JPH0585552B2 - - Google Patents

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JPH0585552B2
JPH0585552B2 JP59127677A JP12767784A JPH0585552B2 JP H0585552 B2 JPH0585552 B2 JP H0585552B2 JP 59127677 A JP59127677 A JP 59127677A JP 12767784 A JP12767784 A JP 12767784A JP H0585552 B2 JPH0585552 B2 JP H0585552B2
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JP
Japan
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alkyl
carboline
formula
group
methoxymethyl
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JP59127677A
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JPS6013790A (ja
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Zaideruman Deiitaa
Shumiihien Rarufu
Fuuto Andoreasu
Raatsu Deiitaa
Teiko Buresutoruupu Kurausu
Engerusutofuto Moogensu
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Publication of JPH0585552B2 publication Critical patent/JPH0585552B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

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  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、新規置換β−カルボリン、その製法
および該置換β−カルボリンを含有する中枢神経
系作用剤に関する。 本発明による化合物は、重要な薬物学的性質を
有する。これは殊に中枢神経系に作用し、それに
より精神病薬として適している。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、重要な薬物学的性質を有し、殊に中
枢神経系に作用し、従つて精神病薬として適して
いる化合物を提供する事である。 問題点を解決するための手段（） これは、本発明によれば一般式（）：
【化】 で示される新規置換β−カルボリンによつて達成
される。但し、式中R3は５−オキサジアゾリル
基
【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
キル基）およびアルキルオキシカルボニル基−
COOR″ （R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
チルを表わし、 RAはアリール基
【式】およびアラルキ ル基
【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であつてよく、Ｒ
は弗素、塩素、臭素、ヨウ素、C1〜3−アルキル、
C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又はニト
ロ基を表わす。 一般式の新規β−カルボリンは、３位が置換
５−オキサジアゾリル基またはアルキルオキシカ
ルボニル基で置換されている。 アルキルは直鎖基を分枝鎖基も表わす。たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびtert.−ブチ
ルが挙げられる。 新規β−カルボリンは、４位に水素またはメチ
ルまたはエチルのような低級アルキル基またはメ
トキシメチル基を有する。 酸素を介してＡ−環に結合されている置換基
RAは、特に５−または６位に存在する。 脊椎動物の中枢神経系における特定の箇所が
１，４−および１，５−ベンゾジアゼピンの結合
に関し高い特異親和力を有する事は公知である
（Squires，R.F.und Braestrup，C.，Nature
（London）266（1977年）734）。この箇所はベンゾ
ジアゼピン−受容体と呼ばれる。 作 用 本発明による置換β−カルボリンは、その化学
構造がベンゾジアゼピンとは著しく異なるにもか
かわらず、驚異的にもベンゾジアゼピン−受容体
への結合に関し強い親和力および特異性を示し、
放射能で標識を付したフルニトラゼパム
（Fulnitrazepam）をこのベンゾジアゼピン−受
容体から排除する事が見出された。 本発明による化合物の排除活性は次表にIC50値
およびED50値として記載されている。IC50値は、
たとえばラツトの脳膜の懸濁液0.55mlの総量を有
する試料中で3Ｈ−フルニトラゼパム（1.0nM、
０℃）の特異的結合の50％排除を惹起する濃度を
示す。 排除活性は試験管内試験で次のようにして測定
される：25ミリモルのKH2PO4中の未処理のラツ
ト主脳の懸濁液〔PH＝7.1（組織５〜10mg／試料）〕
0.5mlを０℃で40〜60分間、3Ｈ−ジアゼパム（比
放射能14.4ci／ミリモル、1.9nM）または3Ｈ−フ
ルニトラゼパム（比放射能87ci／ミリモル、
1.0nM）と一緒に培養する。培養後、懸濁液をガ
ラスフリツトを通して濾過し、残渣を２回冷たい
緩衝溶液で洗浄し、放射能をシンチレーシヨンカ
ウンターで測定する。 次いで、試験を繰り返したが、放射能で標識を
付したベンゾジアゼピンの添加前に、その排除活
性を測定すべき化合物の特定量または過剰量を添
加する。得られた値を基礎としてIC50値を計算す
る。 ED50値は、生きている脳におけるベンゾジア
ゼピン受容体でのフルニトラゼパムの特異結合を
対照値の50％に減少する試験物質の量を表わす。 生体内試験は次のように実施する： マウスのグループに、試験物質を異なる用量で
通常のように皮下注射する。15分後、マウスに3
Ｈ−フルニトラゼパムを静脈内投与する。さらに
20分後マウスを殺し、その前脳膜を除去し、前脳
膜の放射能をシンチレーシヨンカウンターにより
測定する。ED50値は用量／作用−曲線を用いて
確かめる。 発明の効果 本発明による化合物は薬物学的試験で、不安解
消、攻撃阻止および抗けいれん作用を示す。抗け
いれん作用を調べるために、２つの試験装置を使
用する。一方はペンチレンテトラゾル（ペンタゾ
ール）および他方は６，７−ジメトキシ−４−エ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（DMCM）で誘発されたけいれん阻止を
調べた。ペンタゾールないしはDMCMは15mg／
Kgの量で水溶液（PH７）として腹膜内にないしは
150mg／Kgの量で塩酸溶液（PH２〜３）として皮
下に、試験物質の腹膜内適用の15〜30分後与え
る。この量は、未処理の動物では死に導く間代性
および強直性けいれんを惹起する。けいれんを示
すマウスの数およびペンタゾール−ないしは
DMCM適用の30分後死亡したマウスの数を記録
する。 表に記載されたED50値は、リツチフイールド
（Litchfield）およびウイルコクソン（Wilcoxon）
の方法（1949年）により、動物の50％をけいれん
および死亡に対して保護する拮抗作用物質の量と
して測定した。 さらに、本発明による化合物は、オーデイオゲ
ニツク ザイツアー テスト（Audiogenic
Seizure Test）においてけいれん解消およびけ
いれん阻止作用を示す。このために、18〜21日才
の８〜12ｇの体重を有する雄マウス（DBA／２
−Ｍａ¨use）に、試験の30分前に試験すべき物質
を水／クレモフオール（Cremofor） EL（95：
５）中の超音波ミクロ懸濁液として腹膜内投与す
る。引続き、動物を防音木箱（25×22×15cm）中
で111dBで14kHzの正弦音にさらす。音は動物が
箱中に移動した後直ちに発生させる。間代性けい
れんの発現を30秒間記録する。表中のED50値は、
どの用量でマウスの40％が111dB（マウスの80％
が111dBでけいれんを示す）でけいれんを示さな
いかを示す。
【化】 Ｒ−置換５−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルの薬物学的性質 DMCM＝６，７−ジメトキシ−４−エチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−メチルエステル 本発明による化合物は、その生物学的効力に基
づき人体医学用精神病薬として適当である。 問題点を解決するための手段（） 本発明の実施態様によれば、式１の化合物を含
有する精神病治療剤ないしは中枢神経系作用剤が
得られる。 本発明による精神病治療剤は、たとえば経口お
よび非経口適用の医薬に処方して適用する事がで
きる。 処方助剤としては、本発明による化合物に対し
て不活性である、生理学的に認容性の有機および
無機担持物質が適している。 担持物質としては、たとえば水、塩溶液、アル
コール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキ
シエトキシ化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ケイ酸、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、
ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン
が挙げられる。 調剤は滅菌しおよび／または滑剤、防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および染料のよう
な助剤を加える事ができる。 非経口適用のためには、殊に注射液または懸濁
液、殊にポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の
活性化合物の水溶液が適している。 経口適用のためには、殊にタルクおよび／また
はたとえばラクトース、とうもろこし−またはじ
やがいもでんぷんのような炭化水素担体または炭
化水素結合剤を有する錠剤、糖衣錠またはカプセ
ルが適している。適用は液状形で、たとえば場合
により甘味物質が添加されるジユースとして行な
う事ができる。 本発明による化合物は、活性物質0.05〜10mgの
単位量で生理学的に認容性の担体に加えられる。 本発明による化合物は0.1〜300mg／日、特に１
〜30mg／日の用量で適用される。 問題点を解決するための手段（） 一般式の本発明による化合物の製造は自体公
知の方法により行なう。 一般式：
【化】 〔式中R3およびR4は上述のものを表わす〕の
Ａ環でヒドロキシ化されたβ−カルボリン誘導体
のエーテル化は、反応性アリール−またはアラル
キル化合物と、エタノール、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミドのような極性溶剤中、た
とえば炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩
またはたとえば水酸化カリウム、１，５−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−５−エン
（DBU）および１，４−ジアザビシクロ（２，
２，２）オクタン（Dabco）のような塩基の存在
で反応させる事によつて行なわれる。反応性アリ
ール−またはアラルキル化合物としては、殊に塩
化物、臭化物およびヨウ化物のようはハロゲン化
物、ならびにメシレートおよびトシレートが適し
ている。 エステル化のためには、遊離β−カルボリン−
３−カルボン酸をたとえば炭酸セシウムでセシウ
ム塩に変え、引続き相当するハロゲン化アルキル
と反応させる。 エステル交換のためには、存在する式で示さ
れるエステルをアルコールR″OHとともに、触媒
量のR″ONaまたはNaHの存在で３〜６時間、60
〜120℃の温度に加熱する。場合により、エステ
ル交換を、ｐ−トルオールスルホン酸、塩酸また
は塩化銅（）のような酸性触媒の存在でアルコ
ールR″OHを用いて実施する事もできる。 置換基R3が５−オキサジアゾリル基を表わす
場合には、式：
【化】 〔式中RAおよびR4は上述のものを表わす〕で
示される遊離β−カルボリン−３−カルボン酸を
式R′−Ｃ（＝NOH）NH2のアミドキシムと、100
℃より上で沸騰し、反応成分に対し不活性である
溶剤中で反応混合物の還流温度で縮合させる。縮
合反応に適した溶剤は、たとえばトルオールおよ
びジメチルホルムアミドである。 有利には、式の遊離β−カルボリン−３−カ
ルボン酸を縮合反応前に適当な方法で活性化す
る。酸を混合無水物、活性エステルまたは塩化物
に変える事が可能である。ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ
チルピロリドンのような中性溶剤中０〜50℃、特
に室温でのイミダゾール／塩化チオニルを用いる
活性化が好適であると立証された。 出発物質の製造例 出発物質は種々の方法で製造できる。 方法ａ） ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル10
ｇをエタノール100ml中でラネーニツケル４ｇと
３時間還流で煮沸する。触媒を濾別した後、濾液
を真空中で濃縮する。残渣をケイ酸ゲルで塩化メ
チレン＋エタノール／1000＋75を用いてクロマト
グラフイーにかける。融点179〜181℃の５−ヒド
ロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル7.2ｇが得られる。 方法ｂ） ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル21
ｇを、エタノール250ml中でパラジウム／活性炭
（10％）10ｇを用い室温で3.5時間水素標準圧下に
水素添加する。濾過し蒸発濃縮した後、残渣を方
法ａ）におけるようにクロマトグラフイーにかけ
る。融点179〜181℃の５−ヒドロキシ−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル15.1ｇが得られる。 方法ｃ） ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３
−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン−１−カルボン酸2.19ｇ
をパラジウム／活性炭（10％）0.2ｇとともにキ
シロール100ml中で３時間還流で加熱する。触媒
を濾別した後、濾液を濃縮する。残渣をケイ酸ゲ
ルでクロマトグラフイーにかける（塩化メチレン
＋エタノール／10＋１）。融点179〜181℃の５−
ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル0.57ｇが得ら
れる。 この方法に使用された出発物質は次のように製
造する事ができる； ３−（４−ベンジルオキシインドール−３−イ
ル）−２−アミノ−５−オキサ−ヘキサン酸エチ
ルエステル37.6ｇを、酢酸エステル200ml中に溶
解する。これに、強力なかくはん下に、水120ml
中のグリオキシル酸−モノヒドレート10.8ｇから
成る溶液を滴加する。反応混合物を引続き10％の
炭酸カリウム溶液でPH４に調節し、室温で14時間
攪拌する。沈殿した黄色結晶を吸引濾過し、酢酸
エステルで洗浄し、乾燥する。５−ベンジルオキ
シ−４−メトキシメチル−３−エトキシ−カルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−１−カルボン酸20.3ｇが融点139〜142℃
の明黄色の結晶として得られる。 かつこ内に記載された方法ａ）、ｂ）およびｃ）
により次の出発物質を製造する： ６−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点269〜
270℃）、（ｂ＋ｃ）； ６−ヒドロキシ−４−エチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点260〜
263℃）、（ｂ）； ６−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点248〜250℃、分解）、
（ｂ）； ６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融
点164〜166℃）、（ｂ＋ｃ）； ５−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点255℃、分解）、
（ｂ）； ５−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点240〜
243℃、分解）、（ａ＋ｃ）； ５−ヒドロキシ−４−エチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点188〜
190℃）、（ａ）。 実施例 次例につき本発明方法を詳述する。 例 １ ５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル0.3ｇ
を、エタノール60ml中で炭酸カリウム0.3ｇおよ
び３−フルオロベンジルクロリド0.174ｇととも
に窒素雰囲気下に４時間還流で煮沸する。濾過し
真空中で濃縮した後、残渣をケイ酸ゲルでクロマ
トグラフイーにかける（塩化メチレン＋メタノー
ル／1000＋25）。融点188.0℃の５−（３−フルオ
ロベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
0.167ｇが得られる。 例 ２ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルおよび相当する置換ハロゲン化ベンジル
から次の化合物を製造する： ５−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点139〜140℃）； ５−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点174〜176℃）； ５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点191〜193℃）； ５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点196℃）； ５−（２−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点174〜176℃）； ５−（２，５−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点191〜192℃）； ５−（３，５−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点165〜166℃）； ５−（２，６−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点209〜210℃）； ５−（３，４−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点172℃）； ５−（３−ブロムベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点209℃）； ５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル（融点202℃）； ５−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点186℃）； ５−（３−メトキシベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点190℃）； ５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（融点185℃）； ５−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル； ５−（２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ
ベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３，４−エチレンジオキシベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル、（融点212
℃）； ５−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点164℃）； ５−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点188℃）； ５−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル； ５−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（融点166℃）； ５−〔１−（４−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（融点158℃）； ５−（４−クロル−フエナシルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステル（融点204〜207℃）； 例 ３ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
および相当する置換ハロゲン化ベンジルから次の
化合物を製造する； ５−（２−クロルベンジルオキシ）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル； ５−（３−メトキシベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル； ５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル； ５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）
−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステルおよび ５−（４−ジエチルアミノベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル。 例 ４ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−エチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
および相当する置換ハロゲン化ベンジルから次の
化合物を製造する： ５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−エチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル； ５−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−エチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルおよび ５−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル。 例 ５ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルおよび相当す
る置換ベンジルから次の化合物を製造する； ５−（３−クロルベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３−フルオロベンジルオキシ）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルおよび ５−（３−ジメチルアミノベンジルオキシ）−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル。 例 ６ 例１と同様に、６−ヒドロキシ−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルおよび相当す
る置換ハロゲン化ベンジルから次の化合物を製造
する； ６−（３−クロルベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル； ６−（４−フルオロベンジルオキシ）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび ６−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エステル。 例 ７ 例１と同様に、６−ヒドロキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルおよび相当する置換ハロゲン化ベンジル
から次の化合物を製造する： ６−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点185〜187℃）； ６−（３，４−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点169〜170℃）； ６−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点161℃）； ６−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点156℃、分解）および ６−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（融点119℃）。 例 ８ 例１と同様に、６−ヒドロキシ−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
および相当する置換ハロゲン化ベンジルから次の
化合物を製造する； ６−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、 ６−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルおよび ６−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル。 例 ９ 方法 Ａ Ａ−環において置換されたβ−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル１ｇを所望のアルコ
ール10ml中に懸濁ないしは溶解し、臭化銅（）
20mgの添加後５〜24時間50℃に加熱する。反応時
間は薄層クロマトグラフイーにより確かめる。反
応混合物を氷／水中に攪拌混入し、沈殿した生成
物を濾取し、水で洗浄、乾燥し、引続き再結晶す
る。 方法 Ｂ 所望のアルコール10ml中に金属ナトリウム100
mgを溶解し、その後上記で使用されたエチルエス
テル誘導体１ｇを添加し、反応混合物を60〜80℃
に加熱し、反応の終了後方法Ａにおけるように後
処理する。 次の化合物を方法Ａにより製造する： ５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
ｎ−プロピルエステル； ５−〔１−（４−クロルフエニル）−エトキシ〕
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸−イソプロピルエステルおよび ６−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−エチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｎ−ブ
チルエステル。 方法Ｂにより次の化合物を製造する： ５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸メ
チルエステル； ５−（４−クロル−フエナシルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−ｎ−プロピルエステル； ６−（４−クロルベンジルオキシ）−４−エチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエス
テルおよび ６−（４−クロルベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−メチルエステル。 例 10 ４−メトキシブロムベンゾール0.2ｇ、６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル0.3ｇおよび酸
化銅（）0.15ｇをコリジン５ml中で35時間加熱
沸騰させる。冷却した後、濾過し、真空中で蒸発
濃縮する。残渣を酢酸エステルにとり、氷冷25％
アンモニア溶液で数回抽出し、次いで飽和食塩溶
液で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥し、蒸発濃
縮する。塩化メチレン−エタノール（10：１）を
用いるケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーによ
り、融点154.0℃の６−（４−メトキシ−フエノキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル0.17ｇが得られる。 例 11 無水テトラヒドロフラン15ml中のイミダゾール
1.36ｇに、無水テトラヒドロフラン５ml中の塩化
チオニル0.36mlを加える。室温で15分間攪拌した
後、沈殿物を吸引濾過し去る。濾液を無水ジメチ
ルホルムアミド50ml中の５−（３−クロルベンジ
ルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸2.55ｇに加える。室温で１時
間かくはんした後、水180μおよび引続きプロ
ピオンアミドキシム2.6ｇを加え、テトラヒドロ
フランを留去し、反応溶液を３時間還流で加熱す
る。溶剤を留去した後、塩化メチレン／飽和重炭
酸ナトリウム溶液に分配し、有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去する。
反応生成物を２−プロパノールから再結晶する。
融点182〜187℃の５−（３−クロルベンジルオキ
シ）−３−（5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキ
サジアゾール））−イル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン1.3ｇが得られる。 出発物質として使用された５−（３−クロルベ
ンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸は、相当するエチルエス
テルのケン化により得られる。 例 12 例11に記載された方法により、相当するβ−カ
ルボン−３−カルボン酸から次の化合物を製造す
る： ５−（１−フエニル）−エトキシ）−３−（6′−
（3′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾー
ル））−イル）（融点191〜198℃）； ５−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
３−（5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキサ
ジアゾール））−イル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン（融点179〜181℃）； ６−（３−クロルベンジルオキシ）−３−（5′−
（3′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾー
ル））−イル）−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン、（融点198−202℃）および ６−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
３−（5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキサ
ジアゾール））−イル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン、（融点153−157℃）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフツ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリン。 ２ ５−（３−クロルベンジルオキシ）−３−
    （5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾ
    ール））−イル）−４−メトキシメチル−β−カル
    ボリンである、特許請求の範囲第１項記載の新規
    置換β−カルボリン。 ３ ５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メト
    キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
    チルエステルである、特許請求の範囲第１項記載
    の新規置換β−カルボリン。 ４ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリンの製法において、一般式： 【化】 ［式中R3およびR4は上述のものを表わす］の
    置換ヒドロキシ−β−カルボリンを自体公知の方
    法で、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素またはトシル基を
    表わし、RAが上述のものを表わす一般式RAＹの
    反応性誘導体と反応させ、所望により、こうして
    得られた、R″がメチルまたはエチルを表わす式
    の化合物を自体公知の方法でエステル交換する
    ことを特徴とする、新規置換β−カルボリンの製
    法。 ５ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリンの製法において、一般式： 【化】 ［式中RAおよびR4は上述のものを表わす］の
    置換β−カルボン−３−カルボン酸を自体公知の
    方法で、一般式R′−Ｃ（＝NOH）NH2［式中R′は
    上述のものを表わす］のアミドキシムと反応させ
    て５−オキサジアゾリル誘導体にすることを特徴
    とする、新規置換β−カルボリンの製法。 ６ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリンを含有する、鎮痙剤。
JP59127677A 1983-06-23 1984-06-22 新規置換β―カルボリン、その製法および該置換β―カルボリンを含有する鎮痙剤 Granted JPS6013790A (ja)

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL87563A (en) * 1987-08-28 1993-08-18 Schering Ag Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
DE4109342A1 (de) * 1991-03-19 1992-09-24 Schering Ag Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023567A1 (de) * 1980-06-20 1982-01-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
DE3136857A1 (de) * 1981-09-14 1983-03-31 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3048318A1 (de) * 1980-12-17 1982-07-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same

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