＝＋４８°（クロロホル
ム中０、３　％　）。

同様にして次のチオ尿素が相応する尿素から製造される
： １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−メチルチ
オ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素、８α−（６，６
−ダニチルチオウレイド）−６−メチル−エルゴリン−
１６−チオカルボン酸−メチルアミド、１，１−ジエチ
ル−６−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−１３−メチ
ルチオ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素、３−　（９
，１０−ジデヒドロ−６−メチル−１２−メチにチオ−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−チオ尿素、
１，１−ジエチル−６−（１３−メチルチオ−６−ｎ−
プロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素。

例　　９ ３−（１２−シアン−２，３−ジヒドロ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエ水５　ｍｌ中の１
，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１２−ホに
ミに−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素５００
ｍｆ及びヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸４６０”
’９の懸濁液を２０時間室温で攪拌する。反応混合物を
氷上に注ぎ、２５チのアンモニア溶液でアルカリ性にし
、かつジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥しくＮ
ａ２５Ｏ４）　、濃縮し、かつ残渣を溶離剤としてジク
ロルメタン／メタノール−（め ９５１５を用いて珪酸グルのクロマトグラフィーにかけ
、かつ酢酸エチル／ペンタンから結晶化させる。収率、
理論値の２６チ、〔α〕Ｄ−＋２６°（クロロホルム中
０、３チ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＯＲ′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキ
   ル基、アシル基である）、ＳＨ基、ＳＲ＾５−又はＳＯ
   Ｒ＾５−基（Ｒ＾５は低級アルキル基、アリール基、ア
   ルアルキル基である）、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼基 （この際ＸはＯ原子又はＳ原子を表わし、かつＲ＾６は
   Ｈ原子、ＣＦ＿３基、アリール基、低級アルキル基、場
   合により低級アルキル基で置換されたアミノ基、又はＯ
   Ｒ＾７基を表わし、この際Ｒ＾７は水素原子又は低級ア
   ルキル基を表わす）、−ＣＲ＾８Ｒ＾９Ｒ＾１＾０−基
   （この際Ｒ＾８はＨ原子ＯＨ基、Ｏ−アシル基、Ｏ−低
   級アルキル基、アリール基、低級アルキル基又は場合に
   より低級アルキル基で置換されたアミノ基を表わし、Ｒ
   ＾９及びＲ＾１＾０は同じか又は異なつていて、そのつ
   どＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表わす）、
   ＳＯ＿２ＣＦ＿３、Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３−、ＣＮ−基
   、Ｃｌ−又はＩ−原子を表わし、かつＲ＾２は低級アル
   キル基であり、かつＲ＾３は ＮＨ−ＣＯ−ＮＥｔ＾２又はＮＨ−ＣＳ−ＮＥｔ＿２を
   表わし、かつＣ＿９■Ｃ＿１＿０及びＣ＿２■Ｃ＿３は
   ＣＣ−単結合又はＣ＝Ｃ二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ
   ＿１＾０がＣＣ−単結合であり、かつ３−位における水
   素原子がα−又はβ−位であり、Ｃ＿２■Ｃ＿３がＣＣ
   −単結合である場合には、１０−位における水素原子は
   α−位である〕の１２−及び１３−置換されたエルゴリ
   ン誘導体並びにその酸付加塩。 ２、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−メチ
   ルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１２−メチ
   ルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−６−
   メチル−１２−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿
   素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−１２−
   メチルチオ−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
   −尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、１，１−ジエチル−２−（１３−メチルチオ−６−
   ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１３
   −メチルチオ−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル
   ）−尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１，１−ジエチル−３−（１２−エチルチオ−６−
   メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ９、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−フェ
   ニルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１
   ２−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
   尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１
   ３−ヒドロキシ−６−メチル−８α−ルゴリニル）−尿
   素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、３−（９，１０−ジデヒドロ−１２−ヒドロキシ
   −６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
   ル尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、１，１−ジエチル−３−（１３−ヒドロキシ−６
   −ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、８α−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチ
   ル−エルゴリン−１２−カルボン酸アミドである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、８α−（３，３−ジエチル−ウレイド）−６−メ
   チル−エルゴリン−１３−チオカルボン酸メチルアミド
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、１，１−ジエチル−３−（１３−ホルミル−６−
   メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物１７、１，１−ジエチル−３
   −（１３−ジメチル−アミノメチル−６−メチル−８α
   −エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １８、１，１−ジエチル−３−（６，１３−ジメチル−
   ８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １９、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１６−イ
   ソ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、３−（１３−アセチル−６−メチル−８α−エル
   ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２１、３−（１３−クロル−６−メチル−８α−エルゴ
   リニル）−１，１−ジエチル−尿素である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２２、３−（１３−クロル−２，３−ジヒドロ−６−メ
   チル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３、１，１−ジエチル−３−（１３−ヨード−６−メ
   チル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２４、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１
   ２−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−１
   ３−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６、１，１−ジエチル−３−（１３−ヒドロキシ−６
   −メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２７、１，１−ジエチル−３−（９，１０−ジデヒドロ
   −１２−ヒドロキシ−６−メチル− ８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２８、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−メ
   チルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２９、８α−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチ
   ル−エルゴリニル−１３−チオカルボン酸−メチルアミ
   ドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０、３−（１３−アセトキシ−６−メチル−８α−エ
   ルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３１、３−（１２−シアン−６−メチル−８α−エルゴ
   リニル）−１，１−ジエチル−尿素である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３２、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−ヒ
   ドロキシメチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３３、１，１−ジエチル−３−（１２−ヒドロキシ−６
   −メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３４、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１２−メ
   チルチオ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−１６−メ
   チルチオ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３６、８α−（３，３−ジエチルチオウレイド）−６−
   メチル−エルゴリン−１３−チオカルボン酸−メチルア
   ミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３７、１，１−ジエチル−３−（２，３−ジヒドロ−６
   −メチル−１３−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−
   チオ尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３８、３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−１２
   −メチルチオ−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
   ル−チオ尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３９、１，１−ジエチル−３−（１３−メチルチオ−６
   −ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＯＲ′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキ
   ル基、アシル基である）、ＳＨ基、ＳＲ＾５−又はＳＯ
   Ｒ＾５−基（Ｒ＾５は低級アルキル基、アリール基、ア
   ルアルキル基である）、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （この際ＸはＯ原子又はＳ原子を表わし、かつＲ＾６は
   Ｈ原子、ＣＦ＿３基、アリール基、低級アルキル基、場
   合により低級アルキル基で置換されたアミノ基、又はＯ
   Ｒ＾７基を表わし、この際Ｒ＾７は水素原子又は低級ア
   ルキル基を表わす）、−ＣＲ＾８Ｒ＾９Ｒ＾１＾０−基
   （この際Ｒ＾８はＨ原子ＯＨ基、Ｏ−アシル基、Ｏ−低
   級アルキル基、アリール基、低級アルキル基又は場合に
   より低級アルキル基で置換されたアミノ基を表わし、Ｒ
   ＾９及びＲ＾１＾０は同じか又は異なつていて、そのつ
   どＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表わす）、
   ＳＯ＿２ＣＦ＿３−、Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３−、ＣＮ−
   基、Ｃｌ−又はＩ−原子を表わし、かつＲ＾２は低級ア
   ルキル基であり、かつＲ＾３はＮＨ−ＣＯ−ＮＥｔ＾２
   又はＮＨ−ＣＳ−ＮＥｔ＿２を表わし、かつＣ＿９■Ｃ
   ＿１＿０及びＣ＿２■Ｃ＿３はＣＣ−単結合又はＣ＝Ｃ
   二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合
   であり、かつ３−位における水素原子がα−又はβ−位
   であり、Ｃ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結合である場合には
   、１０−位における水素原子はα−位である〕の１２−
   及び１３−置換されたエルゴリン誘導体並びにその際付
   加塩を製造するために、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＣ■Ｃは前記のものであり、
   かつＲ＾４は水素原子又は保護基である〕の１２−又は
   １３−Ｂｒ−エルゴリン誘導体を、リチウム−オルガニ
   ルと反応させ、そうして得られた一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾４、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＣ■Ｃは前記のもの
   である〕の１２−又は１３−Ｌｉ−エルゴリン誘導体を
   、親電子性試薬と反応させ、かつ所望の場合には引続き
   ＯＨ−基をアルキル化又はアシル化し、カルボキシル官
   能基をエステル化し、アルデヒド官能基を還元し、カル
   ボン酸アミドをニトリルに変え、硫黄原子を酸化し、又
   は尿素をチオ尿素に変えかつ場合により酸を用いて生理
   学的に認容性の酸付加塩に変えることを特徴とする１２
   −及び １３−置換されたエルゴリン誘導体の製法。 ４１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＯＲ′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキ
   ル基、アシル基である）、ＳＨ基、ＳＲ＾５−又はＳＯ
   Ｒ＾５−基（Ｒ＾５は低級アルキル基、アリール基、ア
   ルアルキル基である）、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼基 （この際ＸはＯ原子又はＳ原子を表わし、かつＲ＾６は
   Ｈ原子、ＣＦ＿３基、アリール基、低級アルキル基、場
   合により低級アルキル基で置換されたアミノ基、又はＯ
   Ｒ＾７基を表わし、この際Ｒ＾７は水素原子又は低級ア
   ルキル基を表わす）、−ＣＲ＾８Ｒ＾９Ｒ＾１＾０−基
   （この際Ｒ＾８はＨ原子ＯＨ基、Ｏ−アシル基、Ｏ−低
   級アルキル基、アリール基、低級アルキル基又は場合に
   より低級アルキル基で置換されたアミノ基を表わし、Ｒ
   ＾９及びＲ＾１＾０は同じか又は異なつていて、そのつ
   どＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表わす）、
   ＳＯ＿２ＣＦ＿３−、Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３−、ＣＮ−
   基、Ｃｌ−又はＩ−原子を表わし、かつＲ＾２は低級ア
   ルキル基であり、かつＲ＾３はＮＨ−ＣＯ−ＮＥｔ＾２
   又はＮＨ−ＣＳ−ＮＥｔ＿２を表わし、かつＣ＿９■Ｃ
   ＿１＿０及びＣ＿２■Ｃ＿３はＣＣ−単結合又はＣ＝Ｃ
   二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合
   であり、かつ３−位における水素原子がα−又はβ−位
   であり、Ｃ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結合である場合には
   、１０−位における水素原子はα−位である〕の１２−
   及び１３−置換されたエルゴリン誘導体並びにその酸付
   加塩を含有する精神分裂症連繋群の精神病、抑うつ症及
   び高血圧の治療剤。