CS261246B2 - Method of ergolin's new 12- and 13-substituted derivatives production - Google Patents
Method of ergolin's new 12- and 13-substituted derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS261246B2 CS261246B2 CS866751A CS675186A CS261246B2 CS 261246 B2 CS261246 B2 CS 261246B2 CS 866751 A CS866751 A CS 866751A CS 675186 A CS675186 A CS 675186A CS 261246 B2 CS261246 B2 CS 261246B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- ergolinyl
- methyl
- diethyl
- urea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims abstract description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 3,3-diethylureido Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- PSEDBCDMBCWQRS-YQQAZPJKSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-1-methylsulfanyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(SC)C([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 PSEDBCDMBCWQRS-YQQAZPJKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- FREWMMTUUFJDSU-HDMKZQKVSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-iodo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC(=CC([C@H]2C1)=C34)I)C)CC FREWMMTUUFJDSU-HDMKZQKVSA-N 0.000 claims description 3
- GCRSLYJNUYKAMB-JCKWVBRZSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-2-hydroxy-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound OC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 GCRSLYJNUYKAMB-JCKWVBRZSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PFDOIIKNUZUWCE-ZYHUDNBSSA-N (6ar,10ar)-2-bromo-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@@H]12)CCN[C@@H]1CC1=CNC3=CC(Br)=CC2=C31 PFDOIIKNUZUWCE-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- QTWZQLMEIIVVGJ-UQZKSWFMSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-1-hydroxy-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3CNC4=CC=C(C([C@H]2C1)=C34)O)C)CC QTWZQLMEIIVVGJ-UQZKSWFMSA-N 0.000 claims description 2
- SUDZRKKDBMSJRQ-SQGPQFPESA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-acetyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)(=O)C=1C=C2NC=C3C[C@H]4N(C[C@H](C[C@@H]4C(C1)=C32)NC(N(CC)CC)=O)C SUDZRKKDBMSJRQ-SQGPQFPESA-N 0.000 claims description 2
- WIFJPKJVZMKKIS-NPJFSEQHSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-hydroxy-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3CNC4=CC(=CC([C@H]2C1)=C34)O)C)CC WIFJPKJVZMKKIS-NPJFSEQHSA-N 0.000 claims description 2
- VTOIZDIWJLKXOX-UIRRPCRCSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-iodo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3CNC4=CC(=CC([C@H]2C1)=C34)I)C)CC VTOIZDIWJLKXOX-UIRRPCRCSA-N 0.000 claims description 2
- NUUZPDIRCALOQF-XYJFISCASA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-cyano-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(C#N)C([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 NUUZPDIRCALOQF-XYJFISCASA-N 0.000 claims description 2
- MWTDMOZQCIFRDS-FRQCXROJSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-2-formyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound O=CC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 MWTDMOZQCIFRDS-FRQCXROJSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHJNHKSGECDPKG-XAUMDUMWSA-N [(6ar,9s,10ar)-9-(diethylcarbamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 MHJNHKSGECDPKG-XAUMDUMWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N cyanogen iodide Chemical compound IC#N WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- OJKPPNWWIVRAJN-OBMGEXRDSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-1-iodo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3CNC4=CC=C(C([C@H]2C1)=C34)I)C)CC OJKPPNWWIVRAJN-OBMGEXRDSA-N 0.000 claims 1
- QELZPEDAQYCXNJ-WAOWUJCRSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-7-methyl-2-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC(=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C)CC QELZPEDAQYCXNJ-WAOWUJCRSA-N 0.000 claims 1
- CUJOOJADTZXTBL-FRQCXROJSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-2-(hydroxymethyl)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound OCC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 CUJOOJADTZXTBL-FRQCXROJSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YHCNRKRUHAOMCO-TUNNFDKTSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC=1C=C2N(C=C3C[C@H]4N(C[C@H](C[C@@H]4C(C=1)=C32)NC(N(CC)CC)=O)C)[Si](C)(C)C(C)(C)C YHCNRKRUHAOMCO-TUNNFDKTSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NBANYZSTYLIJEP-CNNODRBYSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-1-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=CC=C2N(C=C3C[C@H]4N(C[C@H](C[C@@H]4C1=C32)NC(N(CC)CC)=O)C)[Si](C)(C)C(C)(C)C NBANYZSTYLIJEP-CNNODRBYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QZVABHRRLBPGBD-GTOYWCMISA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC=1C=C2N(CC3C[C@H]4N(C[C@H](C[C@@H]4C(C=1)=C32)NC(N(CC)CC)=O)C)[Si](C)(C)C(C)(C)C QZVABHRRLBPGBD-GTOYWCMISA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTWKHBUVMDYRSR-WMTXJRDZSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC=1C=C2N(C=C3C[C@H]4N(C[C@H](C[C@@H]4C(C=1)=C32)NC(N(CC)CC)=O)CCC)[Si](C)(C)C(C)(C)C BTWKHBUVMDYRSR-WMTXJRDZSA-N 0.000 description 5
- ODORZRSDJPRZED-GRDNDAEWSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(Br)C([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 ODORZRSDJPRZED-GRDNDAEWSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZDJBMUKGOWQOEY-PGRDOPGGSA-N 3-[(6aR,9S)-1-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=CC=C2N(C=C3C[C@H]4N(C[C@H](C=C4C1=C32)NC(N(CC)CC)=O)C)[Si](C)(C)C(C)(C)C ZDJBMUKGOWQOEY-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 4
- ORLXWYWZAITENH-HDMKZQKVSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-2-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 ORLXWYWZAITENH-HDMKZQKVSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIGZNIVENZOBTF-PSJRLOAUSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-1-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=CC=C2N(CC3C[C@H]4N(C[C@H](C[C@@H]4C1=C32)NC(N(CC)CC)=O)C)[Si](C)(C)C(C)(C)C RIGZNIVENZOBTF-PSJRLOAUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUNEAZTMLEYGM-HNASFABUSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-formyl-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1NC2=CC=C(C=O)C3=C2C1C[C@@H]1[C@@H]3C[C@H](NC(=O)N(CC)CC)CN1C JQUNEAZTMLEYGM-HNASFABUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-IDEBNGHGSA-N nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 LQNUZADURLCDLV-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WTTXEMBUAHJNQX-HDMKZQKVSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(diethylcarbamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 WTTXEMBUAHJNQX-HDMKZQKVSA-N 0.000 description 1
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRMIWIDGKHLNGR-SUMWQHHRSA-N 3-[(6aR,9S)-1-iodo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound IC1=CC=C2NC=C3C[C@H]4N(C[C@H](C=C4C1=C32)NC(N(CC)CC)=O)C KRMIWIDGKHLNGR-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- PKVYTQMQJWFPHB-GRDNDAEWSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-1-iodo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=C(C([C@H]2C1)=C34)I)C)CC PKVYTQMQJWFPHB-GRDNDAEWSA-N 0.000 description 1
- XHHUYWCJGPZEAG-SUMWQHHRSA-N 3-[(6ar,9s)-1-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(Br)C(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 XHHUYWCJGPZEAG-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- SBKJKRQDQCUMBV-HNASFABUSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-cyano-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1NC2=CC=C(C#N)C3=C2C1C[C@@H]1[C@@H]3C[C@H](NC(=O)N(CC)CC)CN1C SBKJKRQDQCUMBV-HNASFABUSA-N 0.000 description 1
- GVXBOEADBALZOS-YQQAZPJKSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-1-methylsulfanyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound C1=C(SC)C([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=S)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 GVXBOEADBALZOS-YQQAZPJKSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXQGSQGEEXNHOS-HRBVQNPCSA-N [(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]urea Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)NC(=O)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 TXQGSQGEEXNHOS-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical group COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 12- a 13-substituovaných derivátů ergolinu dále uvedeného obecného vzorce I, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Bylo zjištěno, že nové 12- a 13-substituované deriváty ergolinu obecného vzorce I ve kterém
R1
(I) znamená skupinu -OR', přičemž
R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 nebo acetylovou skupinu, dále znamená skupinu SR^ nebo SOR^, přičemž
R5 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu, dále znamená skupinu C-Rb, nebo fenylovou ve které
X
R6 dále kde
R8 znamená kyslík nebo síru a znamená atom vodíku, trifluormetylovou skupinu, skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou
7
OR , ve které R znamená atom vodíku s 1 až 4 atomy uhlíku,
9 10 znamená skupinu -CR R R , alkylovou aminoskupinu nebo skupinu nebo alkylovou skupinu alkylovou skupinu s 1 až
R9 a znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu, jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, znamená skupinu Si(CH^)^ nebo kyanoskupinu, atom jodu a
R10 dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená skupinu -NH-CONEt2, nebo skupinu -NH-CS-NEt2, ve kterých
Et znamená etylovou skupinu, a
-C^q a C2 ------ znamenají jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík=uhlík, a atom vodíku v poloze 10 zaujímá konfiguraci alfa, jestliže C9 C10 ______ zaujímá konfiguraci alfa nebo beta, jestliže C2 -----jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, jakož i jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mají gické vlastnosti.
R2
R3 C9 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a atom vodíku v poloze znamená cenné farmakoloAlkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například skupina isopropylová, n-propylová, n-butylová, isobutylová, terč.butylová.
metylová, etylová,
Aminoskupina, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, může být substituována jednou nebo dvakrát.
Solemi sloučeniny obecného vzorce I, které se připravují postupem podle vynálezu, jsou farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina nebo organické kyseliny, jako například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkendikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tetraftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, beta-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou v poloze 13 substituovány, jako například ve srovnání s trans-dihydro-lisuridem, se sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle tohoto vynálezu vyznačují silnějším popřípadě alespoň stejným účinkem na centrální blokádu alfa2~ -receptorů při slabších popřípadě zcela chybějících antidopaminergních účincích. Takovýto profil účinku předurčuje tyto sloučeniny jako cenné látky к léčení psychických poruch z okruhu depresivních forem. Antidepresivní účinek sloučenin obecného vzorce I, vyráběných podle vynálezu, spočívá na centrální blokádě alfa2-receptorů, která způsobuje zvýšené uvolňování noradrenalinu v mozku a kromě toho má za následek antidepresivní efekt.
Centrální blokáda alfa2-receptorů je ilustrována pomocí interakčního testu za použití clonidinu, jakožto agonisty alfa2-receptorú, na myších po jednorázovém intraperitoneálním předběžném podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 0,1 mg/kg i.p. clonidinu). Samcům myší (kmen NMRI) byly předběžně podány různé dávky 1,1-dietyl-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny (TDHL) popřípadě 13-substituovaných ergolinylmočovin, které samy neovlivňují termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosná látka. 0 30 minut později byl všem zvířatům podán clonidin v dávce 0,1 mg/kg i.p. 60 minut po podání testované sloučeniny popřípadě nosné látky (= 30 minut po podání clonidinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, které byly ošetřeny pouze podáním nosné látky, vykazovaly hypotermii, byl u zvířat ošetřených předem 1,1-dietyl-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovinou popřípadě 13-substituovanou ergolinylmočovinou potlačen v závislosti na dávce účinek clonidinu na pokles tělesné teploty. Jak je patrno z tabulky 1, je antagonistický účinek clonidinu po podání 13-SCH3-l,l-dietyl-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny v dávce 0,78 mg/kg statisticky významný.
Centrální blokádu dopaminových receptorů je možno ilustrovat pomocí interakčního testu ?a použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 5 mg/kg i.p. apomorfinu) . Další postup je analogický jako v případě testu, který ilustruje centrální blokádu alfa2~receptorů. .
Jak je patrno z tabulky 2, je antagonistický účinek apomorfinu po podání 1,1-dietyl-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny v dávce 3,13 mg/kg statisticky vysoce významný. 13-SCH3~ -1,1-dietyl-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina není v dávkách od 0,1 do 3,13 mg/kg účinná jako antagonista apomorfinu.
Na základě těchto zjištění se mohou tudíž sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle tohoto vynálezu používat jako neuroleptika к léčení psychóz schizofrenních forem nebo jako antidepresiva.
Sloučeniny podle vynálezu mají dále schopnost snižovat krevní tlak a hodí se tudíž jako léčiva к terapii vysokého krevního tlaku.
Při farmakologických pokusech na zvířatech vykazuje například 1,1-dietyl-(3-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina (13-OH-TDHL) v závislosti na dávce pokles krevního tlaku u spontánně hypertensivních krys, které byly preparovány metodou modifikovanou podle Weekse (Weeks, J. R. , Routine Direct Measurement of Arterial Pressure in Anaesthetized Rats Proč. S. Exp. Biol. Med. 104, 646 až 648, 1960).
Ke zkoumání účinku na pokles krevního tlaku a jeho závislosti na dávce se provádějí následující farmakologické testy:
U asi 300 g těžkých samců SH-krys se pomocí katetru implantovaného do aorty zjišťuje střední arteriální krevní tlak a srdeční frekvence.
Testovaná látka se aplikuje prostřednictvím katetru umístěného do hrdelní žíly ve formě bolu v dávkách 0,01 mg/kg a 1,0 mg/kg, poté co byla rozpuštěna v dimetylsulfoxidu a doplněna na požadovaný objem, který se aplikuje, vodou (destilovanou).
Maximální pokles krevního tlaku po aplikaci 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti činí v případě 13-OH-TDHL 35 % počáteční hodnoty; u této dávky se účinek na pokles, krevního tlaku udržuje až do konce pokusu po 120 minut. Srdeční frekvence poklesne při dávce 1 mg/kg maximálně o 30 %.
* с •н -н •Η Ό сб х
rK
Я л
«б
| р | гЧ | |||
| 0 | о | |||
| cx | » | |||
| чч | S | |||
| XI | С | |||
| чб | ы | |||
| ф | ТЗ | |||
| с | 0 | ω | ||
| с | Cli | гп | 4-1 | со |
| •Н | 0 | (0 | ||
| > | CU | ф | гб | со |
| 0 | Р | Р | ||
| ю | Р | 0 | ||
| 0 | з | > | £ | |
| ε | £ | »3 | 43 | |
| гЧ | •Р | Р | 0 | |
| е | Р | Я | ||
| £ | Ф | |||
| •Н | о | £ | чч | |
| г—I | го | С | с | ко |
| 0 | 3 | 43 | 1Л | |
| СП | Ή | Q | ф | И |
| Р | >р | >Р | гН | |
| Ф | >Ф | Ф | Р | |
| е | и | 10 | ||
| Л | С | |||
| и | 0) | 1б | (Л | |
| '>1 | (0 | •И | — X | |
| С | Р | о | ||
| <б | Р | (б 0 Сп | ||
| > | <6 | > | ''З | |
| 0 | >Р | со | ||
| а | Ή | ф . | 5 * | г- |
| р | > | N | * | |
| н | N | 'Рн | V4 * | о |
| Р | г-ч | £ | ||
| ω | х: | (б | >и'<й | |
| Л | и | Й | Q) ·-< | |
| 3 | 'Рч | (б | Й | |
| гл | с | 0 *Ф | ||
| 1 | (Л | X £ | ||
| со | 3 | 3 | ||
| «—< | X | 0 | > Р> | |
| 0 | Г-4 | Ití 0 | о | |
| •р | си | 0 | 5 43 | со |
| ε | Р | О вд | ||
| (б | 3 | Р | У ф | о |
| X | X | Й | а-р | |
| > | м | 0 | ω | |
| чб | £ | X | Ен Ф | |
| Ό | >о | X | ||
| Ф | (0 | > | ||
| •Н | β | чб | ||
| ε | 0 | Ή | 43 | |
| 'Рч | X | Й | ||
| с | чб | |||
| N | > | С | сч | |
| Ф | > | - | ||
| р | Ф | 0 | о | |
| р | Р | |||
| л | 0 | ю | ||
| » | гЧ | |||
| řu | си | й) | ||
| ф | > | |||
| •И | н | |||
| о | ||||
| р | х: | * | гР | |
| 3 | о | о | X | |
| с •р | чч >и | V | О | |
| ε | Рн | а | ||
| ε | ·« | |||
| о | X | |||
| со | гб | X | ||
| £ | ||||
| Ή | ю | |||
| С | ||||
| Ф | ÍX | о | иО | |
| >р | V | о | ||
| Р | •н | ·. | ||
| Ф | си | о | ||
| >И | £л | .» | ||
| 0 | X | .X. | ||
| — | L.J | |||
| 0 | СП | |||
| х: | е | |||
| 'Ф | X | |||
| с | гр | Р | ||
| >£М | Чб | |||
| >Ф | О | гЧ | ||
| XJ | '—г | <б | ||
| Ό | XI) | ГЧ | ||
| Ф | ε | С | 0 | |
| >1-1 | ф | Ф | Р | |
| си | с | > | Р | |
| •Р | 0 | £ | ||
| X | τι | Р | 0 | |
| Ф | •<ч | ω | X | |
| Й | £ | Ф | ||
| •Р | С | Р | ||
| >О | гЧ | |||
| '3 | О | чч | ||
| с | ||||
| '>н | Ф | чб | ||
| X | С | Т! | ||
| О | чб | 0 | ||
| •Р | гЧ | 0. | ||
| Р | 0 | с | ||
| 10 | > | 0 | ||
| •и | Рч | Ch | ||
| с | > | |||
| 0 | Р | |||
| О' | (б | □ | ||
| (б | гН | £ | ||
| +3 | Рн | •р | ||
| 5 | Л | Е | ||
| Мб | о | ф | ||
| 1ч | КО | X | ||
| Ф | Р | |||
| X» | II | чб | ||
| X | - | £1 |
оо о
4-1 г~
СО СО гч о + 1 ко го со сч о
4-1
СП
СП со £J X
X X го о + 1 ко
Ю|
ГО
X X гм о
4-1
Ш uh m
X X ГО о +1
LT) го
X СЧ о Ή ч* со го
СО см о + 1 <л сп со
ГЧ о + 1 ио
СО со со
| Гб С | чб Ό 0 СХ | Г? (Л ф | ш | о | |||||
| С | Р | см | 41 | ||||||
| Ή | 0 | U0 | |||||||
| > | ÍX | > | ко | ·. | |||||
| 0 | »3 | 1Г) | |||||||
| ю | Р | Р | со | 1 | |||||
| 0 | 3 | Р | |||||||
| е | £ | ф | • | ||||||
| гЧ | /Ч | а | X | U0 | |||||
| Ро | Б | а | X | ч | |||||
| С | ы | 1Л | О | ||||||
| •<ч | о | о | 4-1 | + 1 | |||||
| гЧ | со | \ | <л | со | гЧ | со | |||
| 0 | ф | т-4 | |||||||
| σ> | НН | о | 4-1 | Ш | гч | ||||
| И | >Р | Й | СП | СО | СП | ||||
| ф | >Ф | <б | Ф | ||||||
| Е | Р | Р | |||||||
| х: | Р | о | |||||||
| 0 | Ф | Ф | £ | Ό- | 41· | ||||
| 'Рм | (Л | > | Р | ||||||
| с | 0 | О | о | ||||||
| ф | Р | Ф | х; | + 1 | + 1 | ||||
| > | ф | N | ко | со | 00 | ||||
| 0 | >Р | 'Рн | чч | ю> | * | - | |||
| Й | ЧЧ | Гр | £ | со | 00 | ||||
| Р | > | ф | Ό | ГО | го | ||||
| •гЧ | N | с | Ф | ||||||
| Р | ф | >Р — | |||||||
| (Л | Л | Р СП | |||||||
| Л | 0 | СЛ X | U0 | ко | |||||
| Й | 'Рн | 3 | * | Τ- | |||||
| (Л | С | 0 | .ч ϋ> | о | Ο | ||||
| ( | (Λ | Гр | Е | 4-1 | + 1 | ||||
| со | Й | 0 | О | 00 | <л | О'- | |||
| X | Р | 0 | г· | ||||||
| 0 | Р | Рн | ч | сп | ГО | ||||
| •тЧ | а | с | X | о | со | ГО | |||
| Е | о | 3 Р | |||||||
| <б | Р | X | X чб | ||||||
| X | X | Ή гЧ | |||||||
| > | чч | ф | £ | ||||||
| чб | С | >О ЧУ | ш | ||||||
| 43 | >υ | 'Р | Ф £ | * | |||||
| ф | с | £ Ф | о | ||||||
| •н | £ | Мб | 0 > | ч-с | |||||
| Е | 0 | £ | X 0 | СЛ | СЛ | ||||
| 'pH | X | > | Р | со | * | ||||
| £ | 0 | > (0 | Гр | ||||||
| N | > | Р | Ф | о | 1 | оо | |||
| «Й | 1Л | Ф Р | |||||||
| Р | Ф | Р | |||||||
| Р | Ф | 0 <0 | |||||||
| —» | 0 | > | X | гр | |||||
| • | гЧ | CU > | - | ||||||
| & | Qi | Ф Μϋ | о | ||||||
| Ф | о | Н 43 | 4-1 | ||||||
| •И | Ен | ш | |||||||
| о | гм | «· | |||||||
| Р | • | у | - | тЧ | |||||
| d | Л | о | Í | со | |||||
| с | О | а | |||||||
| •г4 | Ή | ||||||||
| е | >V> | X | |||||||
| Ф | Рч | X | 00 | ||||||
| £ | о | ε | и | ||||||
| •Р | со | о | |||||||
| > | <б | UH | + 1 | ||||||
| 0 | £ | О | ш | ||||||
| ю | ЧЧ | ||||||||
| 0 | £ | О | см | ||||||
| Е | Ф >Р | ά | V | о | 1 | со | |||
| гЧ | Р | (X | |||||||
| Рн | ф | ·· | |||||||
| £ Н | >СЛ 0 | СЛ | ώ | ||||||
| гч | X | ||||||||
| 0 | 0 | ||||||||
| СП | х: | tn | Рн | 1Л | |||||
| Р | 'ф | Б | X | о | |||||
| ф | с | 4J | |||||||
| >ы | U0 | Мб | о | 1 | 1 | ||||
| ф | >ф | гЧ | |||||||
| ин | |||||||||
| гЧ | 03 | Е | 'ф | ||||||
| ф | ф | Ф | £ | ||||||
| 1 | >Р | С | Ф | ||||||
| 00 | си | •Р | > | ||||||
| 1 | ЧЧ | 0 | ф | м* | со | ||||
| X | Р | Р | гЧ | *. | * | ||||
| Рч | ф | 0 | б) | 0 | о | о | |||
| Р | Й | ε | ф | Р | 4-1 | + 1 | |||
| ф | •и | 0 | Р | Р | <Л | СО | |||
| ε | >0 | CU | £ | ч | · | ||||
| 1 | '3 | <б | ЧЧ | 0 | сч | сч | |||
| ко | £ | X | го | 00 | |||||
| 'Рн | <б | чб | |||||||
| 1 | X | £ | Ό | ||||||
| г-Ч | см | и | чб | 0 | |||||
| >ч | •<ч | гЧ | а | ||||||
| Р | Р | 0 | |||||||
| ф | W | Р> | 0 | ||||||
| •Р | сб | •ч | Рн | ÍX | |||||
| 43 | £ | > | £ | СЛ | со · | ||||
| « | X | О | Р | ||||||
| СП | Гб | 3 | |||||||
| f—< | <б | г-4 | £ | ||||||
| Р | Рч | •И | 1 | £1 | |||||
| £ | £ | XI | Е | со Я | |||||
| II | Я | Q | |||||||
| Х2 | 'Рн | а | Ф | О | ЕЧ | ||||
| £1 | Р | ко | X | £1 | ω | ||||
| Я | Ф | ф | Р | X | 1 | ||||
| Q | Р | II | чб | Q | со | ||||
| Н | Е-* | X | — | ►ч | £н | гр |
TDHL = 1,1-dietyl-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina б
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby 12- nebo 13-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I, jakož i jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se derivát 12- nebo 13-brom-ergolinu obecného vzorce II ve kterém
(II)
R2, R3 a C C mají shora uvedený význam, a
R4 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, nechá se reagovat s organyllithiem, načež se takto získaný derivát 12- nebo 13-lithiumergolinu obecného vzorce III ve kterém
(III)
R4, R2, R3 a C —— C mají shora uvedený význam, nechá se reagovat s elektrofilním činidlem a poté se popřípadě v získané sloučenině alkyluje hydroxylová skupina působením alkylhalogenidů, karboxylové funkce se esterifikuje působením alkoholů, aldehydická funkce se redukuje působením lithiumaluminiumhydridu, amid karboxylové kyseliny se působením oxychloridu fosforečného převede na nitril, atom síry se působením metajodistanu sodného oxiduje nebo/a močovina se přemění působením xanthogenátu draselného na thiomočovinu a popřípadě se kyselina převede na farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
К výrobě sloučenin obecného vzorce III se mohou používat všechny známé organyl-lithné sloučeniny, přičemž výhodnými jsou alkyllithium a fenyllithium. Jako alkyllithium přichází v úvahu zejména terč.butyllithium, přičemž se používá 1 až 10 ekvivalentů.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako etheru nebo uhlovodíku, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, dietyletheru, toluenu, hexanu apod.
Výhodným se ukázal přídavek stechiometrického množství tetrametylethylendiaminu, vztaženo na alkyllithium.
R4 může představovat obvykle používanou chránící skupinu, například acylovou skupinu nebo silylovou skupinu, přičemž výhodou je trialkylsilylová skupina, zvláště pak terc.butyldimethylsilylová skupina.
Výměna bromu lithiem se provádí při teplotách od 20 °C do -110 °C, přičemž v přítomnosti chránící skupiny jsou výhodné teploty od -70 °C do -110 °C a bez chránící skupiny jsou výhodné teploty od 20 °C do -70 °C.
К zamezení vedlejších reakcí lze proton na močovině odstranit před výměnou bromu lithiem obvyklými metodami, jako například přídavkem lithiumdiisopropylamidu nebo lithium-bis-(trimetylsilyl)amidu ve stechiometrickém množství.
Reakce je ukončena po asi 5 minutách až 2 hodinách a provádí se účelně pod atmosférou inertního plynu, jako například argonu nebo dusíku.
Takto získaný derivát lithiumergolinu obecného vzorce III se bez dalšího zpracování nechá reagovat s elektrofilním činidlem v aprotickém rozpouštědle.
Jako elektrofilní činidlo jsou vhodné například:
S-ester thiosulfonové kyseliny, jako například
S-metylester methanthiosulfonové kyseliny,
S-etylester toluenthiosulfonové kyseliny,
S-n-propylester toluensulfonové kyseliny;
disulfidy, jako například difenyldisulfid;
isokyanáty a isothiokyanáty, jako například trimetylsilylisokyanát, metylisothiokyanát;
formamidy, jako například dimetylformamid;
aldehydy, jako například benzaldehyd;
imoniové sloučeniny, jako například Ν,Ν-dimetylmetylenimoniumjodid, N,N-dimetylmetylenimoniumchlorid;
halogenidy, jako například alkylhalogeniny, například metyljodid, isopropyljodid, alkylbromid, halogenované silany, například trimetylchlorsilan, chloridy kyseliny, například acetylchlorid, jodační činidla, jako například N-jodsukcinimid a jod;
anhydridy, jako například anhydrid trifluoroctové kyseliny, anhydrid trifluormetansulfonové kyseliny;
trimetylester borité kyseliny;
nitrobenzen;
oxid uhličitý a další.
Představuje-li reakční složka za normálních podmínek plyn, pak se tento plyn zavádí v plynném stavu nebo v pevné formě, například jako pevný oxid uhličitý.
Elektrofilní substituce se provádí při nízkých teplotách (0 °C až -90 °C) a reakční směs se poté popřípadě dále míchá při teplotě místnosti po dobu asi 2 hodin.
Je-li přítomna, může se chránící skupina R4 odštěpit obvyklými metodami působením kyseliny, jako zředěné minerální kyseliny, trifluoroctové kyseliny nebo anorganických bází, jako hydroxidu draselného, hydroxidu sodného nebo fluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridu v inertních rozpouštědlech, například ve vodě, alkoholech, uhlovodících a dalších při teplotě místnosti.
Používá-li se jako elektrofilního činidla trialkylesteru kyseliny borité, pak se musí к zavedení hydroxylové skupiny přidat roztok peroxidu vodíku.
Substituenty v poloze 12 a 13 se mohou popřípadě nechat dále reagovat o sobě známými metodami.
Tak například se mohou hydroxylové skupiny alkylovat, například působením alkylhalogenidu v rozpouštědlech, jako v dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, acetonu, v přítomnosti bází, jako hydridu sodného, uhličitanu draselného, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Dále se mohou hydroxylové skupiny acylovat, například působením chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny v přítomnosti aminů nebo pyridinu při teplotě místnosti.
Amidy karboxylové kyseliny se mohou převádět na nitrily, například reakcí s oxychloridem fosforečným bez rozpouštědla nebo v aprotickém rozpouštědle, jako etheru, metylenchloridu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Znamená-li alkylmerkaptoskupinu, pak lze tuto alkylmerkaptoskupinu oxidovat na sulfinylovou skupinu tím, že se například působením natriummetajodistanu oxiduje v inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu, dioxanu, tetrahydrofuranu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě na sulfoxid.
Znamená-li R1 aldehydickou skupinu, pak lze tuto skupinu redukovat na odpovídající alkohol, například lithiumaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, dietyletheru při teplotě místnosti.
Znamená-li R1 zbytek karboxylové kyseliny, pak lze odpovídající sloučeninu esterifikovat rozpouštěním v alkoholu, jako například v metanolu nebo v etanolu za přítomnosti kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny.
Převádění derivátů 8-alfa-močoviny na odpovídající thiony se provádí reakcí s oxychloridem fosforečným a následující reakcí s kaliumxanthogenátem. Tato reakce se provádí při nízkých teplotách s dočasným zvýšením teploty v inertních rozpouštědlech, jako v etherech.
Za účelem tvorby solí se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství metanolu nebo metylenchloridu а к získanému roztoku se přidá koncentrovaný roztok odpovídající kyseliny v metanolu při teplotě místnosti.
Za účelem použití sloučenin vyráběných postupem podle tohoto vynálezu jako léčiv se tyto sloučeniny převádějí na formu farmaceutického přípravku, který vedle účinné látky obsahuje farmaceutické, organické nebo anorganické inertní nosné látky, které jsou vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu, laktózu, Škrob, hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto farmaceutické přípravky popřípadě obsahují kromě toho ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry.
Výroba výchozích sloučenin je známá nebo se výchozí látky mohou vyrábět o sobě známými postupy.
Následující příklady slouží к bližšímu objasnění postupu podle vynálezu, avšak rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Výroba výchozích látek;
3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
Připraví se roztok lithiumdiisopropylamidu ze 400 ml čerstvě předestilovaného, bezvodého tetrahydrofuranu, 12,9 ml bezvodého diisopropylaminu a 42,8 ml n-butyllithia (v hexanu) při teplotě 0 °C. Získaný roztok se ochladí na -20 °C, přidá se к němu 8,21 g 3-(13-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmoČoviny (19,5 mmol) rozpouštěné ve 200 ml čerstvě destilovaného, bezvodého tetrahydrofuranu, při teplotě -20 °C a reakční směs se míchá 15 minut. Při stejné teplotě se přidá roztok 10,7 g terč.butyldimetylsilylchloridu ve
150 ml čerstvě destilovaného tetrafuranu a reakční směs se dále míchá po dobu 15 minut. Potom se reakční směs vylije na led, směs se zalklaizuje 25% amoniakem a extrahuje se metylenchloridem. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu, diisopropyletheru, metylenchloridu a metanolu jako elučního činidla. Po krystalizaci z etylacetátu a diisoprolyletheru se získá 7,3 g (70 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
[alfaJD = -12° (0,5 % v chloroformu).
Analogickým způsobem se připravují následující silylderiváty:
3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina [alfaJD = +34° (0,5 % v chloroformu)
3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsily1-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsily1-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina.
Příklad 1
1,l-dietyl-3-(6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina
Ve 40 ml bezvodého, čerstvě destilovaného toluenu se pod atmosférou argonu předloží
3,2 ml (15 mmol) destilovaného hexametyldisilazanu. Po ochlazení této směsi na teplotu 0 °C se ke směsi přikape 8,5 ml (14 mmol) 15% n-butyllithia a v hexanu a reakční směs se míchá ještě 15 minut při teplotě 0 °C. Potom se přikape roztok 5,33 g 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny (10 mmol) ve 200 ml bezvodého, čerstvě destilovaného toluenu a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá 10 ml destilovaného tetrametyletylendiaminu a reakční směs se ochladí na teplotu -90 °C. Nyní se přidá 50 ml 1,4M terč.butyllithia (70 mmol) a reakční směs se míchá 2 minuty.
К roztoku 13-lithiumergolinylmočoviny se přidá roztok 6,3 g (10 mmol) S-metylesteru methanthiosilfonové kyseliny v 50 ml čerstvě destilovaného, bezvodého tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání se směs vylije na led, zalkalizuje se 25% roztokem amoniaku a extrahuje se metylenchloridem.
Surový produkt se za účelem desilylace rozpustí v 500 ml metanolu a míchá se s 250 ml
7N roztoku hydroxidu draselného 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na led a provede se extrakce metylenchloridem. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek chromatografuje (výtěžek 1,27 g; 33 % teorie) a nechá se vykrystalovat z etylacetátu a diisopropyletheru. Výtěžek 0,7 g (18 % teorie).
* л [alfa]D = -13° (0,25 % v chloroformu).
Zcela analogickým způsobem se z následujících 12- a 13-bromergolinylmočovin a za použití S-metylesteru metanthiosulfonové kyseliny připraví následující sloučeniny:
z 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 44 % teorie;
[alfa]D = +24° (0,5 % v chloroformu);
z 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina,
Výtěžek: 80 % teorie, [alfa]D = 4-41,7° (0,5 % v chloroformu);
z 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se zítká
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina;
z 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
3-(9,10-didehydro-6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina;
z 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmoČoviny se získá
1.1- dietyl-3-(13-metylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)močovina výtěžek: 29 %, [alfa]D - -11° (0,5 % v chloroformu);
z 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-l3-metylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)močovina.
Nahradí-li se S-metylester methanthiosulfonové kyseliny jinými elektrofilními činidly, pak se analogickým způsobem získají následující sloučeniny:
za použití S-etylesteru toluenthiosulfonové kyseliny a .
3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(12-etylthio-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 48 % teorie, [alfa]D = 4-98° (0,5 % v chloroformu) a
za použití S-n-propylesteru toluenthiosulfonové kyseliny a
3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1,l-dietyl-3-(6-metyl-13-n-propylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití difenyldisulfidu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek; 38 %, [alfa]D = -20° (0,5 % v chloroformu);
za použití nitrobenzenu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-
1.1- dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 34 % teorie, [alfa]D = +11° (0,5 % v metanolu);
za použití trimetylesteru kyseliny borité a
3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny a následujícím působením peroxidu vodíku se získá
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití nitrobenzenu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití nitrobenzenu a 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsily1-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
3-(9,10-didehydro-12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina, výtěžek: 31 % teorie, [alfa]D = +234° (0,5 % v chloroformu);
za použití nitrobenzenu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(13-hydroxy-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 59 % teorie, [alfčQD = +10° (0,5 % v chloroformu);
za použití trimetylsilylisokyanátu a 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergoliny1)-1,1-dietylmočoviny se získá
8-alfa(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-12-karboxamid, výtěžek: 15 % teorie;
za použití metylisothiokyanátu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá metylamid 8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-13-thiokarboxylové kyseliny &lfalD = +32° (0,5 % v chloroformu), za použití metylisothiokyanátu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá metylamid 8-afla-(3,3-dietylureido)-2,3-dihydro-6-metylergolin-13-thiokarboxylové kyseliny;
za použití oxidu uhličitého a 3-(13-brom-l-terc.butýldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l,1-dietylmočoviny se získá
8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-13-karboxylová kyselina;
za použití metylesteru chlormravenční kyseliny a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-mety1-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá metylester 8-alfa-(3,3,-dietylureido)-6-metylergolin-13-karboxylové kyseliny, výtěžek: 12 %;
[alfa]D = -9° (0,5 % v chloroformu);
za použití dimetylformamidu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(13-formyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 13 %, [alfaJD = -11° (0,5 % v chloroformu);
za použití benzaldehydu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-[6-metyl-13-(fenylhydroxymetyl)-8-alfa-ergolinyl]močovina, /Výtěžek: 19 % teorie, [alfa]D - -3° (0,5 % v chloroformu);
za použití Ν,Ν-dimetylmetylneimoniumjodidu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(13-dimetylaminometyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 57 % teorie, [alfaJD = 4-11° (0,5 % v chloroformu);
za použití Ν,Ν-dimetylenimoniumchloridu a 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
3-(9,10-didehydro-12-dimetylaminometyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina;
za použití metyljodidu a 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se zláká
1.1- dietyl-3-(6,12-dimetyl-8-alfa-ergolinyl)močovina výtěžek! 31 % teorie, .
[alfa]D = +5,5° (0,5 % v chloroformu);
za použití metyljodidu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6,13-dimetyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, .
výtěžek: 34 % teorie,
QalfaJD = +4° (0,5 % v chloroformu);
za použití isopropyljodidu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-isopropyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 67 % teorie, ' falfa]D = +6° (0,5 % v chloroformu);
za použití isopropyljodidu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-i13-isopropyl-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití anhydridu trifluoroctové kyseliny a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-trifluoracetyl-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití anhydridu trifluormetansulfonové kyseliny a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá [8alfa-(3,3,dietylureido)-6-metylergolin-13-yl]-(trifluormetyl)sulfon;
za použití trimetylchlorsilanu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-trimetylsilyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 53 % teorie, · [alfa]D = +1,6° (0,5 % v chloroformu);
• za použití acetylchloridu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
3-(13-acetyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina, výtěžek: 24 % teorie, [alfa]D ~ -20° (0,5 % v chloroformu);
za použití N-jodsukcinimidu a 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(12-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití jodu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-di-etylmočoviny se získá
1,l-dietyl-3-(13-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 54 % teorie, [alfa]D = 0° (0,5 % v chloroformu), za použiti N-jodsukcinimidu a 3-(12-brom-1-terč.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1fl-dietyl-3-(2,3-dihydro-12-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití jodu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa -ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-13-jod-6-mety1-8-alfa-ergolinyl)močovina;
za použití jodu a 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
3-(9,10-didehydro-12- jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina;
za použití jodu a 3-(13-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-l,l-dietylmočoviny se získá
1.1- diety1-3-(13-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina.
Příklad2
1.1- dietyl-3-(13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina
419 mg (1 mmol) 3-(13-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se rozpustí v 15 ml bezvodého, čerstvě předestilovaného tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu, roztok se ochladí na teplotu -20 °C a přidá se 5 ml 1,4M roztoku terč.butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá míchat 2 hodiny při teplotě 0 °C, potom se ochladí na teplotu -70 °C a přidá se к ní 0,5 g nitrobenzenu v 10 ml bezvodého, čerstvě předestilovaného tetrahydrofuranu.
Po 10 minutách míchání se směs vylije na led, zalkalizuje se 25% roztokem amoniaku a extrahuje se metylenchloridem. Zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu a nechá se krystalovat z diisopropylesteru.
Výtěžek: 131 mg (37 % teorie).
[alfa]D = 11° (0,5 % v metanolu).
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny: # za použití nitrobenzenu a 3-(12-brom-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diety1 močoviny se získá 1,l-dietyl-3-(9,10-didehydro-12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 41 % teorie, £álfa]D = +234° (0,5 % v chloroformu);
za použití S-metylesteru methanthiosulfonové kyseliny a 3-(13-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl) -1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 48 % teorie.
[alfa]D = -13° (0,25 % v chloroformu);
za použití metylisothiokyanátu a 3-(13-brom -6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá metylamid 8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metyl-ergolin-13-thiokarboxylové kyseliny ve výtěžku 42 %, [alfa^ = +32° (0,5 % v chloroformu);
za použití dimetylformamidu a 3-(12-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietyImočovina, výtěžek: 70 % teorie, (alfaJD = +20,6° (0,5 % v chloroformu);
za použití dimetylformamidu a 3-(12-brom-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-
1.1- dietylmočoviny se získá
1, l-dietyl-3- (12-’formyl-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergólinyl)močovina, výtěžek: 65 % teorie.
[alfa]D = +14° (0,5 % v chloroformu);
za použití dimetylacetamidu a 3-(12-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
3-(12-acetyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina, výtěžek: 23 % teorie, [alfaJD = +57,5° (0,5 % v chloroformu);
za použití dimetylkarbonátu a 3-(12-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá metylester 8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-12-karboxylové kyseliny, výtěžek: 47 % teorie, [alfa]D = +72° (0,5 % v chloroformu);
za použití oxidu uhličitého a 3-(12-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-12-karboxylová kyselina, výtěžek: 40 % teorie;
za použití anhydridu trifluoroctové kyseliny a 3-(12-brom-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny se získá
1.1- dietyl-3-(6-metyl-12-trifluoracety1-8-alfa-ergoliny)močovina, výtěžek: 19 % teorie, (alfa]D = +6° (0,25 % v chloroformu). .
Příklad 3
1.1- dietyl-3-(6-metyl-l3-metylsulfinyl-8-alfa-ergolinyl)močovina
210 mg 1,l-dietyl-3-(6-metyl-l3-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny se rozpustí ve ml acetonitrilu а к získanému roztoku se přidá po částech metajodistan sodný rozpuštěný v 5 ml vody. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 50 °C, zbytek se rozdělí mezi metylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatog; ifuje na silikagelu.
Analogickým způsobem se za použití metajodistanu sodného a 1,l-dietyl-3-(6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny získá 1,l-dietyl-3-(6-metyl-12-metylsulfinyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 48 %, [alfaJD = +28° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 4
3-(13-acetoxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l,1-dietylmočovina
100 mg 1,l-dietyl-3-(13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny se rozpustí v 1 ml pyridinu a 1 ml acetanhydridu při teplotě místnosti. Po jedné hodině se reakční roztok vylije na led, po 15 minutách míchání se provede extrakce metylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Odparek krystaluje z etylacetátu.
Výtěžek: 63 %.
[alfa]D = +21° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 5
3-(12-kyan-6-metyl- 8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
383 mg (1 mmol) Qe-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-12-yl]karboxamidu se rozpustí ve 25 ml chloroformu, přidají se 3 ml oxychloridu fosforečného a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se vylije na led, vyčká se 30 minut, potom se směs zalkalizuje 1N roztokem hydroxidu draselného a extrahuje se metylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek krystaluje z etylacetátu ve 43% výtěžku.
£alfa]D = +16° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 6
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-hydroxymetyl-8-alfa-ergolinyl)močovina mg (2 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 5 ml bezvodého, čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu, а к této suspnezi se při teplotě místnosti přidá roztok 350 mg (1 mmol) 1,l-dietyl-3-(13-formyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny v 10 ml bezvodého čerstvě předestilovaného tetrahydrofuranu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se za chlazení přidá 5 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny, pak se přidá 5 ml 2N roztoku kyseliny vinné a směs se zalkalizuje vodným amoniakem. Potom se provede extrakce etylacetátem, organická fáze se vysuší a odpaří se. Po chromatografování na silikagelu se nechá látka vykrystalovat z etylacetátu.
Výtěžek: 36 %.
[alfaJD = +9° (0,5 % v chloroformu).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
za použití lithiumaluminiumhydridu a 1,l-dietyl-3-(12-formyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny se získá
1.1- dietyl-3-(12-hydroxymetyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina, výtěžek: 51 %, [alfa]D = +47° (0,5 % v chloroformu);
r&' za použití lithiumaluminiumhydridu a 1,l-dietyl-3-(2,3-dihydro-12-formyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny se získá '
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-12-hydroxymetyl-8-alfa-ergolinyl)močovina ve formě hydrogenfumarátu, výtěžek: 33 %, [alfa]D = -3,2° (0,5 % v metanolu). .
Příklad 7
1.1- dietyl-3-(12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina
К roztoku 67 mg diisopropylaminu v 0,5 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za míchání při teplotě 0 až 5 °C přidá 0,42 ml n-butyllithia (15% v hexanu), reakční směs se ochladí na -20 °C, přikape se roztok 305 mg 3-(12-brom-l-terc.butyldimetylsilyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny v 2,5 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 30 minut při této teplotě. Potom se směs ochladí na teplotu -70 °C, přidají se 3 ml terč.butyllithia (2,3M v pentanu) po kapkách a směs se míchá 30 minut při uvedené teplotě. Potom se přidá při teplotě -70 °C 0,62 ml trimetylesteru borité kyseliny a reakční směs se míchá 15 minut při této teplotě a 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se nyní ochladí na -10 °C a postupně se к ní přidá 0,13 ml ledové kyseliny octové, směs 0,34 ml 30% peroxidu vodíku a 0,34 ml vody a směs se dále míchá 20 minut při teplotě 0 °C.
Reakční směs se vylije na led, zalkalizuje se 25% roztokem amoniaku a provede se extrakce dichlormetanem. Spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem síranu železnatoamonného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získaný produkt se rozpustí v 1 ml trifluoroctové kyseliny, roztok se míchá 3 hodiny při +5 °C a reakční směs se vylije na led. Potom se směs zalkalizuje 25% roztokem amoniaku a extrahuje se dichlormetanem.
Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormetanu, metanolu a 25% roztoku amoniaku v poměru 98:2:0,1 jako elučního činidla. Takto se získá 50 mg l,l-dietyl-3-(12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny.
[/alfaJD = +18,4° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 8
1.1- dietyl-3-(6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)thiomočovina
5,79 g (15 mmol) 1,l-dietyl-3-(6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny se rozpustí ve směsi 4,13 g čerstvě předestilovaného oxychloridu fosforečného (45 mmol) a 50 ml bezvodého metylenchloridu při teplotě -20 °C a teplota se nechá během 4 hodin vystoupit na +10 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom ještě 2 hodiny při teplotě 40 °C, a potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého acetonitrilu, roztok se ochladí na teplotu -10 °C, přidá se к němu 7,2 g (45 mmol) kalimetylxanthogenátu a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pokud možno úplně oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok uhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Odparek se nechá vykrystalovat z etylacetátu. Výtěžek 82 %. [/alfa]D = +48° (0,5 % v chloroformu).
Analogickým způsobem se připraví z odpovídajících močovin následující thiomočoviny:
1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)thiomočovina, výtěžek 50 %.
[alfa] = +8° (0,5 % v chloroformu).
metylamid 8-alfa-(3,3-dietylthioureido)-6-metylergolin-13-thiokarboxylové kyseliny,
1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)thiomočovina,
3-(9,10-didehydro-6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylthiomočovina a
1.1- dietyl-3-(13-metylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)thiomočovina.
Příklad 9
3-(12-kyan-2,3-dihydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina
Suspenze 500 mg 1,l-dietyl-3-(2,3-dihydro-12-formyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny a 460 mg hydroxylamin-O-suflonové kyseliny v 5 ml vody se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na led, zalkalizuje se 25% roztokem amoniaku a provede se extrakce dichlormetanem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se, zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Produkt krystaluje ze směsi etylacetátu a pentanu. Výtěžek 26 % teorie.
[alfa]D = +26° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 10 .
1.1- dietyl-3-(13-methoxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina
530 mg 3-(1-terc.butyldimetylsilyl)-13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergoliny)-1,1-dietylmočoviny (1,13 mmol) se rozpustí ve 20 ml etanolu а к získanému roztoku se přidá 0,2 ml metyljodidu a 0,5 ml diazobicykloundecenu ve 100 ml etanolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí к suchu, odparek se rozpustí v 70 ml metanolu a přidá se 20 ml 7N roztoku hydroxidu draselného a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se metanol pokud možno úplně oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormetan a organická fáze se po vysušení síranem hořečnatým zahustí. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etylacetátu a diisopropyletheru. Výtěžek 269 mg (64 % teorie).
[alfaJD - -1,9° (0,5 % v chloroformu).
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových 12- nebo 13-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterém (I)R1 znamená skupinu -OR', přičemž r znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu,5 5 dále znamená skupinu SR nebo SOR , přičemž cR znamená alyklovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, dále znamená skupinu C-R6, ve kteréX znamená kyslík nebo síru, aR8 znamená atom vodíku, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu nebo skupinu OR7, ve které R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,8 9 10 dále znamená skupinu -CR R R , kde oR znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu,9 10R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu é 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, dále znamená skupinu SKCH^)^ nebo kyanoskupinu, atom jodu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR znamená skupinu -NH-CONEt2 nebo skupinu -NH-CS-NEt2, ve kterýchEt znamená etylovou skupinu, aCg·-— ciq a C2 сз znamenají jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík=uhlík, a atom vodíku v poloze 10 zaujímá konfiguraci alfa, jestliže Cg 2ΣΣΣ2. znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a atom vodíku v poloze 3 zaujímá konfiguraci alfa nebo beta, jestliže C2 ' C3 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, jakož i jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát 12- nebo 13-brom-ergolinu obecného vzorce II ve kterém r3 (II)
- 2 3 ----R , R a C ----- C mají shora uvedený význam aR4 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, nechá se reagovat s organyllithiem, načež se takto získaný derivát 12nebo 13-lithium-ergolinu obecného vzorce IIILiI li-R2 §3 (III) ve kterém4 2 3 -___R , R , R a C ----- C mají shora uvedený význam, nechá se reagovat s elektrofilním činidlem a poté se popřípadě v získané sloučenině alkyluje hydroxylová skupina působením alkylhalogenidů, karboxylová funkce se esterifikuje působením alkoholů, aldehydická funkce se redukuje působením lithiumaluminiumhydridu, amid karboxylové kyseliny se působením oxychloridu fosforečného převede na nitril, atom síry se působením metajodistanu sodného oxiduje nebo/a močovina se přemění působením xanthogenátu draselného na thiomočovinu a popřípadě se kyselina převede na farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.2., Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se.jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a odpovídajícího elektrofilního činidla za vzniku1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny,
- 3-(9,10-didehydro-6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny,1.1- dietyl-3-(13-metylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-13-metylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(12-etylthio-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,3-(9,10-didehydro-12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny,1.. 1-dietyl-3- (13-hydroxy-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl) močoviny, i (
- 8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-12-karboxamidu, metylamidu 8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolin-13-thiokarboxylové kyseliny,1.1- dietyl-3-(13-formyl-6-mety1-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(13-dimetylaminometyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6,13-dimetyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-isopropyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,3-(13-acetyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny,1.1- dietyl-3-(13-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1,l-dietyl-3-(2,3-dihydro-12-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1, l-dietyl-3- (2,3-dihydro-13-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl) močoviny.,1.1- dietyl-3-(13-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(9,10-didehydro-12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny, metylamidu 8-alfa-(3,3-dietylureido)-6-metylergolinyl-13-thiokarboxylové kyseliny,3-(13-acetoxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny,3-(12-kyan-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-hydroxymetyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(12-hydroxy-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny,1.1- dietyl-3-(6-metyl-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)močoviny, metylamid 8-alfa-(3,3-dietylthioureido)-6-metylergolin-13-thiokarboxylové kyseliny,1.1- dietyl-3-(2,3-dihydro-6-mety1-13-metylthio-8-alfa-ergolinyl)thiomočoviny,3-(9,10-didehydro-6-metyl-12-metylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,l-dietylthiomočoviny a1,l-dietyl-3-(13-metylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)thiomočoviny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853533672 DE3533672A1 (de) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS675186A2 CS675186A2 (en) | 1988-04-15 |
| CS261246B2 true CS261246B2 (en) | 1989-01-12 |
Family
ID=6281549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866751A CS261246B2 (en) | 1985-09-19 | 1986-09-19 | Method of ergolin's new 12- and 13-substituted derivatives production |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863929A (cs) |
| EP (1) | EP0220129B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0717640B2 (cs) |
| AT (1) | ATE66478T1 (cs) |
| AU (1) | AU582275B2 (cs) |
| CA (1) | CA1289948C (cs) |
| CS (1) | CS261246B2 (cs) |
| DE (2) | DE3533672A1 (cs) |
| DK (1) | DK168487B1 (cs) |
| ES (1) | ES2003101A6 (cs) |
| HU (1) | HU201548B (cs) |
| IE (1) | IE59340B1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3806374A1 (de) * | 1988-02-25 | 1989-09-07 | Schering Ag | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| DE4001323A1 (de) * | 1990-01-15 | 1991-07-18 | Schering Ag | 2,13-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| FR2662439B1 (fr) * | 1990-05-23 | 1993-11-19 | Rhone Poulenc Chimie | Reactif et procede de perfluoroalkylation de substrats nucleophiles par les perfluoroalcanesulfinates de sodium en milieu oxydant. |
| DE4123587A1 (de) * | 1991-07-12 | 1993-01-14 | Schering Ag | 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| HU220391B (hu) * | 1992-12-24 | 2002-01-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Szerotoninerg hatású ergolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3063869D1 (en) * | 1979-06-13 | 1983-07-28 | Schering Ag | (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3205169A1 (de) * | 1981-02-24 | 1982-10-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE3528584A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
-
1985
- 1985-09-19 DE DE19853533672 patent/DE3533672A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-16 AU AU62731/86A patent/AU582275B2/en not_active Ceased
- 1986-09-18 IE IE248686A patent/IE59340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-18 HU HU863990A patent/HU201548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-18 DE DE8686730147T patent/DE3680986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 EP EP86730147A patent/EP0220129B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 CA CA000518527A patent/CA1289948C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 AT AT86730147T patent/ATE66478T1/de active
- 1986-09-19 DK DK449986A patent/DK168487B1/da active
- 1986-09-19 ES ES8602018A patent/ES2003101A6/es not_active Expired
- 1986-09-19 JP JP61219892A patent/JPH0717640B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-19 CS CS866751A patent/CS261246B2/cs unknown
- 1986-09-19 US US06/909,838 patent/US4863929A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3680986D1 (de) | 1991-09-26 |
| AU582275B2 (en) | 1989-03-16 |
| EP0220129B1 (de) | 1991-08-21 |
| DK168487B1 (da) | 1994-04-05 |
| CS675186A2 (en) | 1988-04-15 |
| JPH0717640B2 (ja) | 1995-03-01 |
| DK449986D0 (da) | 1986-09-19 |
| DK449986A (da) | 1987-03-20 |
| EP0220129A3 (en) | 1987-08-05 |
| HUT41782A (en) | 1987-05-28 |
| HU201548B (en) | 1990-11-28 |
| DE3533672A1 (de) | 1987-03-26 |
| EP0220129A2 (de) | 1987-04-29 |
| JPS6270373A (ja) | 1987-03-31 |
| IE59340B1 (en) | 1994-02-09 |
| CA1289948C (en) | 1991-10-01 |
| US4863929A (en) | 1989-09-05 |
| ATE66478T1 (de) | 1991-09-15 |
| IE862486L (en) | 1987-03-19 |
| AU6273186A (en) | 1987-03-26 |
| ES2003101A6 (es) | 1988-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| CS261246B2 (en) | Method of ergolin's new 12- and 13-substituted derivatives production | |
| CS259893B2 (en) | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| US4740509A (en) | 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| CZ125297A3 (en) | Nitro-benzamide compounds, process of their preparation, pharmaceutical composition and use | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SK233190A3 (en) | 8 alpha-acylaminoergolines method of their production and using as medicaments | |
| HU181678B (en) | Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes | |
| JPH0210834B2 (cs) | ||
| CS258490B2 (en) | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production | |
| CS257795B2 (en) | Method of 1-alkylergolinylthioureas' new derivatives production | |
| SE442637B (sv) | Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| KR840001473B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| HU206346B (en) | Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| LU83327A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives | |
| CS259898B2 (en) | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| HUT58093A (en) | Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ60191A3 (en) | Process for preparing 2-substituted ergolines | |
| CS200484B2 (cs) | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu | |
| BG61058B2 (bg) | Диметиламиноалкил-3-(ерголин-8'бета-карбонил)-карбамиди |