JPH0717640B2 - １２―及び１３―置換されたエルゴリン誘導体、その製法及びこれを含有する精神病治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式Ｉの12−及び13−置換されたエルゴリ
ン誘導体、その製法及びこれを含有する精神分裂症連繋
群の精神病、抑うつ症及び高血圧の治療剤に関するもの
である。

発明を達成するための手段 本発明による化合物は、一般式I: 〔式中R¹はOR′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキル基、
アシル基である）、SH−、SR⁵−又はSOR⁵−基（R⁵は低
級アルキル基、アリール基、アルアルキル基である）、 （式中ＸはＯ−又はＳ−原子を表わし、かつR⁶はＨ原
子、CF₃基、アリール基、低級アルキル基、場合により
低級アルキル基で置換されたアミノ基又はOR⁷−基を表
わし、この際R⁷は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す）、−CR⁸R⁹R¹⁰−基（式中R⁸はＨ原子、OH基、Ｏ−ア
シル基、Ｏ−低級アルキル基、アリール基、低級アルキ
ル基又は場合により低級アルキル基で置換されたアミノ
基を表わし、R⁹及びR¹⁰は同じか又は異なつていて、そ
のつどＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表わ
す）、SO₂CF₃−，Si(CH₃)₃−、又はCN−基、Cl−又はＩ
−原子を表わし、かつR²は低級アルキル基であり、かつ
R³はNH−CO−NEt₂又はNH−CS−NEt₂を表わし、 はCC−単結合又はＣ＝Ｃ二重結合を表わし、 がCC−単結合であり、かつ３−位における水素原子がα
−又はβ−位である場合、 がCC−単結合である場合、10−位におる水素原子はα−
位である〕並びにその酸付加塩である。

低級アルキル基とは、６個までの炭素原子を有するもの
が解され、この際C₁〜C₄アルキル基、例えばメチル−、
エチル−、イソプロピル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチ
ル−、イソブチル−及びｔ−ブチル基が有利である。ア
リール基はアルアルキル基と同様に場合により、例えば
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で
置換されて良い。

有利なアルアルキル基としては、アルキル基中に２個ま
でのＣ−原子を有するもの、例えばベンジル−及びフエ
ネチル基がみなされる。アシル基は有利に２〜５個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、カプロン酸及びトリメチル酢酸から誘導
される。

場合により低級アルキル基で置換されたアミノ基は一又
は二置換されて良い。

本発明による式Ｉの化合物の塩は、酸付加塩であり、通
常使用される酸から誘導される。かかる酸は、例えば無
機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、亜硝酸又は亜燐酸、又は有機酸、例えば脂肪
族モノー又はジカルボン酸、フエニル置換されたアルカ
ンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又はアル
ケンジカルボン酸、芳香族酸又は脂肪族又は芳香族スル
ホン酸である。従つて生理学的に認容性のこの酸の塩
は、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸−水素塩、燐酸二水
素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化
物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カ
プロン酸塩、エナント酸塩、プロパルギル酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、
ヘキシン−１、６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタール酸
塩、テレフタール酸塩、ベンゾールスルホン酸塩、トル
オールスルホン酸塩、クロルベンゾールスルホン酸塩、
キシロールスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプ
ロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸
塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩又はナフタリン−２
−スルホン酸塩である。

公知の、13位で置換されていないエルゴリン、例えばト
ランス−ジヒドロ−リスリドに比べて、本発明による式
Ｉの化合物は、より弱い抗ドーパミン効果もしくは無効
果で、より強いもしくは少なくとも同様に強い中枢α₂
−受容体遮断作用を有する。この作用プロフイールは本
化合物を抑うつ連繋群の精神障害の治療のための重要な
物質として示す。本発明による化合物の抗抑うつ作用
は、脳においてノルアドレナリンの遊離を増加させ、そ
れによつて抗抑うつ効果を発現させる中枢α₂−受容体
遮断に基因する。

中枢α₂−受容体遮断は、マウスにおける１回のi.p.前
処理によりα₂−受容体拮抗剤クロニジン（Clonidin）
との相互作用試験で表示された（パラメーター：クロニ
ジン0.1mg/kg i.p.により惹起された体温異常降下の解
除）。オスのNMRI−マウスを、それ自体は実験動物の体
温調節を影響しない1,1−ジエチル−（６−メチル−８
α−エルゴリニル）−尿素（TDHL）もしくは13−置換さ
れたエルゴリニル尿素の種々の用量で、もしくは賦形媒
体（Traegermedium）で前処理した。30分間後に全ての
動物にクロニジン0.1mg/kg i.p.を与え、試験物質もし
くは賦形媒体の60分間後に（＝クロニジンの30分間
後）、測温ゾンデで直腸温度を測定した。賦形媒体で前
処理したマウスは体温異常降下を示したが、TDHLもしく
は13−置換されたエルゴリニル尿素で前処理した動物で
はクロニジンの体温降下作用は用量依存で解除された。
表１から明らかなように、クロニジン拮抗効果は13−SC
H₃−TDHLにより0.78mg/kgの用量で統計的に著しかつ
た。

中枢のドパーミン受容体遮断は、マウスにおいて１回の
i.p.−前処理によるドパーミン受容体拮抗剤アポモルフ
インとの相互作用試験で表示された（パラメーター：ア
ポモルフイン5mg/kg i.p.により惹起された体温異常降
下の解除）。それ以上の過程は、中枢α₂−受容体遮断
の際に示した方法と同様である。

表２から明らかなように、TDHLによるアポモルフイン拮
抗作用は3.13mg/kgの用量で統計的に極めて重要であ
る。13−SCH₃−TDHLは0.1〜3.13mg/kgの用量でアポモル
フイン拮抗的に作用しない。

この試験結果に基づき本発明による化合物は精神分裂症
連繋群の精神病の治療のための神経弛緩剤として又は抗
抑うつ剤として使用され得る。

更に本発明による化合物は血圧降下作用を示し、かつそ
のために高血圧治療のための薬剤として好適である。

獣薬物学的検査において、例えば1,1−ジエチル−（13
−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿
素（13−OH−TDHL）は、ウイークス（Weeks）により変
更された方法で準備された自然性−高血圧症ラツトで用
量依存の血圧降下を示した（ウイークス（Weeks）、J.
R.、ルーチン・ダイレクト・メジヤーメント・オブ・ア
ーテリアル・プレツシヤー・イン・アニースシタイズド
・ラツツ（Routine Direct Measurement of Arterial P
ressure in Anaesthetized Rats）。プロシーデイング
ス・オブ・ザ・ソサエテイ・フオー・エクスペリメンタ
ル・ビオロジイ・アンド・メデイシン（Proc.S.Exp.Bio
l.Med.）104巻:646〜648頁1960年）。

血圧降下作用及びその用量依存性の検査のために次の薬
物学的試験を実施した： 薬300gのオスのSH−ラツトにおいて挿入した大動脈カテ
ーテルにより平均動脈血圧及び心拍数を調べた。

試験物質を0.01mg/体重kg、0.1mg/kg及び1.0mg/kgの用
量で、これをDMSO中に溶解し、かつ蒸留水で投与容量に
充した後に、頸静脈中に挿入したボーラス（Bolus）内
のカテーテルを介して静脈内投与した。

1.0mg/体重kgの投与による最高血圧降下は例えば13OH−
TDHLでは出発値の35％である；この用量では血圧降下作
用は120分間後の実験最後まで保たれる。心拍数は1mg/
体重kgの用量で約最高30％降下される。

一般式Ｉの化合物の製造は自体公知の方法により、一般
式II: 〔式中R²、R³及び は前記のものであり、かつR⁴は水素原子又は保護基であ
る〕の12−又は13−Br−エルゴリン誘導体を、リチウム
−オルガニル（Lthium-Organyl）と反応させ、そうして
得られた一般式III: 〔式中R⁴、R²、R³及び は前記のものである〕12−又は13−Li−エルゴリン誘導
体を、親電子性試薬と反応させ、場合により引続きOH−
基をアルキル化するか又はアシル化し、カルボキシル官
能基をエステル化し、アルデヒド官能基を還元し、カル
ボン酸アミドをニトリルに変換し、硫黄原子を酸化し及
び／又は尿素をチオ尿素に変換し、かつ場合により酸で
生理学的に認容性の酸付加塩に変えることにより行なわ
れる。

一般式IIIの化合物の製造のために全ての公知のリチウ
ム−オルガニルを使用することができ、この際アルキル
リチウム及びフニルリチウムが有利である。アルキルリ
チウムとしては特にｔ−ブチルリチウムが重要であり、
この際１〜10当量を使用する。

反応は中性溶剤、例えばエーテル又は炭化水素、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
トルオール、ヘキサン等中で実施される。

アルキルリチウムに対して化学量論的量のテトラメチル
エチレンジアミンの添加が効を奏した。

R⁴は慣用の保護基、例えばアシル−又はシリル基であつ
て良く、この際トリ−アルキルシリル−基、特にｔ−ブ
チルジメチルシリル基が有利である。

臭素−リチウム交換は20℃〜−110℃の温度で行なわ
れ、この際保護基の存在で−70℃〜−110℃の温度及び
保護基無しで20℃〜−70℃が有利である。

副反応の回避のために、尿素における陽子は臭素−リチ
ウム交換の前に常法で、例えばリチウムジイソプロピル
アミド又はリチウム−ビス−（トリ−メチルシリル）−
アミドの化学量論的量の添加で除去することができる。

反応は約５分間〜２時間後に終了し、有利に不活性気
体、例えばアルゴン又は窒素下で実施される。

そうして得られる一般式IIIのリチウム−エルゴリン誘
導体はそれ以上の後処理なしに親電子性試薬と中性溶剤
中で反応させる。

親電子性試薬としては例えば次のものが適当である：チ
オスルホン酸−Ｓ−エステル、例えばメタン−チオスル
ホン酸−Ｓ−メチルエステル、トルオールチオスルホン
酸−Ｓ−エチルエステル、トルオールチオスルホン酸−
Ｓ−ｎ−プロピルエステル；ジスルフイド、例えばジベ
ンジルジスルフイド、ジフエニルジスルフイド、テトラ
イソプロピルチウラムジスルフイド；イソシアネート及
びイソチオシアネート、例えばトリメチルシリルイソシ
アネート、メチルイソチオシアネート；ホルムアミド、
例えばジメチルホルムアミド；アルデヒド、例えばベン
ズアルデヒド：イムモニウム化合物（Immoniumverbindu
ngen）、例えばN,N−ジメチル−メチレン−イムモニウ
ム−ヨージド、N,N−ジメチル−メチレン−イムモニウ
ム−クロリド；ハロゲニド、例えばアルキルハロゲニ
ド、例えば沃化メチル、沃化イソプロピル、臭化アルキ
ル、ハロゲン化されたシラン、例えばトリメチルクロル
シラン、酸塩化物、例えば塩化アセチル、ハロゲン化
剤、例えばＮ−クロル−サクシンイミド、Ｎ−ヨード−
サクシンイミド及びハロゲン、例えば沃素；無水物、例
えば無水トリフルオル酢酸、無水トリフルオルメタンス
ルホン酸；硼酸トリメチルエステル；ニトロベンゾー
ル；CO₂等。

反応体が標準条件下で気体である場合には、これを気体
状で導入するか又は固形で、例えば固体の二酸化炭素と
して反応に装入する。

親電子性置換は低い温度（０℃〜−90℃）で実施され、
引続き場合により室温で約２時間後攪拌した。

存在する場合には、保護基R⁴は常法により酸、例えば希
鉱酸、トリフルオル酢酸、又は無機塩基、例えばKOH、N
aOH又は弗化物、例えば弗化テオラブチルアンモニウム
での処理によつて不活性溶剤、例えば水、アルコール、
炭化水素等中で、室温で、離脱することができる。

硼酸トリアルキルエステル親電子性試薬として使用する
場合には、OH−基の導入のためにH₂O₂の溶液を添加しな
ければならない。

所望の場合には引続き12−位における及び13−位におけ
る置換基を自体公知の方法により変換させることができ
る。

例えばOH−基は例えばアルキルハロゲニドを用いて溶
剤、例えばDMF、DMSO、アセトン中で、塩基、例えばNa
H、K₂CO₃の存在で、室温で又は高めた温度でアルキル化
することができ、又は酸塩化物又は酸無水物を用いてア
ミン又はピリジンの存在で、室温で、アシル化すること
ができる。

カルボン酸アミドは、例えばオキシ塩化燐との反応によ
り溶剤なしで又は中性溶剤、例えばエーテル、塩化メチ
レン中で、室温で又は高めた温度で、ニトリルに変換す
ることができる。

R¹がアルキルメルカプタン基を表わす場合には、これを
酸化してスルフイニル基にすることができ、例えばNa−
メタ過沃素酸塩を用いて不活性溶剤、例えばアセトニト
リル、ジオキサン、THF中で、室温で又は高めた温度で
酸化してスルホキシドにすることによつて酸化する。

R¹がアルデヒド基を表わす場合には、これを還元に相応
するアルコールにすることができ、例えば水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて中性溶剤、例えばエーテル、例
えばTHF、ジエチルエーテル中で、室温で反応させるこ
とによつて還元する。

R¹がカルボン酸基を表わす場合には、これをアルコー
ル、例えばメタノール又はエタノール中で、酸、例えば
塩化水素又はｐ−トルオールスルホン酸の存在で溶解す
ることによりエステル化することができる。

８α−尿素誘導体を相応するチオンに変換することは、
オキシ塩化燐との反応及びその後のキサントゲン酸カリ
ウムとの反応により行なわれる。反応は、その間に温度
上昇が伴なう低い温度で、不活性溶剤、例えばエーテル
中で行なわれる。

塩の形成のために、式Ｉの化合物を少量のメタノール又
は塩化メチレン中に溶かし、メタノール中の所望の酸の
濃溶液を室温で混合する。

本発明による化合物を薬剤として使用するためにこれ
を、作用物質のほかに経口投与又は腸管外投与に適当な
製薬学的有機又は無機不活性賦形物質、例えば水、ゼラ
チン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール
等を含有する製薬学的製剤の形にする。製薬学的製剤は
固形で、例えば錠剤、糖衣錠、坐薬、カプセル剤として
又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又は乳化液として存
在して良い。場合により更に助剤、例えば保存剤、安定
化剤、湿潤剤又は乳化剤、滲透圧を変えるための塩又は
緩衝液を含有する。

出発化合物の製造は公知であるか、又は公知方法により
行なわれる。

本発明による方法を次の実施例につき説明する。

実施例 出発化合物の製造 ３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−
尿素 新たに蒸留した無水のTHF400ml、無水ジイソプロピルア
ミン12.9ml及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）42.8
mlよりなるリチウムジイソプロピルアミドの溶液を０℃
で製造する。この溶液を−20℃に冷却し、新たに蒸留し
た無水のTHF200ml中に溶解した３−（13−ブロム−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素
8.21g（19.5ミリモル）を−20℃で混合し、15分間攪拌
する。新たに蒸留した無水のTHF150ml中のｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド10.7gの溶液を同じ温度で加え、
再び15分間攪拌する。次いで調製物を氷上に注ぎ、25％
のアンモニアでアルカリ性にし、かつ塩化メチレンで振
出する。ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、塩化メチ
レン及びメタノールを用いて珪酸ゲルのクロマトグラフ
イーにかけ、酢酸エステル及びジイソプロピルエーテル
からの結晶化により7.3g（理論値の70％）が得られる。

〔α〕_D＝−12°（クロロホルム中0.5％） 同様の方法で次のシリル化合物が製造される:3−（13−
ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−ｎ−
プロピル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿
素、３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
−尿素〔α〕_D＝＋34°（クロロホルム中0.5％）、３−
（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−9,
10−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素、３−（13−ブロム−１−ｔ−ブ
チル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロ−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素、３−
（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−2,
3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1
−ジエチル−尿素。

例１ 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−メチルチオ−
８α−エルゴリニル）−尿素 蒸留したヘキサメチルジシラザン3.2ml（15ミリモル）
を無水の、新たに蒸留したトルオール40ml中にアルゴン
下で装入する。この混合物を０℃に冷却後、ヘキサン中
の15％のｎ−ブチルリチウム8.5ml（14ミリモル）を滴
加し、更に15分間０℃で攪拌する。引続き、無水の、新
たに蒸留したトルオール200ml中の３−（13−ブロム−
１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素5.33g（10ミリ
モル）の溶液を滴加し、15分間０℃で後攪拌する。次い
で、蒸留したテトラメチルエチレンジアミン10mlを加
え、−90℃に冷却する。この時、1.4mt−ブチルリチウ
ム50ml（70ミリモル）を添加し、２分間攪拌する 13−リチウム−エルゴリニル−尿素の溶液に、新たに蒸
留した無水のTHF50ml中のメタンチオスルホン酸−Ｓ−
メチルエステル6.3g（10ミリモル）の溶液を加える。10
分間の攪拌後、混合物を氷上に注ぎ、25％のアンモニア
溶液でアルカリ性にし、かつ塩化メチレンで振出する。

粗生成物を脱シリル化のためにメタノール500ml中に溶
かし、7n苛性カリ溶液250mlと共に15分間室温で攪拌す
る。再び調製物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで振出す
る。溶剤の溜去後、残渣をクロマトグラフイーにかけ
（収量1.27g、理論値の33％）、酢酸エステル及びジイ
ソプロピルエーテルから結晶化させる。収量0.7g（理論
値の18％）。〔α〕_D＝−13°（クロロホルム中0.25
％）。

完全に同様の方法で、次の12−及び13−ブロム−エルゴ
リニル−尿素から、メタンチオスルホン酸−Ｓ−メチル
エステルを用いて、次の化合物が製造される。

３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
−尿素から、1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12−
メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素、収率理論値
の44％、〔α〕_D＝＋24°（クロロホルム中0.5％）。

３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素から、1,1−ジエチル−３−（2,
3−ジヒドロ−６−メチル−12−メチルチオ−８α−エ
ルゴリニル）−尿素、収率、理論値の80％、〔α〕_D＝
＋41.7°（クロロホルム中0.5％）。

３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素から、1,1−ジエチル−３−（2,
3−ジヒドロ−６−メチル−13−メチルチオ−８α−エ
ルゴリニル）−尿素。

３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素から、３−（9,10−ジデヒ
ドロ−６−メチル−12−メチルチオ−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素。

３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジ
エチル−尿素から、1,1−ジエチル−３−（13−メチル
チオ−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿
素。

３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−2,3−ジヒドロ−６−ｍ−プロピル−８α−エルゴリ
ニル）−1,1−ジエチル−尿素から、1,1−ジエチル−３
−（2,3−ジヒドロ−13−メチルチオ−６−ｎ−プロピ
ル−８α−エルゴリニル）−尿素。

メタンチオスルホン酸−Ｓ−メチルエステルをその他の
親電子性化合物を代えて、同様に次の化合物が得られ
る： トルオールチオスルホン酸−Ｓ−エチルエステル及び３
−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−
尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（12−エチルチオ
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、収率、理
論値の48％、〔α〕_D＝＋98°（クロロホルム中0.5
％）。

トルオールチオスルホン酸−Ｓ−ｎ−プロピルエステル
及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シ
リル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエ
チル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（６−メチ
ル−13−ｎ−プロピルチオ−８α−エルゴリニル）−尿
素。

ジベンジルジスルフイド及び３−（13−ブロム−１−ｔ
−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、３−（（1
3−ベンジルチオ−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素。

ジフエニルジスルフイド及び３−（13−ブロム−１−ｔ
−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエ
チル−３−（６−メチル−13−フエニルチオ−８α−エ
ルゴリニル）−尿素。

テトライソプロピルチウラミジスルフイド及び３−（13
−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を
用いて、かつ20％のエタノール性苛性カリ溶液での加水
分解で、1,1−ジエチル−３−（13−メルカプト−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

ニトロベンゾール及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−
３−（13−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−尿素、収率、理論値の34％、〔α〕_D＝11°（メ
タノール中0.5％）。

硼酸トリメチルエステル及び３−（12−ブロム−１−ｔ
−ブチル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロキシ−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿
素を用いて、かつ引続いて過酸化水素での処理で、1,1
−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−12−ヒドロキシ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

ニトロベンゾール及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用い
て、1,1−ジエチル−３−（（2,3−ジヒドロ−13−ヒド
ロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

ニトロベンゾール及び３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−9,10−ジデヒドロ−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用い
て、３−（9,10−ジデヒドロ−12−ヒドロキシ−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素、
収率、理論値の31％。

ニトロベンゾール及び３−13−ブロム−１−（ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−６−ｎ−プロピル８α−エルゴ
リニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチ
ル−３−（13−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル−８α−
エルゴリニル）−尿素。

トリメチルシリルイソシアネート及び３−（12−ブロム
−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、
８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−メチル−エル
ゴリン−12−カルボン酸アミド、収率、理論値の15％。

メチルイソチオシアネート及び３−（13−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、８α−
（3,3−ジエチル−ウレイド）−６−メチル−エルゴリ
ン−13−チオカルボン酸メチルアミド、収率、理論値の
29％、〔α〕_D＝＋32°（クロロホルム中0.5％）。

メチルイソチオシアネート及び３−（13−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素
を用いて、８α−（3,3−ジエチルウレイド）−2,3−ジ
ヒドロ−６−メチル−エルゴリン−13−チオカルボン酸
−メチルアミド。

二酸化炭素及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジ
メチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素を用いて、８α−（3,3−ジエチル
−ウレイド）−６−メチル−エルゴリン−13−カルボン
酸。

クロル蟻酸メチルエステル及び３−（13−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、８α−
（3,3−ジエチルウレイド）−６−メチル−エルゴリン
−13−カルボン酸−メチルエステル。

ジメチルホルムアミド及び３−（13−ブロム−１−ｔ−
ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチ
ル−３−（13−ホルミル−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素、収率13％、〔α〕_D＝−11°（クロロホ
ルム中0.5％）。

ベンズアルデヒド及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−
３−〔６−メチル−13−（フエニル−ヒドロキシ−メチ
ル）−８α−エルゴリニル〕−尿素。

N,N−ジメチル−メチレンイムモニウム−ヨージド及び
３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（13−ジメチル
−アミノメチル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
尿素。

N,N−ジメチル−メチレンイムモニウム−クロリド及び
３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、３−（9,10−ジ
デヒドロ−12−ジメチル−アミノメチル−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素。

沃化メチル及び３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジ
メチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−
（6,12−ジメチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

収率31％、〔α〕_D＝＋5.5°（クロロホルム中0.5
％）。

沃化メチル及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジ
メチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−
（6,13−ジメチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

沃化イソプロピル及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用い
て、1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−イソ−プ
ロピル−８α−エルゴリニル）−尿素。

沃化イソプロピル及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリル−６−ｎ−プロピル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエ
チル−３−（13−イソ−プロピル−６−ｎ−プロピル−
８α−エルゴリニル）−尿素。

無水トリフルオル酢酸及び３−（13−ブロム−１−ｔ−
ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチ
ル−３−（６−メチル−13−トリフルオルアセチル−８
α−エルゴリニル）−尿素。

無水トリフルオルメタンスルホン酸及び３−（13−ブロ
ム−１−ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用い
て、〔８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−メチル
−エルゴリン−13−イル〕−（トリフルオル−メチル）
−スルホン。

トリメチルクロルシラン及び３−（13−ブロム−１−ｔ
−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエ
チル−３−（６−メチル−13−トリメチル−シリル−８
α−エルゴリニル）−尿素。

塩化アセチル及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−
ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素を用いて、３−（13−アセチル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
−尿素。

Ｎ−クロルサクシンイミド及び３−（12−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−8a−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、３−（12
−クロル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−
ジエチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシンイミド及び３−（13−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、３−（1
3−クロル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−
ジエチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシンイミド及び３−（13−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素
を用いて、３−（13−クロル−2,3−ジヒドロ−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素。

Ｎ−クロルサクシンイミド及び３−（12−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−9,10−ジデヒドロ−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿
素を用いて、３−（12−クロル−9,10−ジデヒドロ−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿
素。

Ｎ−ヨードサクシンイミド及び３−（12−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−６−メチル−8a−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエ
チル−３−（12−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素。

沃素及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル
−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−
ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（13−
ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

Ｎ−ヨードサクシンイミド及び３−（12−ブロム−１−
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素
を用いて、1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−12−
ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素。

沃素及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル
−シリル−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチ
ル−３−（2,3−ジヒドロ−13−ヨード−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−尿素。

沃素及び３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル
−シリル−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用いて、３−（9,1
0−ジデヒドロ−12−ヨード−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素。

沃素及び３−（13−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジメチル
−シリル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−
（13−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿
素。

例２ 1,1−ジエチル−３−（13−ヒドロキシ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−尿素 ３−（13−ブロム−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素419mg（１ミリモル）を無水の、
新たに蒸溜したTHF15ml中にアルゴン下で溶解し、−20
℃に冷却し、かつヘキサン中ｔ−ブチルリチウムの1.4
モル溶液5mlを混合する。２時間０℃で攪拌し、次いで
−70℃に冷却し、かつ無水の、新たに蒸溜したTHF10ml
中のニトロベンゾール0.5を混合する。10分間攪拌後、
混合物を氷上に注ぎ、25％のアンモニア溶液でアルカリ
性にし、塩化メチレンで振出する。残渣を珪酸ゲルのク
ロマトグラフイーにより精製し、酢酸エステル及びジイ
ソプロピルエステルから結晶化させる。収量131mg（理
論値の37％）、〔α〕_D＝11°（メタノール中0.5％）。

同様に次のものが製造される： ニトロベンゾール及び３−（12−ブロム−9,10−ジデヒ
ドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエ
チル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（9,10−ジ
デヒドロ−12−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−尿素、収率41％。

メタンチオスルホン酸−Ｓ−メチルエスエル及び３−
（13−ブロム−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,
1−ジエチル−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（６
−メチル−13−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿
素、収率46％、〔α〕_D＝−13°（クロロホルム中0.25
％）。

メチルイソチオシアネート及び３−（13−ブロム−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素
を用いて、８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−メ
チル−エルゴリン−13−チオカルボン酸−メチルアミ
ド、収率42％、〔α〕_D＝＋32°（クロロホルム中0.5
％）。

ジメチルホルムアミド及び３−（12−ブロム−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素を用
いて、1,1−ジエチル−３−（12−ホルミル−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−尿素、収率70％、〔α〕_D
＝＋20.6°（クロロホルム中0.5％）。

ジメチルホルムアミド及び３−（12−ブロム−2,3−ジ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジ
エチル尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（12−ホル
ミル−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−尿素、収率65％、〔α〕_D＝＋14°（クロロホル
ム中0.5％）。

ジメチルアセトアミド及び３−（12−ブロム−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素を用い
て、３−（12−アセチル−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル−1,1−ジエチル−尿素、収率23％、〔α〕_D＝＋5
7.5°（クロロホルム中0.5％）。

ジメチルカルボネート及び３−（12−ブロム−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素を用い
て、８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−メチル−
エルゴリン−12−カルボン酸メチルエステル、収率47
％、〔α〕_D＝＋72°（クロロホルム中0.5％）。

二酸化炭素及び３−（12−ブロム−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素を用いて、８α−
（3,3−ジエチルウレイド）−６−メチル−エルゴリン
−12−カルボン酸、収率40％ 無水トリフルオル酢酸及び３−（12−ブロム−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素を用い
て、1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12−トリフル
オルアセチル−８α−エルゴリニル）−尿素、収率19
％、〔α〕_D＝＋６°（クロロホルム中0.25％）。

例３ 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−メチルスルフ
イニル−８α−エルゴリニル）−尿素 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−メチルチオ−
８α−エルゴリニル）−尿素 210mgをアセトニトリル20ml中に溶かし、水5ml中に溶か
したメタ過沃素酸ナトリウムを少量ずつ加える。16時間
50℃で攪拌し、残渣を塩化メチレン及び水の間で分配
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮す
る。残渣を珪酸ゲルのクロマトグラフイーにかける。

同様にして次のものが製造される： メタ過沃素酸ナトリウム及び1,1−ジエチル−３−（６
−メチル−12−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿
素を用いて、1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12−
メチルスルフイニル−８α−エルゴリニル）−尿素、収
率理論値の48％、〔α〕_D＝＋28.8°（クロロホルム中
0.5％）。

例４ ３−（13−アセトキシ−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素 1,1−ジエチル−３−（13−ヒドロキシ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−尿素100mgをピリジン1ml及び無
水酢酸1ml中に室温で溶解する。１時間後に氷上に注
ぎ、15分間攪拌後に塩化メチレンで抽出し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸
エステルから結晶化させる。

例５ ３−（12−シアン−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素 〔８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−メチル−エ
ルゴリン−12−イル〕−カルボン酸アミド383mg（１ミ
リモル）をクロロホルム25ml中に溶かし、オキシ塩化燐
3mlを添加し、かつ16時間55℃で攪拌する。混合物を氷
上に注ぎ、30分間放置し、次いで1n苛性カリ溶液でアル
カリ性にし、かつ塩化メチレンで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸
エステルから結晶化させる。収率43％、〔α〕_D＝＋16
°（クロロホルム中0.5％）。

例６ 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−ヒドロキシメ
チル−８α−エルゴリニル）−尿素 水素化アルミニウムリチウム80mg（２ミリモル）を無水
の、新たに蒸溜したTHF5ml中に懸濁し、無水の、新たに
蒸溜したTHF10ml中に溶かした1,1−ジエチル−３−（13
−ホルミル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素
350mg（１ミリモル）の溶液を室温で添加する。１時間
室温で攪拌した後に、冷却下で1n塩酸5mlを混合し、2n
酒石酸溶液5mlを加え、かつアンモニア水でアルカリ性
にする。酢酸エステルで抽出し、有機相を乾燥し、かつ
蒸発濃縮する。珪酸ゲルのクロマトグラフイー後、物質
を酢酸エステルから結晶化させる。

同様にして次のものが製造される： 水素化アルミニウムリチウム及び1,1−ジエチル−３−
（12−ホルミル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−（12−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素、収
率51％、〔α〕_D＝＋47°（クロロホルム中0.5％）。

水素化アルミニウムリチウム及び1,1−ジエチル−３−
（2,3−ジヒドロ−12−ホルミル−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−尿素を用いて、1,1−ジエチル−３−
（2,3−ジヒドロ−12−ヒドロキシメチル−８α−エル
ゴリニル）−尿素（フマル酸水素塩として）、収率33
％、〔α〕_D＝−3.2°（メタノール中0.5％）。

例７ 1,1−ジエチル−３−（12−ヒドロキシ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−尿素 無水テトラヒドロフラン0.5ml中のジイソプロピルアミ
ン67mgの溶液に、アルゴン雰囲気下及び攪拌下で０〜５
℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中15％の）0.42mlを
混合し、混合物を−20℃に冷却し、無水テトラヒドロフ
ラン2.5ml中の３−（12−ブロム−１−ｔ−ブチル−ジ
メチル−シリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素305mgの溶液を滴加し、30分間この
温度で攪拌し、混合物を−70℃に冷却し、ｔ−ブチルリ
チウム（ペンタン中2.3モル）3mlを滴加し、かつ30分間
この温度で攪拌する。次いで硼酸トリメチルエスエル0.
62mlを−70℃で添加し、15分間この温度で、かつ２時間
室温で攪拌する。混合物を−10℃に冷却し、氷酢酸0.13
ml、30％の過酸化水素0.34ml及び水0.34mlより成る混合
物を順に混合し、かつ20分間０℃で攪拌する。

反応混合物を氷上に注ぎ、25％のアンモニア溶液でアル
カリ性にし、かつジクロルメタンで抽出する。合一した
有機相を10％の硫酸鉄アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、かつ濃縮する。得られる生成物
をトリフルオル酢酸1ml中に溶解し、３時間＋５℃で攪
拌し、反応混合物を氷上に注ぎ、25％のアンモニア溶液
でアルカリ性にし、かつジクロルメタンで抽出する。

合一した有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濃
縮し、かつ粗生成物をジクロルメタン／メタノール/25
％のアンモニア溶液（98:2:0.1の割合で）を用いて珪酸
ゲルのクロマトグラフイーにかける。そうして1,1−ジ
エチル−３−（12−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−尿素50mgが得られる。〔α〕_D＝＋18.4
°（クロロホルム中0.5％）。

例８ 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12−メチルチオ−
８α−エルゴリニル）−チオ尿素 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12−メチルチオ−
８α−エルゴリニル）−尿素5.79g（15ミリモル）を新
たに蒸溜したオキシ塩化燐4.13g（45ミリモル）及び無
水の塩化メチレン50mlの混合物中に−20℃で溶解し、か
つこの温度を４時間で＋10℃に至らしめる。室温で一
夜、次いで40℃で更に２時間攪拌し、続いて溶剤を真空
中溜去する。残渣を無水のアセトニトリル50ml中に溶か
し、−10℃に冷却し、カリウム−エチルキサントゲネー
ト7.2g（45ミリモル）を混合し、かつ20時間室温で攪拌
する。溶剤を十分に溜去し、次いで酢酸エステル及び飽
和炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、かつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸エステ
ルから結晶化させる。収率82％、〔α〕_D＝＋48°（ク
ロロホルム中0.5％）。

同様にして次のチオ尿素が相応する尿素から製造され
る： 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−メチルチオ−
８α−エルゴリニル）−チオ尿素、８α−（3,3−ジエ
チルチオウレイド）−６−メチル−エルゴリン−13−チ
オカルボン酸−メチルアミド、1,1−ジエチル−３−
（2,3−ジヒドロ−６−メチル−13−メチルチオ−８α
−エルゴリニル）−チオ尿素、３−（9,10−ジデヒドロ
−６−メチル−12−メチルチオ−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−チオ尿素、1,1−ジエチル−３−（13
−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニ
ル）−チオ尿素。

例９ ３−（12−シアン−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素 水5ml中の1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−12−
ホルミル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素50
0mg及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸460mgの懸
濁液を20時間室温で攪拌する。反応混合物を氷上に注
ぎ、25％のアンモニア溶液でアルカリ性にし、かつジク
ロルメタンで抽出する。有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃
縮し、かつ残渣を溶離剤としてジクロルメタン／メタノ
ール＝95/5を用いて珪酸ゲルのクロマトグラフイーにか
け、かつ酢酸エチル／ペンタンから結晶化させる。収
率、理論値の26％、〔α〕_D＝＋26°（クロロホルム中
0.5％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルムート・ヴアハテル ドイツ連邦共和国ベルリン45・アステルン プラツツ２

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式I: ［式中R¹はOR′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキル基、
   アシル基である）、SH基、SR⁵−又はSOR⁵−基（R⁵は低
   級アルキル基、アリール基、アルアルキル基である）、 （この際ＸはＯ原子又はＳ原子を表わし、かつR⁶はＨ原
   子、CF₃基、アリール基、低級アルキル基、場合により
   低級アルキル基で置換されたアミノ基、又はOR⁷基を表
   わし、この際R⁷は水素原子又は低級アルキル基を表
   す）、−CR⁸R⁹R¹⁰−基（この際R⁸はＨ原子、OH基、Ｏ−
   アシル基、Ｏ−低級アルキル基、アリール基、低級アル
   キル基又は場合により低級アルキル基で置換されたアミ
   ノ基を表わし、R⁹及びR¹⁰は同じか又は異なっていて、
   そのつどＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表
   す）、SO₂CF₃−，Si(CH₃)₃−、CN−基、Cl−又はＩ−原
   子を表わし、かつR²は低級アルキル基であり、かつR³は
   NH−CO−NEt²はNH−CS−NEt₂を表わし、かつ 及び はCC−単結合又はＣ＝Ｃ二重結合を表わし、 がCC−単結合であり、かつ３−位における水素原子がα
   −又はβ−位であり、 がCC−単結合である場合には、10−位におる水素原子は
   α−位である］の12−及び13−置換されたエルゴリン誘
   導体並びにその酸付加塩。
2. 【請求項２】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−
   メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12−
   メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−６
   −メチル−12−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿
   素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−12
   −メチルチオ−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
   −尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】1,1−ジエチル−３−（13−メチルチオ−
   ６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−13
   −メチルチオ−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニ
   ル）−尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
8. 【請求項８】1,1−ジエチル−３−（12−エチルチオ−
   ６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
9. 【請求項９】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13−
   フェニルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−
    12−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
    尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−
    13−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
    尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
12. 【請求項１２】３−（9,10−ジデヒドロ−12−ヒドロキ
    シ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチ
    ル尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
13. 【請求項１３】1,1−ジエチル−３−（13−ヒドロキシ
    −６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
14. 【請求項１４】８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６
    −メチル−エルゴリン−12−カルボン酸アミドである、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６
    −メチル−エルゴリン−13−チオカルボン酸メチルアミ
    ドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】1,1−ジエチル−３−（13−ホルミル−
    ６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
17. 【請求項１７】1,1−ジエチル−３−（13−ジメチル−
    アミノメチル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿
    素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
18. 【請求項１８】1,1−ジエチル−３−（6,13−ジメチル
    −８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
19. 【請求項１９】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−イ
    ソ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
20. 【請求項２０】３−（13−アセチル−６−メチル−８α
    −エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素である、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
21. 【請求項２１】３−（13−クロル−６−メチル−８α−
    エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
22. 【請求項２２】３−（13−クロル−2,3−ジヒドロ−６
    −メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿
    素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
23. 【請求項２３】1,1−ジエチル−３−（13−ヨード−６
    −メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
24. 【請求項２４】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−
    12−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
25. 【請求項２５】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−
    13−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
26. 【請求項２６】1,1−ジエチル−３−（13−ヒドロキシ
    −６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
27. 【請求項２７】1,1−ジエチル−３−（9,10−ジデヒド
    ロ−12−ヒドロキシ−６−メチル−８α−エルゴリニ
    ル）−尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
28. 【請求項２８】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13
    −メチルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
29. 【請求項２９】８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６
    −メチル−エルゴリニル−13−チオカルボン酸−メチル
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
30. 【請求項３０】３−（13−アセトキシ−６−メチル−８
    α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
31. 【請求項３１】３−（12−シアン−６−メチル−８α−
    1,1−ジエチル−尿素である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
32. 【請求項３２】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13
    −ヒドロキシメチル−８α−エルゴリニル）−尿素であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
33. 【請求項３３】1,1−ジエチル−３−（12−ヒドロキシ
    −６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
34. 【請求項３４】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−12
    −メチルチオ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
35. 【請求項３５】1,1−ジエチル−３−（６−メチル−13
    −メチルチオ−8a−エルゴリニル）−チオ尿素である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
36. 【請求項３６】８α−（3,3−ジエチルチオウレイド）
    −６−メチル−エルゴリン−13−チオカルボン酸−メチ
    ルアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
37. 【請求項３７】1,1−ジエチル−３−（2,3−ジヒドロ−
    ６−メチル−13−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−
    チオ尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
38. 【請求項３８】３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−
    12−メチルチオ−）８α−エルゴリニル）−1,1−ジエ
    チル−チオ尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
39. 【請求項３９】1,1−ジエチル−３−（13−メチルチオ
    −６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
40. 【請求項４０】一般式I: ［式中R¹はOR′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキル基、
    アシル基である）、SH基、SR⁵−又はSOR⁵−基（R⁵は低
    級アルキル基、アリール基、アルアルキル基である）、 （この際ＸはＯ原子又はＳ原子を表わし、かつR⁶はＨ原
    子、CF₃基、アリール基、低級アルキル基、場合により
    低級アルキル基で置換されたアミノ基、又はOR⁷基を表
    わし、この際R⁷は水素原子又は低級アルキル基を表
    す）、−CR⁸R⁹R¹⁰−基（この際R⁸はＨ原子、OH基、Ｏ−
    アシル基、Ｏ−低級アルキル基、アリール基、低級アル
    キル基又は場合により低級アルキル基で置換されたアミ
    ノ基を表わし、R⁹及びR¹⁰は同じか又は異なっていて、
    そのつどＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表
    す）、SO₂CF₃−，Si(CH₃)₃−、CN−基、Cl−又はＩ−原
    子を表わし、かつR²は低級アルキル基であり、かつR³は
    NH−CO−NEt²又はNH−CS−NEt₂を表わし、かつ 及び はCC−単結合又はＣ＝Ｃ二重結合を表わし、 がCC−単結合であり、かつ３−位における水素原子がα
    −又はβ−位であり、 がCC−単結合である場合には、10−位におる水素原子は
    α−位である］の12−及び13−置換されたエルゴリン誘
    導体並びにその酸付加塩を製造するために、一般式II: ［式中R²、R³及び は前記のものであり、かつR⁴は水素原子又は保護基であ
    る］の12−又は13−Br−エルゴリン誘導体を、リチウム
    −オルガニルと反応させ、そうして得られた一般式III: ［式中R⁴、R²、R³及び は前記のものである］の12−又は13−Li−エルゴリン誘
    導体を、親電子性試薬と反応させ、かつ所望の場合には
    引続きOH−基をアルキル化又はアシル化し、カルボキシ
    ル官能基をエステル化し、アルデヒド官能基を還元し、
    カルボン酸アミドをニトリルに変え、硫黄原子を酸化
    し、又は尿素をチオ尿素に変えかつ場合により酸を用い
    て生理学的に認容性の酸付加塩に変えることを特徴とす
    る12−及び13−置換されたエルゴリン誘導体の製法。
41. 【請求項４１】一般式I: ［式中R¹はOR′−基（Ｒ′はＨ原子、低級アルキル基、
    アシル基である）、SH基、SR⁵−又はSOR⁵−基（R⁵は低
    級アルキル基、アリール基、アルアルキル基である）、 （この際ＸはＯ原子又はＳ原子を表わし、かつR⁶はＨ原
    子、CF₃基、アリール基、低級アルキル基、場合により
    低級アルキル基で置換されたアミノ基、又はOR⁷基を表
    わし、この際R⁷は水素原子又は低級アルキル基を表
    す）、−CR⁸R⁹R¹⁰−基（この際R⁸はＨ原子、OH基、Ｏ−
    アシル基、Ｏ−低級アルキル基、アリール基、低級アル
    キル基又は場合により低級アルキル基で置換されたアミ
    ノ基を表わし、R⁹及びR¹⁰は同じか又は異なっていて、
    そのつどＨ原子、低級アルキル基又はアリール基を表
    す）、SO₂CF₃−，Si(CH₃)₃−、CN−基、Cl−又はＩ−原
    子を表わし、かつR²は低級アルキル基であり、かつR³は
    NH−CO−NEt²又はNH−CS−NEt₂を表わし、かつ 及び はCC−単結合又はＣ＝Ｃ二重結合を表わし、 がCC−単結合であり、かつ３−位における水素原子がα
    −又はβ−位であり、 がCC−単結合である場合には、10−位における水素原子
    はα−位である］の12−及び13−置換されたエルゴリン
    誘導体並びにその酸付加塩を含有する、精神病治療薬。