ES2285183T3 - Derivados de 1-(indol-3il) carbonil) piperazinal. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina Un derivado de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina que tiene la fórmula general I (Ver fórmula) en laque tiene la fórmula general I (Ver fórmula) en la que R representa 1-4 sustituyentes independientem que R representa 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre H, alquilo (C1-4) (opcionente seleccionados entre H, alquilo (C1 - 4) (opcialmente sustituido con halógeno), alquiloxi (C1-4)onalmente sustituido con halógeno), alquiloxi (C1 (opcionalmente sustituido con halógeno), halógeno- 4) (opcionalmente sustituido con halógeno), haló, OH, NH2, CN y NO2; R1 es cicloalquilo (C5-8) o cgeno, OH, NH2, CN y NO2; R1 es cicloalquilo (C5 - icloalquenilo (C5-8); R2 es H, metilo o etilo; R3,8) o cicloalquenilo (C5 - 8); R2 es H, metilo o et R3'', R4'', R4'', R5, R5'', y R6'', son independiilo; R3, R3 0 , R4 0 , R4 0 , R5, R5 0 y R6 0 son entemente hidrógeno o alquilo (C1-4), opcionalmentindependientemente hidrógeno o alquilo (C1 - 4), oe sustituido con alquiloxi (C1-4), halógeno u OH; pcionalmente sustituido con alquiloxi (C1 - 4), haR6 es hidrógeno o alquilo (C1-4), opcionalmente sulógeno u OH; R6 es hidrógeno o alquilo (C1 - 4), ostituido con alquiloxi (C1-4), halógeno u OH; o R6pcionalmente sustituido con alquiloxi (C1 - 4), ha forma junto con R7 un anillo heterocíclico saturalógeno u OH; o R6 forma junto con R7 un anillo hetdo de 4-7 miembros, que opcionalmente contiene otrerocíclico saturado de 4-7 miembros, que opcionalmo heteroátomo seleccionado entre O y S; R7 forma jente contiene otro heteroátomo seleccionado entre unto con R6 un anillo heterocíclico saturado de 4-O y S; R7 forma junto con R6 un anillo heterocícli7 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroco saturado de 4-7 miembros, que opcionalmente conátomo seleccionado entre O y S; o R7 es H, alquilotiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S; o (C1-4) o cicloalquilo (C3-5), estando los grupos R7 es H, alquilo (C1 - 4) o cicloalquilo (C3 - 5)alquilo opcionalmente sustituidos con OH, halógeno, estando los grupos alquilo opcionalmente sustitu o alquiloxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aidos con OH, halógeno o alquiloxi (C1 - 4); o una ceptable del mismo. sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina.
La presente invención se refiere a derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina,
a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de
estos derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
como agonistas de cannabinoides en el tratamiento del dolor y otros
trastornos.
Los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
se conocen como compuestos dotados con propiedades farmacológicas
interesantes. Los derivados de
1-(indol-3-il)carbonil]piperazina
con átomo de nitrógeno del indol no sustituido se describen en el
documento WO 9806715 (SmithKlineBeecham Corp.) como agentes
anti-inflamatorios. Los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
relacionados que pueden estar sustituidos también en el átomo de
nitrógeno del indol se describen en el documento WO 0143746 (Nippon
Shinyaku Co.) como compuestos que tienen actividades
anti-inflamatoria y nefrotrópica.
Los derivados de
1-[(1-bencil-indol-3-il)carbonil]piperazina
se describieron en un estudio sobre los antagonistas del H1
(Battagfia, S. et al. Eur. J. Med. Chem. 34,
93-105, 1999) y en un estudio sobre agentes
anti-inflamatorios (Duflos, M. et al.
Eur. J. Med. Chem. 36, 545-553, 2001),
y se encontró que era de actividad relativamente baja en ambos
estudios. Recientemente, los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
se describieron de forma genérica en el documento WO 0158869
(Bristol-Myers Squibb) como que eran moduladores
activos del receptor de cannabinoides y como tales son útiles en el
tratamiento de enfermedades respiratorias. No se describieron
derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
específicos en esta solicitud de patente.
El tratamiento del dolor está limitado a menudo
por los efectos secundarios de la medicación disponible actualmente.
Para dolor de moderado a grave, los opioides se usan ampliamente.
Estos agentes son baratos y eficaces aunque sufren de efectos
secundarios graves y que potencialmente pueden amenazar a la vida,
más particularmente crisis respiratoria y rigidez muscular. Además,
las dosis de opioides que puede administrarse están limitadas por
náuseas, emesis, estreñimiento, pruritis y retención urinaria, dando
como resultado a menudo que los pacientes elijan recibir un control
del dolor sub-óptimo en lugar de sufrir estos dolorosos efectos
secundarios. Adicionalmente, estos efectos secundarios a menudo dan
como resultado que los pacientes requieran una hospitalización
prolongada. Los opioides son muy adictivos y son fármacos
programados en muchos lugares. Por lo tanto hay una demanda de
nuevos analgésicos que tienen
un perfil mejorado de efecto secundario comparado con los productos usados actualmente, a dosis equi-analgésicas.
un perfil mejorado de efecto secundario comparado con los productos usados actualmente, a dosis equi-analgésicas.
Se está acumulando evidencia de que los
agonistas de cannabinoides tienen potencial como agentes analgésicos
e inflamatorios. Están implicados dos tipos de receptores de
cannabinoides, el receptor de cannabinoides CB1, que se localiza
fundamentalmente en el sistema nervioso central pero que se expresa
también mediante neuronas periféricas y en un menor grado en otros
tejidos periféricos, y el receptor de cannabinoides CB2, que se
localiza fundamentalmente en células inmunes (Howlett, A.C. et
al.: Internacional Union of Pharmacology. XXVII. Classification
of Cannabinoid Receptors Pharmacol. Rev. 54,
161-202, 2002). Aunque el receptor de CB2 se ha
visto implicado en la modulación de la respuesta inmune y
anti-inflamatoria de cannabinoides, los agonistas
del receptor de cannabinoides, especialmente aquellos que actúan en
el receptor de CB1 se han sugerido recientemente como útiles en el
tratamiento del dolor (Wersen, L. y Chapman, V.: Cannabinoids: a
real prospect for dolor relief? Current Opinion in
Pharmacology, 2, 50-55, 2002 y las
referencias en su interior). Los agonistas del receptor de
cannabinoides, tales como CP 55,940 y WIN 55,212-2,
producen una potente antinocicepción con eficacia equivalente a la
de morfina en modelos animales de dolor agudo, dolor inflamatorio
persistente y dolor neuropático. Los agonistas de cannabinoides
conocidos son en general muy lipófilos e insolubles en agua. Hay
por lo tanto una necesidad de agonistas de cannabinoides con
propiedades mejoradas para usar como agentes terapéuticos.
Para ello la presente invención proporciona
derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
que tienen la fórmula general I
en la
que
R representa 1-4 sustituyentes
independientemente seleccionados entre H, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente sustituido con
halógeno), alquiloxi (C_{1-4}) (opcionalmente
sustituido con halógeno), halógeno, OH, NH_{2}, CN y
NO_{2};
R_{1} es cicloalquilo
(C_{5-8}) o cicloalquenilo
(C_{5-8});
R_{2} es H, metilo o etilo;
R_{3}, R_{3'}, R_{4'}, R_{4'}, R_{5},
R_{5'} y R_{6'} son independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), opcionalmente sustituido con alquiloxi
(C_{1-4}), halógeno u OH;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), opcionalmente sustituido con alquiloxi
(C_{1-4}), halógeno u OH;
o
R_{6} forma junto con R_{7} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que
opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y
S;
R_{7} forma junto con R_{8} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que
opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S;
o
R_{7} es H, alquilo
(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-5}), estando los grupos alquilo
opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquiloxi
(C_{1-4}); o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, como agonistas del receptor de cannabinoides 1, que pueden
usarse por lo tanto en el tratamiento de dolor tal como por ejemplo
dolor peri-operativo, dolor crónico, dolor
neuropático, dolor por cáncer y dolor y espasticidad asociados con
esclerosis múltiple.
Los compuestos de la invención se describen de
forma general en el documento WO 0158869 (supra) como
moduladores del receptor de cannabinoides para tratar una
enfermedad respiratoria. Estos moduladores se identifican
preferentemente allí como moduladores CB2. La mayoría de los
compuestos que se describe en el documento WO 0158869 se
caracterizan por la presencia de una cadena lateral de
2-(4-morfolinil)etilo en la posición 1 de la
estructura núcleo de indol o indazol. Los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención se distinguen de aquellos del documento WO 0158869
por tener una cadena lateral de ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo
en la posición correspondiente, una característica que, a
diferencia de la cadena lateral de
2-(4-morfolinil)etilo o una cadena lateral
de bencilo, proporciona compuestos que tienen actividad agonista de
CB1.
El término alquilo (C_{1-4})
como se usa en la definición de la fórmula I significa un grupo
alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4
átomos de carbono, tal como butilo, isobutilo, butilo terciario,
propilo, isopropilo, etilo y metilo.
En el término alquiloxi
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-4})
tiene el significado definido anteriormente.
El término cicloalquilo
(C_{5-8}) significa un grupo alquilo cíclico
saturado que tiene 5-8 átomos de carbono, y que
puede representar por lo tanto ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o ciclooctilo.
Los grupos cicloalquilo
(C_{5-8}) preferidos son ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término cicloalquenilo
(C_{5-8}) significa un grupo alquenilo cíclico que
tiene 5-8 átomos de carbono y al menos un doble
enlace, tal como ciclopent-3-enilo o
ciclohex-3-enilo.
El término halógeno significa F, Cl, Br o I.
En la definición de la fórmula I R_{6} puede
formar junto con R_{7} un anillo heterocíclico saturado de
4-7 miembros, que significa que R_{6} junto con el
átomo de carbono al que está unido y R_{7} junto con el átomo de
nitrógeno al que está unido completan un anillo saturado de
4-7 miembros, tal como un anillo de azetidina,
pirrolidina, piperidina, o 1H-azepina. Dichos
anillos pueden contener un heteroátomo de O o S adicional para
formar anillos tales como un anillo de morfolina, piperazina,
homopiperazina, imidazolidina o tetrahihidrotiazol.
Se prefieren los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de fórmula I en la que R_{2} es H y R_{1} es un grupo
ciclopentilo o ciclohexilo.
Los más preferidos son los compuestos de fórmula
I en la que además R representa alquiloxi
(C_{1-4}) o halógeno, aunque son aún más
preferidos los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]-piperazina
de la invención en los que R representa un grupo metoxi en la
posición 7 del anillo de indol.
Se prefieren especialmente los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de fórmula I en la que R_{3}, R_{3'}, R_{4},' R_{5},
R_{5'} y R_{6'} son H; R_{4}, R_{5} y R_{7} son
independientemente H o alquilo (C_{1-4}); o
R_{6} forma junto con R_{7} un anillo heterocíclico saturado de
5 o 6 miembros y R_{4} es H o alquilo
(C_{1-4}).
\newpage
Los agonistas del receptor de
CB-1 particulares preferidos de la invención
son:
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-etilpiperazina;
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4,5-trimetilpiperazina;
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetilpiperazina;
(S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirido-2H-pirido[1,2-a]pirazina;
(S)-2-{E1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo-[1,2-a]pirazina;
y
(S)-2-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil)-octahidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la
técnica de la química orgánica en general. Más específicamente
dichos compuestos pueden prepararse usando los procedimientos
esbozados por C. J. Swain et al. (J. Med. Chem.
34, 140-151, 1991) y por P. E. Peterson, J.
P. Wolf III y C. Niemann (J. Org. Chem. 23,
303-304,1958) o por modificación de estos
procedimientos.
Las
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazinas
de Fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, a partir de la
condensación de un compuesto de Fórmula II, en la que R_{1},
R_{2} y R tienen el significado como se ha definido anteriormente
y C(O)X representa un ácido carboxílico o un derivado
activado del mismo, tal como un haluro de ácido carboxílico,
preferiblemente un cloruro o un bromuro, con un compuesto de Fórmula
III donde R_{3}-R_{7} tienen el significado
como se ha definido anteriormente. Cuando C(O)X
representa un ácido carboxílico (es decir, X es hidroxi) la
reacción de condensación puede realizarse con ayuda de un reactivo
de acoplamiento, tal como por ejemplo carbonildiimidazol,
diciclohexilcarbodiimida y similares, en un disolvente tal como
dimetilformamida o diclorometano.
Cuando C(O)X representa un haluro
de ácido carboxílico (es decir, X es haluro) la condensación con el
derivado de amina III puede realizarse en presencia de una base,
por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como
diclorometano.
Los compuestos de fórmula III pueden obtenerse a
partir de fuentes comerciales, prepararse mediante procedimientos
de la bibliografía o modificaciones de procedimientos de la
bibliografía conocidos por las personas especialistas en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula III pueden
prepararse por reducción de una dicetopiperazina, usando un agente
reductor tal como hidruro de litio y aluminio o complejo
borano-tetrahidrofurano como se describe en M. E.
Jung y J. C. Rohloff (J. Org. Chem. 50,
4909-4913,1985). Las dicetopiperazinas pueden
prepararse por diversas rutas, como se describe en C. J. Dinsmore y
D. C. Bershore (Tetrahedron 58,
3297-3312, 2002).
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula IV, donde R tiene el
significado como se ha definido anteriormente, y un compuesto de
fórmula V, donde R_{1} y R_{2} tienen el significado como se ha
definido anteriormente y Y es un grupo saliente, por ejemplo un
haluro o un sulfonato de alquilo, en presencia de una base tal como
hidruro sódico. El ácido carboxílico puede convertirse en un haluro
de ácido carboxílico, si se desea, por ejemplo un cloruro de ácido
carboxílico, usando un reactivo tal como cloruro de oxalilo.
Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse a
partir de fuentes comerciales, prepararse por procedimientos de la
bibliografía o modificaciones de procedimientos de la bibliografía
conocidas por las personas especialistas en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula V donde Y
es para-toluenosulfonato pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula V donde Y es hidroxilo, usando un método
descrito por B. Tórók et al. (J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 801-804, 1993). Los compuestos
de fórmula V donde Y es hidroxilo y R_{2} es hidrógeno pueden
prepararse por reducción de un ácido carboxílico o éster
carboxílico, usando un agente reductor tal como el complejo
borano-tetrahidrofurano o hidruro de litio y
aluminio.
Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse a
partir de compuestos de fórmula VI por acilación en la posición 3,
usando un reactivo acilante. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
IV pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula VI por
tratamiento con anhídrido trifluoroacético en un disolvente tal como
dimetilformamida, seguido de hidrólisis en hidróxido sódico acuoso
a una temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula VI pueden obtenerse a
partir de fuentes comerciales, prepararse mediante procedimientos
de la bibliografía o modificaciones de procedimientos de la
bibliografía conocidos por las personas especialistas en la
técnica.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
alternativamente por acilación de un compuesto de fórmula VII,
usando un reactivo acilante. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
II donde X es cloruro pueden prepararse por reacción de un
compuesto de fórmula VII con cloruro de oxalilo en un disolvente tal
como 1,1,2,2-tetracloroetano seguido de
recolocación a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de
fórmula V en presencia de una base tal como hidruro sódico.
La persona especialista entenderá igualmente que
diversos derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]-piperazina
de Fórmula I pueden obtenerse mediante las reacciones de conversión
apropiadas de grupos funcionales correspondientes a ciertos de los
sustituyentes R y R_{1}-R_{7}. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I en la que R_{7} es alquilo
(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-5}), cuyos grupos alquilo puede estar
sustituidos con OH, halógeno o alquiloxi
(C_{1-4}), pueden prepararse por la reacción de un
compuesto de fórmula I en la que R_{7} es hidrógeno con un haluro
de alquilo (C_{1-4}) o un haluro de alquilo
(C_{1-4}) funcionalizado, en presencia de una
base tal como carbonato potásico.
Los compuestos de fórmula I en la que R es
alquiloxi (C_{1-4}) o alquiloxi
(C_{1-4}) funcionalizado pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula I en la que R es
hidroxi con un haluro de alquilo (C_{1-4}) o un
haluro de alquilo (C_{1-4}) funcionalizado, en
presencia de una base tal como hidruro sódico.
Los compuestos de fórmula I en la que R es
NH_{2} pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula I en la que R es nitro con un agente reductor tal como
hidrógeno/paladio sobre carbono activado.
Los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de Fórmula I y sus sales pueden contener al menos un centro de
quiralidad, y existir por lo tanto como estereoisómeros, incluyendo
enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye los
estereoisómeros mencionados anteriormente centro de su alcance y
cada uno de los enantiómeros R y S individuales de los compuestos
de fórmula I y sus sales, sustancialmente libres, es decir asociadas
con menos del 5%, preferiblemente menos del 2%, en particular menos
del % del otro enantiómero, y mezclas de dichos enantiómeros en
cualquier proporción incluyendo las mezclas racémicas que contienen
cantidades sustancialmente iguales de los dos enantiómeros. Los
métodos para la síntesis asimétrica por los que se obtienen los
estereoisómeros puros se conocen bien en la técnica, por ejemplo
síntesis con inducción quiral o partiendo de intermedios quirales,
conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de
estereoisómeros, o enantiómeros usando cromatografía sobre medios
quirales. Dichos métodos se describen por ejemplo en Chirality in
Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby,
1992; John Wiley).
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse tratando una base libre de un compuesto de fórmula I con
un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como por
ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido
glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido
metanosulfónico, y similares.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente
aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las
formas solvatada se consideran equivalentes a las formas no
solvatadas para el propósito de la invención.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
1-[(indo)-3-il)carbonil]piperazina
que tienen la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con adyuvantes farmacéuticamente
aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa que es compatible con los otros
ingredientes de la composición y no perjudicial para los
destinatarios de la misma. Las composiciones incluyen por ejemplo
aquellas adecuadas para administración oral, sublingual,
subcutánea, intravenosa, epidural, intratecal, intramuscular,
transdérmica, pulmonar, local, o rectal, y similares, todas en
formas de dosificación unitarias para administración.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede presentarse como unidades discretas, tales como comprimidos,
cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, y similares.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica de la
invención puede presentarse en recipientes de dosis unitaria o
multi-dosis, por ejemplo líquidos de inyección en
cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas
sellados, y puede almacenarse también en un estado secado por
congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición de un
vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su uso.
Mezclado con dichos adyuvantes farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo como se describe en la referencia
convencional, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science
and Practice of Pharmacy (20ª Edición., Llippincott Williams
& Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing), el agente activo puede comprimirse en unidades de
dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o puede
procesarse en cápsulas, supositorios o parches. Mediante líquidos
farmacéuticamente aceptables el agente activo puede aplicarse como
una composición fluida, por ejemplo como una preparación de
inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión, o como
una pulverización, por ejemplo una pulverización nasal. Para hacer
unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos
convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes
poliméricos y similares. En general, puede usarse cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos activos. Los vehículos adecuados con los que puede
administrarse el agente activo de la invención en forma de
composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de
celulosa y similares, o mezclas de los mismos, usados en cantidades
adecuadas. Para administración parenteral, pueden usarse
suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones
inyectables estériles, que contienen agentes dispersantes
farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes, tales como
propilenglicol o butilenglicol. La invención incluye adicionalmente
una composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en
este documento, en combinación con material de relleno adecuado
para dicha composición, incluyendo dicho material de relleno
instrucciones para el uso de la composición para el uso como se ha
descrito anteriormente en este documento.
Se descubrió que los derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención eran agonistas del receptor de
CB-1, como se determinó en un ensayo de informador
CB-1 humano usando células CHO. Los métodos para
determinar la unión al receptor así como la actividad biológica
in vitro de moduladores del receptor de cannabinoides se
conocen bien en la técnica. En general, el receptor expresado se
pone en contacto con el compuesto a ensayar y se mide la unión o
estimulación o inhibición de una respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional ADN aislado
que codifica el gen del receptor de CB1, preferiblemente el
receptor humano, se expresa en las células hospedadoras adecuadas.
Dicha célula puede ser la célula de Ovario de Hámster Chino, aunque
otras células también son adecuadas. Preferiblemente las células son
de origen mamífero.
Los métodos para construir líneas celulares que
expresan CB1 recombinante se conocen bien en la técnica (Sambrook
et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La
expresión del receptor se obtiene mediante la expresión del ADN que
codifica la proteína deseada. Las técnicas para ligar secuencias
adicionales y la construcción de sistemas de expresión adecuados son
todas, actualmente, bien conocidas en la técnica. Partes o todo el
ADN que codifica la proteína deseada pueden construirse
sintéticamente usando técnicas convencionales en fase sólida,
preferiblemente para incluir sitios de restricción para facilitar
el ligado. Los elementos de control adecuados para la transcripción
y traducción de la secuencia de codificación incluida pueden
proporcionarse al las secuencias de codificación del ADN. Como se
sabe bien, los sistemas de expresión están ya disponibles, y son
compatibles con una amplia variedad de hospedadores, incluyendo
hospedadores procariotas tales como bacterias y hospedadores
eucariotas tales como levaduras, células vegetales, células de
insecto, células de mamífero, células de ave y similares.
Las células que expresan el receptor se ponen en
contacto después con el compuesto de ensayo para observar la unión,
o estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Como
alternativa, pueden usarse membranas de células aisladas que
contienen el receptor de CB1 (o CB2) expresado para medir la unión
del compuesto.
Para medir la unión pueden usarse compuestos
marcados radiactivamente o por fluorescencia. La sonda cannabinoide
radiomarcada usada más ampliamente es [^{3}H]CP55940, que
tiene aproximadamente igual afinidad por los sitio de unión de CB1
y CB2. Otro ensayo implica seleccionar compuestos agonistas del
cannabinoide CB1 determinando la respuesta del segundo mensajero,
tal como por ejemplo medición de los cambios mediados por el
receptor en las rutas de AMPc o MAPquinasa. De esta manera, dicho
método implica la expresión del receptor de CB1 sobre la superficie
celular de un hospedador y exponer la célula al compuesto de ensayo.
La respuesta del segundo mensajero se mide así. El nivel del
segundo mensajero se reducirá o aumentará, dependiendo del efecto
del compuesto de ensayo tras la unión al receptor. Además de la
medición directa de por ejemplo los niveles de AMPc en la célula
expuesta, pueden usarse células en las que además de transfección
con el ADN que codifica el receptor están transfectadas también con
un segundo ADN que codifica un gen informador cuya expresión está
correlacionada con la activación del receptor. En general, la
expresión del gen informador puede controlarse por cualquier
elemento de respuesta que reacciona al cambio de nivel del segundo
mensajero. Los genes informadores adecuados son por ejemplo LacZ,
fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína de
fluorescencia verde. Los principies de dichos ensayos de
transactivación se conocen bien en la técnica y se describen por
ejemplo en Stratowa, Ch, Himmler, A y Czernilofsky, A. P., Curr.
Opin. Biotechnol. 6, 574 (1995). Para seleccionar compuestos
agonistas activos sobre el receptor de CB1 el valor de EC_{50}
debe ser < 10^{-5} M, preferiblemente < 10^{-7} M.
Los compuestos pueden usarse en el tratamiento
del dolor tal como por ejemplo dolor perioperatorio, dolor crónico,
dolor neuropático, dolor por cáncer y dolor y espasticidad asociados
con esclerosis múltiple.
Los agonistas cannabinoides de la invención
serían también potencialmente útiles en el tratamiento de otros
trastornos incluyendo esclerosis múltiple, espasticidad,
inflamación, glaucoma, náuseas y emesis, pérdida de apetito,
alteraciones del sueño, trastornos respiratorios, alergias,
epilepsia, migraña, trastornos cardiovasculares, trastornos
neurodegenerativos, ansiedad, lesión cerebral traumática y
apoplejía.
Los compuestos podrían usarse también junto con
otros fármacos analgésicos tales como opioides y fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID),
incluyendo inhibidores selectivos de COX-2.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse para seres humanos en una cantidad suficiente y
durante una cantidad de time suficiente para aliviar los síntomas.
Ilustrativamente, los niveles de dosificación diaria para seres
humanos pueden estar en el intervalo de 0,001-50 mg
por kg de peso corporal, preferiblemente en una dosificación diaria
de 0,01-20 mg por kg de peso corporal.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
A una solución de 7-metoxiindol
(3,5 g, 23,8 mmol) en dimetilformamida (35 ml) a 0ºC se le añadió
anhídrido trifluoroacético (4,4 ml, 31,5 mmol) durante 5 minutos.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se
vertió en agua (200 ml). El precipitado de
7-metoxi-3-[(trifluorometil)carbonil]indol
resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se usó
directamente en la siguiente etapa. El sólido húmedo se suspendió
en solución 4 M de hidróxido sódico (140 ml) y se calentó a reflujo
con agitación durante 1 h. La mezcla se enfrió y se levó dos veces
con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó después hasta pH 1
usando ácido clorhídrico 5 M y el precipitado fino resultante se
retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para dar ácido
7-metoxiindol-3-carboxílico
(3,6 g).
El ácido
7-metoxiindol-3-carboxílico
(3,0 g, 16,6 mmol) se añadió en porciones a una suspensión agitada
de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,56 g, 39
mmol) en dimetilformamida (75 ml). Después de 1 h, se añadió
bromometilciclohexano (5,7 g, 32,3 mmol). La mezcla se calentó a
60ºC con agitación durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (250
ml) y se levó con acetato de etilo y después con éter dietílico. La
fase acuosa se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico 5 M y
el precipitado se retiró por filtración. El producto bruto se
recristalizó en acetato de etilo para dar ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carboxílico
(3,75 g) en forma de un sólido cristalino. A una solución de ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carboxílico
(2,5 g, 8,8 mmol) en THF (30 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(4,5 g, 35,3 mmol), gota a gota con agitación. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Los componentes volátiles se
evaporaron a presión reducida para dar cloruro de
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carbonilo
(2,7 g) en forma de un sólido cristalino. Al cloruro de
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carbonilo
(1,9 g, 6,2 mmol) se le añadió una solución de
N-etilpiperazina (1,35 g, 11,8 mmol) en
diclorometano (60 ml). La mezcla se agitó hasta que se disolvió el
cloruro de ácido. Se añadió trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de
reacción se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó con sulfato sódico y
se evaporó para dar un aceite. Este se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con metanol al 0-10% (v/v) en
diclorometano para dar el compuesto del título (base libre) en
forma de una goma.
La base libre se disolvió en éter dietílico (50
ml) y se filtró en una solución agitada de ácido maleico (0,83 g,
7,15 mmol) en éter (24 ml) y metanol (4 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos y el sólido se retiró por filtración. El
sólido se recristalizó en metanol/éter dietílico para dar el
compuesto del título (sal de ácido maleico 1:1) en forma de un
sólido cristalino (2,7 g, 5,4 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta_{H} 0,99-1,08 (2H, m),
1,12-1,25 (3H, m), 1,36 (3H, t, J 7,5), 1,56
(2H, d, J 12,5), 1,63-1,74 (3H, m),
1,77-1,89 (1H, m), 3,22 (2H, c, J 7,5),
3,30-3,35 (4H, m), 3,95 (3H, s),
3,90-4,05 (4H, m), 4,25 (2H, d, J 7,0), 6,25
(2H, s, maleato) 6,76 (1H, d, J 7,5), 7,10 (1H, t, J
7,5), 7,26 (1H, d, J 7,5), 7,53 (1H, s); EIMS: m/z = 384,4
[M+H].
Se preparó p-toluenosulfonato de
ciclopentanometanol mediante el siguiente método: A una solución de
ciclopentanometanol (2,0 g, 20,0 mmol) y piridina (2,9 ml, 36,3
mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (3,46 g, 18,1 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en nitrógeno. La mezcla
resultante se lavó con ácido clorhídrico 2 M y la capa acuosa se
separó y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
presión reducida para producir p-toluenosulfonato
de ciclopentanometanol en forma de un aceite incoloro (4,3 g, 17,0
mmol).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo 1, usando p-toluenosulfonato de
ciclopentanometanol en lugar de bromometilciclohexano. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,29-1,35 (2H,
m), 1,38 (3H, t, J 7,5), 1,52-171 (6H, m),
2,39-2,49 (1H, m), 3,24 (2H, c, J 7,5),
3,05-3,35 (2H, m a), 3,35-3,70 (4H,
m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d, J 7,5),
4,40-4,65 (2H, m a), 6,79 (1H, d, J 7,5),
7,10 (1H, t, J 7,5), 7,27 (1H, d, J 7,5), 7,60 (1H,
s); EIMS: m/z = 370,2 [M+H]^{+}.
Se volvió a usar el procedimiento descrito en
los Ejemplos 1 y 2 para preparar los siguientes compuestos:
3A: sal clorhidrato de
1-{[1-(cicloheptilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se preparó usando p-toluenosulfonato de
cicloheptanometanol. EIMS: m/z = 398,2 [M+H].
3B: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclooctilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se preparó usando p-toluenosulfonato de
ciclooctanometanol. EIMS: m/z =412,4 [M+H]^{+}.
3C: sal del ácido trifluoroacético de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-(2-hidroxietil)piperazina,
se preparó siguiendo el método del Ejemplo 1, usando
1-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de
N-etilpiperazina. EIMS: m/z = 400,2
[M+H]^{+}.
3D: sal del ácido trifluoroacético
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-(2-metoxietil)piperazina,
se preparó usando
1-(2-metoxietil)piperazina. EIMS: m/z = 414,2
[M+H]^{+}.
3E:
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metil)-7-metil-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina
se obtuvo siguiendo el método del Ejemplo 1, usando
7-metilindol en lugar de
7-metoxiindol. EIMS: m/z = 368,0
[M+H]^{+}.
3F:
1-{[1-(ciclohexilmetil-7-etil-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina
se obtuvo a partir de 7-etilindol. EIMS: m/z =
382,2 [M+H]^{+}.
A una solución de 5-fluoro indol
(1,0 g, 7,4 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se le añadió hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 327 mg, 8,14 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de
la adición de bromometilciclohexano (1,3 ml, 9,3 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se
realizo otra adición de hidruro sódico (170 mg, 4,23 mmol) y después
bromometilciclohexano (0,65 ml, 4,65 mmol) y la reacción se agitó
durante 15 horas más.
La reacción se interrumpió con
2-propanol (10 ml) y después se concentró. La goma
parda resultante se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y
solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y
se concentró. El intermedio bruto se purificó después por
cromatografía ultrarrápida usando 95% diclorometano, 5% metanol como
eluyente, para dar
1-(ciclohexilmetil)-5-fluoroindol
(1,26 g, 5,45 mmol).
A una solución de
1-(ciclohexilmetil)-5-fluoroindol
(208 mg, 0,9 mmol) en 1,1,2,2-tetracloroetano (15
ml) a 0ºC, se le añadió cloruro de oxalilo (0,122 ml, 0,945 mmol)
con agitación bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a
120ºC durante 1,5 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió trietilamina (0,138 ml, 0,99 mmol). Se continuó
agitando durante 10 minutos más antes de la adición de
N-etilpiperazina (0,125 ml, 0,99 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se repartió
entre solución 0,4 M de hidróxido sódico (10 ml) y diclorometano
(10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El aceite pardo resultante se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando 95% diclorometano,
5% metanol como eluyente para dar el compuesto del título en forma
de la base libre.
La formación de la sal clorhidrato se consiguió
mediante la adición de solución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (3 ml) a una solución de la base libre en éter dietílico
(5 ml). El precipitado se filtró y se secó. El sólido se cristalizó
en éter dietílico y metanol para dar el compuesto del título (sal de
ácido clorhídrico 1:1) en forma de un sólido cristalino (0,172 g,
0,42 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,98-1,27 (2H, m), 1,17-1,27 (3H,
m), 1,39 (3H, t, J 7,5), 1,59 (2H, d, J 13,0),
1,64-1,77 (3H, m), 183-1,93 (1H,
m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,24-3,33
(2H, m), 3,51 (2H, t, J 12,5), 3,63 (2H, d, J 11,0),
4,07 (2H, d, J 7,5), 4,58 (2H, d, J 13,5), 7,04 (1H,
td. J 9,0, 2,5), 7,45 (1H, dd, J 9,5, 2,5),
7,47-7,51 (1H, m), 7,77 (1H, s); EIMS: m/z = 372,0
[M+H]*.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se volvió a usar el procedimiento descrito en el
Ejemplo 4 para preparar los siguientes compuestos:
5A: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina
se obtuvo a partir de 6-fluoroindol. EIMS: m/z =
372,0 [M+H]*.
5B: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-fluoro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-fluoroindol. EIMS: m/z =
372,0 [M+H]^{+}.
5C: sal clorhidrato de
1-{[6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-bromoindol. EIMS: m/z =
432,4 [M+H]^{+}.
5D: sal clorhidrato de
1-[{7-bromo-1-(ciclohexilmetil-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-bromoindol. EIMS: m/z =
432,5 [M+H]^{+}.
5E: sal clorhidrato de
1-[{5-cloro-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 5-cloroindol. EIMS: m/z =
388,2 [M+H]^{+}.
5F: sal clorhidrato de
1-[{6-cloro-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-cloroindol. EIMS: m/z =
388,5 [M+H]^{+}.
5G: sal clorhidrato de
1-{[7-cloro-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-cloroindol. EIMS: m/z =
388,0 [M+H]^{+}.
5H: sal clorhidrato de
1-{[6-ciano-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-cianoindol. EIMS: m/z =
379,4 [M+H]^{+}.
5I: sal clorhidrato de
1-{[1-(1-ciclohexiletil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de indol y
1-ciclohexil-1-p-toluenosulfonil
etano racémico. EIMS: m/z = 368,0 [M+H]^{+}.
El producto obtenido en el Ejemplo 5I se sometió
a separación por HPLC quiral en una columna Chiracel®OD (2 cm x 25
cm), eluyendo con isohexano/isopropanol 95/5 (v/v) a un caudal de 20
ml/min. Los productos se detectaron usando un detector de UV a una
longitud de onda de 240 nm.
- (-)-5I: Enantiómero 1:
-
\vtcortauna
- (+)-5I: Enantiómero 2:
-
\vtcortauna
5J: sal clorhidrato de
1-{[1-ciclohexiletil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-metoxiindol y
1-ciclohexil-1-p-toluenosulfonil
etano. EIMS: m/z = 398,2 [M+H]^{+}.
5K: sal clorhidrato de
1-{[1-(1-ciclohexiletil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-metoxiindol y
1-ciclohexil-1-p-toluenosulfonil
etano. EIMS: m/z = 398,2 [M+H]^{+}.
5L: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-6-nitro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-nitroindol. EIMS: m/z =
399,2 [M+H]^{+}.
5M: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-nitro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-nitroindol. EIMS: m/z =
399,2 [M+H]^{+}.
5N: sal clorhidrato de
1-{[7-benciloxi-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-benciloxiindol. EIMS: m/z =
460,4 [M+H]*.
5O: sal de ácido maleico de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-metoxiindol. EIMS: m/z =
384,5 [M+H]^{+}.
5P: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-isopropilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-metoxiindol y
1-isopropilpiperazina. EIMS: m/z = 398,2
[M+H]^{+}.
5Q:
1-{[1-(ciclohex-3-enilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina
se obtuvo a partir de 7-metoxiindol y
p-toluenosulfonato de
ciclohex-3-enmetanol. EIMS: m/z =
382,2 [M+H]^{+}.
5R: sal clorhidrato de
1-{[6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo usando 6-bromoindol como material de
partida y N-metil piperazina en lugar de
N-etil piperazina. EIMS: m/z - 374,2
[M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5S: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo usando 5-fluoroindol y
N-metil piperazina. EIMS: m/z = 358,2
[M+H]^{+}.
5T: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-fluoroindol y
N-metil piperazina. EIMS: m/z = 358,0
[M+H]^{+}.
5U: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-fluoro-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-fluoroindol y
N-metil piperazina. EIMS: m/z = 358,0
[M+H]^{+}.
5V: sal clorhidrato de
1-{[6-cloro-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-cloroindol y
N-metil piperazina. EIMS: m/z = 374,0
[M+H]^{+}.
5W: sal clorhidrato de
1-{[7-cloro-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de 7-cloroindol y
N-metil piperazina. EIMS: m/z = 374,2
[M+H]^{+}.
5X: sal clorhidrato de
1-{[6-ciano-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-cianoindol y
N-metil piperazina. EIMS: m/z = 365,0
[M+H]^{+}.
5Y: sal clorhidrato de
1-{[1-(1-ciclohexiletil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de 6-metoxiindol,
N-metil piperazina y
1-ciclohexil-1-p-toluenosulfonil
etano. EIMS: m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
5Z: sal clorhidrato de
1-{[1-(1-ciclohexilpropil)-1H-indol-3-il]carbonil}-metilpiperazina,
se obtuvo a partir de indol, N-metilpiperazina y
1-ciclohexil-1-p-toluenosulfonil
propano. EIMS: m/z = 368,0 [M+H]^{+}.
4-{[1-(Ciclohexilmetil)-7-nitro-1H-indol-3-il]carbonil}-1-etilpiperazina
(200 mg, 0,5 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) al que se añadió
paladio (5% en peso sobre carbono activado; 50 mg, cat.) en forma de
una suspensión en metanol (3 ml). El sistema se selló después y se
lavó abundantemente con nitrógeno antes de fijar una fuente de
hidrógeno (balón). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en
hidrógeno durante 15 horas después de las cuales se filtró a través
de celite y se concentró. El aceite pardo resultante se purificó
por cromatografía ultrarrápida usando 95% diclorometano, 5% metanol
como eluyente para dar el producto del título en forma de la base
libre. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,97-1,08 (2H, m), 1,12 (3H, t, J 7,5),
1,17-1,26 (3H, m), 1,53 (2H, d, J 12,5),
1,63-1,75 (3H, m), 1,87-1,98 (1H,
m), 2,44-2,55 (6H, m), 3,37 (4H, t, J 5,0),
4,20 (2H, d, J 7,5), 6,59 (1H, dd, J 7,5, 10), 6,93
(1H, t, J 7,5), 7,06 (1H, dd, J 8,0, 1,0), 7,39 (1H,
s); EIMS: m/z = 369,0 [M+H]^{+}.
A una solución de
4-{[7-benciloxi-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-1-etilpiperazina
(1 g, 2,2 mmol) en etanol (50 ml), se le añadió paladio (5% en peso
sobre carbono activado; 100 mg). La mezcla se hidrogenó a una
presión de 5,5 bar a 60ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se
filtró a través de dicalite, y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título (base libre) en forma de
una goma (865 mg, 2,3 mmol).
La formación de la sal clorhidrato se consiguió
mediante la adición de cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter
dietílico, 3 ml) a una solución de la base libre (180 mg, 0,5 mmol)
en éter dietílico (5 ml). El precipitado se filtró y se secó. El
sólido se cristalizó en éter dietílico y etanol para dar el
compuesto del título (sal de ácido clorhídrico 1:1) en forma de un
sólido cristalino (132 mg, 0,3 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta_{H} 105 (2H, m), 1,19 (3H, m), 138 (3H, t,
J 7,5), 157 (2H, m), 169 (3H, m), 192 (1H, m), 3,13 (2H, m),
3,27 (2H, c, J 7,5), 3,45 (2H, m), 3,61 (2H, d, J
12,0), 4,29 (2H, d, J 7,0), 4,55 (2H, d, J 14,0),
6,59 (1H, d, J 7,0), 6,97 (1H, t, J 7,0), 7,14 (1H, d,
J 7,0), 7,52 (1H, s); EIMS: m/z = 370,2
[M+H]^{+}.
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 65 mg, 162 mmol) en porciones con agitación bajo
una corriente de nitrógeno a una solución de
4-{[1-(ciclohexilmetil)-7-hidroxi-1H-indol-3-il]carbonil}-1-etilpiperazina
(200 mg, 0,54 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Después de 30
minutos, se añadió
1-bromo-2-fluoroetano
(49 \mul, 0,65 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC con agitación
durante 48 horas. La reacción se interrumpió con
2-propanol (10 ml) y después se concentró. La goma
parda resultante se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución
al 5% de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La capa orgánica se lavó
con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
intermedio bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
95% diclorometano, 5% metanol como eluyente para dar el compuesto
del título (54 mg, 0,1 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta_{H} 105 (2H, m), 1,19 (3H, m), 1,39 (3H, t, J
7,5), 1,56 (2H, m), 1,69 (3H, m), 1,92 (1H, m), 2,48 (2H, c,
J 7,0), 2,53 (4H, m), 3,75 (4H, t, J 5,0), 4,26 (2H,
d, J 7,5), 4,32 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,87
(1H, m), 6,73 (1H, d, J 8,0), 7,06 (1H, t, J 8,0),
7,26 (1H, d, J 8,0), 7,44 (1H, s); EIMS: m/z = 416,2
[M+H]^{+}.
1-{[1-(Ciclohexilmetil)-7-etoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperazina
se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8,
usando bromoetano en lugar de
1-bromo-2-fluoroetano.
EIMS: m/z = 398,2 [M+H]^{+}.
A una solución de diisopropiletilamina (0,83 ml,
4,90 mmol) y 2,3,5,6-tetrametilpiperazina (0,35 g,
2,45 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió una solución de
cloruro de
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carbonilo
(0,33 g, 108 mmol, preparada siguiendo el método del Ejemplo 1) en
diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 6 h, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al
5-10% (v/v) en diclorometano para dar el compuesto
del título (base libre) en forma de un aceite incoloro (0,43 g). La
base libre (0,1 g, 0,24 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml),
se trató gota a gota con ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico
(0,3 ml) y éter dietílico (3 ml). El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (15 ml) y se secó
a presión reducida para dar el compuesto del título (sal de ácido
clorhídrico 1:1) en forma de un sólido blanco (0,09 g, 0,20 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{h}
0,98-1,39 (8H, m), 1,42 (6H, d, J 7,0),
1,64-1,89 (9H, m), 3,44-3,70 (3H,
m), 3,95 (3H, s), 4,21-4,34 (3H, m), 6,77 (1H, d,
J 7,7), 7,11 (1H, t, J 8,2), 7,38 (1H, d, J
8,2), 7,58 (1H, s); EIMS: m/z 412,4 [M+H]^{+}.
Se preparó éster terc-butílico
del ácido
4-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxílico
siguiendo el método del Ejemplo 10 usando éster
terc-butílico del ácido
3,5-dimetilpiperazina-1-carboxílico
(E. J. Jacobsen et al; J. Med, Chem. 42,
1123-1144, 1999) en lugar de
2,3,5,6-tetrametilpiperazina. A una solución
enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido
4-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxílico
(0,52 g, 1,08 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a
gota ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 2 h antes de la retirada de cualquier
componente volátil a presión reducida. El residuo se suspendió
entonces en una solución 5 M de hidróxido sódico (10 ml) y se
extrajo en diclorometano (2 x 30 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta
un aceite. Este se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo
con metanol al 5-10% (v/v) en diclorometano para
dar el compuesto del título (base libre) en forma de un aceite
incoloro. La base libre se disolvió en éter dietílico (3 ml) y se
trató gota a gota con ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (1
ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó
con éter dietílico (15 ml) y se secó a presión reducida para dar el
compuesto del título (sal de ácido clorhídrico 1:1) en forma de un
sólido incoloro (0,13 g, 0,31 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta_{H} 1,04 (2H, c a, J 9,0),
1,11-1,25 (3H, m), 1,44 (6H, d, J 7,0), 1,54
(2H, d a, J 13,0), 1,62-1,90 (4H, m),
3,33-3,42 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d,
J 7,0), 4,74-4,86 (2H, m), 6,76 (1H, d,
J 7,5), 7,09 (1H, t, J 8,0), 7,21 (1H, d, J
7,5), 7,46 (1H, s); EIMS: m/z 384,2 [M+H]^{+}.
A una solución de ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
(0,25 g, 0,87 mmol, preparada siguiendo el método del Ejemplo 1) y
2,6-dimetilpiperazina (0,12 g, 1,05 mmol) en
diclorometano (10 ml) se le añadió diisopropilcarbodiimida (0,16
ml, 1,05 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,01 g, 0,09
mmol). Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla se lavó con hidróxido sódico 5 M (2 x 10 ml), se secó con
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al
5-10% (v/v) en diclorometano para dar el compuesto
del título (base libre) en forma de un aceite incoloro. La base
libre (0,15 g) se disolvió en éter dietílico (3 ml) y se trató gota
a gota con ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (1 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter
dietílico (15 ml) y se secó a presión reducida para dar el
compuesto del título (sal de ácido clorhídrico 1:1) en forma de un
sólido incoloro (0,15 g, 0,36 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta_{H} 0,98-126 (5H, m) 1,32
(6H, d, J 6,5), 1,56 (2H, d a, J 12,0),
1,62-1,90 (4H, m), 3,06 (2H, dd, J
14,5,11,5), 3,39-3,50 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,26
(2H, d, J 7,5), 4,52 (2H, d a, J 13,5), 6,77 (1H, d,
J 7,5), 7,1 (1H, t, J 8,0), 7,24 (1H, d, J
8,0), 7,54 (1H, s); EIMS: m/z 384,2 [M+H]^{+}.
Se volvió a usar el procedimiento descrito en el
ejemplo 12 para preparar los siguientes compuestos:
13A: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina,
se preparó usando ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
y rac-2-metilpiperazina. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 0,98-1,24 (6H,
m), 1,33 (3H, d, J 6,5), 1,56 (2H, d a, J 12,5),
1,63-1,88 (4H, m), 3,17-3,22 (2H,
m), 3,39-3,51 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,26 (2H, d,
J 7,0), 4,43 (2H, d a, J 14,0), 6,76 (1H, d, J
7,5), 7,1 (1H, t, J 7,5), 7,25 (1H, d, J 8,0), 7,54
(1H, S). EIMS: m/z = 370,2 [M+H]^{+}.
13B: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil)-3,5-dimetilpiperazina,
se preparó usando ácido
1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
y 2,6-dimetilpiperazina. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta_{H} 1,24-1,36 (8H, m),
1,51-1,72 (6H, m), 2,43 (1H, heptet, J 7,5),
3,07 (2H, dd, J 14,5,11,5), 3,39-3,50 (2H,
m), 3,95 (3H, s), 4,37 (2H, d, J 7,5), 4,52 (2H, d, J
14,0), 6,77 (1H, d, J 7,5), 7,10 (1H, t, J 7,5), 7,24
(1H, d, J 8,0), 7,59 (1H, s). EIMS: m/z = 370,2
[M+H]^{+}.
13C: sal clorhidrato de
(S)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina,
se preparó usando ácido
1-(ciclopentilmetil)-7-metoxiindol-3-carboxílico
y (S)-2-metilpiperazina. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,26-1,36 (5H,
m), 1,51-1,72 (6H, m), 2,42 (1H, heptet, J
7,7), 3,20 (2H, dd, J 14,5,10,9), 3,38-3,5
(3H, m), 3,95 (3H, s), 4,37 (2H, d, J 7,5), 4,43 (2H, d a,
J 14,5), 6,77(1H, d, J 7,6), 7,10 (1H, t,
J 7,7), 7,25 (1H, d, J 8,1), 7,59 (1H, s). EIMS: m/z =
356,2 [M+H]^{+}.
13D: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetilpiperazina,
se preparó usando ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
y 2,2-dimetilpiperazina. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta_{H} 1,10-1,22 (5H, m), 1,38
(6H, s), 1,54-1,86 (6H, m),
3,31-3,34 (2H, m), 3,2 (2H, dd, J 14,5,
10,9), 3,81 (2H, s), 3,95 (3H, S), 3,96-3,99 (2H,
m). 4,26 (2H, d, J 7,1), 6,76 (1H, d, J 7,5), 7,10
(1H, t, J 8,1), 7,24 (1H, d, J 8,0), 7,53 (1H, s).
EIMS: m/z = 384,5 [M+H]^{+}.
13E: sal clorhidrato de
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metil-piperazina,
se preparó usando ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
y (S)-2-metilpiperazina. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,01-1,23 (5H,
m), 1,33 (3H, d, J 6,5), 1,52-187 (6H, m),
3,16-3,27 (2H, m), 3,38-3,51 (3H,
m), 3,95 (3H, s), 4,27 (2H, d, J 7,0), 4,43 (2H, d a,
J 14,3), 6,76 (1H, d, J 7,8), 7,10 (1H, t, J
7,9), 7,25 (1 H, d, J 8,0), 7,54 (1H, s). EIMS: m/z = 370,0
[M+H]^{+}.
13F: sal clorhidrato de
(R)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina,
se preparó usando ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
y (R)-2-metilpiperazina. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{h} 1,01-1,23 (5H,
m), 1,33 (3H, d, J 6,5), 1,52-1,87 (6H, m),
3,16-3,27 (2H, m), 3,38-3,51 (3H,
m), 3,95 (3H, s), 4,27 (2H, d, J 7,0), 4,43 (2H, d a,
J 14,3), 6,76 (1H, d, J 7,8), 7,10 (1H, t, J
7,9), 7,25 (1H, d, J 8,0), 7,54 (1H, s). EIMS: m/z = 370,0
[M+H].
A una solución de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina
(0,7 g, 1,83 mmol) y carbonato potásico (0,3 g, 2,19 mmol) en
dimetilformamida (5 ml) se le añadió yodoetano (0,17 ml, 2,10
mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 18 h y se diluyó con agua
(20 ml). La suspensión se extrajo después con metil
terc-butil éter (2 x 30 ml), las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron con sulfato
de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al
5-10% (v/v) en diclorometano para dar el compuesto
del título (base libre) en forma de un aceite incoloro. La base
libre (0,42 g) se disolvió en éter dietílico (10 m)) y se trató gota
a gota con ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (1 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter
dietílico (15 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto
del título (sal de ácido clorhídrico 1:1) en forma de un sólido
blanco (0,35 g, 0,78 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta_{H} 0,98-1,23 (5H, m), 1,30 (3H, t,
J 7,0), 1,39 (6H, d, J 7,0), 1,53-1,88
(6H, m), 3,22-3,35 (2H, m),
3,42-3,61 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,26(2H, d,
J 7,0), 4,53 (2H, d a, J 13,0), 6,77 (1H, d, J
8,0), 7,10(1H, t, J 8,0), 7,27 (1H, d, J 8,0),
7,57 (1H, s). EIMS: m/z 412,4 [M+H]^{+}.
Se volvió a usar el procedimiento descrito en el
ejemplo 14 para preparar los siguientes compuestos:
15A: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-etilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]
carbonil}-3,5-dimetilpiperazina. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,27-1,40 (5H, m),
1,39 (6H, d, J 6,5), 1,73-1,43 (6H, m), 2,44
(1H, heptet, J 7,0), 3,22-3,33 (2H, m),
3,42-3,61 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d,
J 7,0), 4,53 (2H, d a, J 14,5), 6,77 (1H, d, J
8,0), 7,10 (1H, t, J 8,0), 7,27 (1H, d, J 8,0), 7,61
(1H, s). EIMS; m/z = 398,0 [M+H]^{+}.
15B: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etil-2,3,5,6-tetrametilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-2,3,5,6-tetrametilpiperazina.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{h}
0,98-1,29 (8H, m), 1,32 (3H, t, J 6,5),
1,44-1,88 (15H, m), 3,32-3,83 (5H,
m), 3,95 (3H, s), 4,20-
4,41 (3H, m), 6,77 (1H, d, J 8,0), 7,11 (1H, t, J 8,0), 7,37 (1H, d, J 8,5), 7,55 (1H, s). EIMS; m/z = 440,2 [M+H]^{+}.
4,41 (3H, m), 6,77 (1H, d, J 8,0), 7,11 (1H, t, J 8,0), 7,37 (1H, d, J 8,5), 7,55 (1H, s). EIMS; m/z = 440,2 [M+H]^{+}.
15C: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil)-2,6-dimetil-4-etilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-2,6-dimetilpiperazina.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,97-1,22 (5H, m), 1,43 (3H, t, J 7,0), 1,49
(6H, d, J 8,0), 1,51-1,88 (6H, m),
3,23-3,41 (4H, m), 3,56 (2H, d a, J 11,0),
3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d, J 7,0), 4,86 (2H, s a), 6,76 (1H,
d, J 7,5), 7,1 (1H, t, J 8,0), 7,23 (1H, d, J
8,0), 7,48 (1H, s). EIMS; m/z = 412,4 [M+H]^{+}.
15D: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etil-3-metilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil)-3-metilpiperazina.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}
OD) \delta_{H} 0,97-1,43 (11H, m), 1,56 (2H, d a, J 12,0), 1,64-1,89 (4H, m), 3,12-3,68 (7H, m a), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d, J 7,0), 4,50 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J 8,0), 7,10 (1H, t. J 8,0), 7,26 (1H, d, J 8,0), 7,54 (1H, s). EIMS; m/z = 398,2 [M+H]^{+}.
OD) \delta_{H} 0,97-1,43 (11H, m), 1,56 (2H, d a, J 12,0), 1,64-1,89 (4H, m), 3,12-3,68 (7H, m a), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d, J 7,0), 4,50 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J 8,0), 7,10 (1H, t. J 8,0), 7,26 (1H, d, J 8,0), 7,54 (1H, s). EIMS; m/z = 398,2 [M+H]^{+}.
15E: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-trans-2,5-dimetil-4-etilpiperazina
1-{[1-(Ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-trans-2,5-dimetilpiperazina
se preparó siguiendo el método del ejemplo 12, usando ácido
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico
y trans-2,5-dimetilpiperazina. El
procedimiento descrito en el ejemplo 14 se usó para dar el compuesto
del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,97-1,32 (9H, m), 1,37 (3H, t, J 7,0),
1,44-1,89 (8H, m), 3,12-3,78 (6H, m
a), 3,95 (3H, s), 4,17-4,33 (3H, m), 5,00 (1H, s a),
6,76 (1H, d, J 7,5), 7,10 (1H, t, J 8,0), 7,21 (1H,
d, J 8,0), 7,48 (1H, s). EIMS; m/z = 412,4
[M+H]^{+}.
15F: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4,5-trimetilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,97-1,89 (17H, m), 2,96 (3H, s a),
3,23-3,48 (4H, m a), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d,
J 7,0), 4,49 (2H, d a, J 12,0), 6,77 (1H, d, J
7,5), 7,10 (1H, t, J 8,0), 7,26 (1H, d, J 7,5), 7,54
(1H, s). EIMS: m/z = 398,0 [M+H]^{+}.
15G: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4,5-trimetilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
1-23-1,70 (14H, m), 2,40 (1H,
heptet, J 7,5), 2,96 (3H, s a), 3,21-3,48
(4H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d, J 7,0), 4,50 (2H, d a,
J 13,5), 6,77 (1H, d, J 7,5), 7,10 (1H, t, J
8,0), 7,26 (1H, d, J 8,0), 7,60 (1H, s). EIMS: m/z = 384,2
[M+H]^{+}.
15H: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{h}
0,97-1,89 (14H, m), 2,92 (3H, s a),
3,19-3,61 (5H, m a), 3,95 (3H, S), 4,26 (2H, d,
J 7,0), 4,49 (2H, m), 6,76 (1H, d, J 7,5), 7,10 (1H,
t, J 8,0), 7,27 (1H, d, J 8,0), 7,54 (1H, s). EIMS:
m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
15I: sal clorhidrato de
(S)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-4-etil-3-metilpiperazina,
se preparó usando
(S)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina
y yodoetano. ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,24-1,42 (8H, m), 1,51-1,73 (6H, m), 2,43 (1H, heptet, J 7,6), 3,12-3,23 (2H, m), 3,47-3,71 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d, J 6,9), 4,51 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J 8,2), 7,10 (1H, t, J 7,7), 7,26 (1H, d, J 8,1), 7,60 (1H, s). EIMS: m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,24-1,42 (8H, m), 1,51-1,73 (6H, m), 2,43 (1H, heptet, J 7,6), 3,12-3,23 (2H, m), 3,47-3,71 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d, J 6,9), 4,51 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J 8,2), 7,10 (1H, t, J 7,7), 7,26 (1H, d, J 8,1), 7,60 (1H, s). EIMS: m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
15J: sal clorhidrato de
(R)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-etil-3-metilpiperazina,
se
preparó usando (R)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina (preparado como se detalla en el ejemplo 12) y yodoetano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,24-1,42 (8H, m), 1,51-1,73 (6H, m), 2,43 (1H, heptet, J 7,6), 3,12-3,23 (2H, m), 3,47-3,71 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d, J 6,9), 4,51 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J 8,2), 7,10 (1H, t, J 7,7), 7,26 (1H, d, J 8,1), 7,60 (1H, s). EIMS: m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
preparó usando (R)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina (preparado como se detalla en el ejemplo 12) y yodoetano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,24-1,42 (8H, m), 1,51-1,73 (6H, m), 2,43 (1H, heptet, J 7,6), 3,12-3,23 (2H, m), 3,47-3,71 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d, J 6,9), 4,51 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J 8,2), 7,10 (1H, t, J 7,7), 7,26 (1H, d, J 8,1), 7,60 (1H, s). EIMS: m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
15K: sal clorhidrato de
(S)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil)-3,4-dimetilpiperazina,
se preparó usando
(S)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
127-1,42 (5H, m), 1,52-1,74 (6H, m),
2,43 (1H, heptet, J 7,4), 2,86-2,99 (3H, m),
3,17-3,60 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d,
J 7,6), 4,52 (2H, d a, J 14,6), 6,77 (1H, d, J
7,9), 7,10 (1H, t, J 7,7), 7,27 (1H, d, J 8,1), 7,60
(1H, s). EIMS: m/z = 370,0 [M+H]^{+}.
15L: sal clorhidrato de
(R)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetilpiperazina,
se preparó usando
(R)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
1,27-1,42 (5H, m), 1,52-1,74 (6H,
m), 2,43 (1H, heptet, J 7,4), 2,86-2,99 (3H,
m), 3,17-3,60 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d,
J 7,6), 4,52 (2H, d a, J 14,6), 6,77(1H, d,
J 7,9), 7,10 (1H, t, J 7,7), 7,27 (1H, d, J
8,1), 7,60 (1H, s). EIMS: m/z = 370,5 [M+H]^{+}.
15M: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetil-4-etilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetilpiperazina
y yodoetano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,97-1,90 (20H, m), 2,82-3,69 (6H, m
a), 3,95 (3H, S), 4,22-4,61 (4H, m), 6,77 (1H, d,
J 7,9), 7,10 (1H, t, J 8,0), 7,25 (1H, d, J
8,1), 7,53 (1H, s). EIMS: m/z = 412,4 [M+H]^{+}.
15N: sal clorhidrato de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,3,4-trimetilpiperazina,
se preparó usando
1-{[1-{ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,98-1,90 (17H, m), 2,85 (3H, s),
3,29-3,70 (4H, m), 3,95 (3H, s),
4,22-4,60 (4H, m), 6,77 (1H, d, J 7,7), 7,10
(1H, t, J 8,1), 7,25 (1H, d, J 8,2), 7,54 (1H, s).
EIMS: m/z = 398,2 [M+H]^{+}.
15O: sal clorhidrato de
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetilpiperazina,
se preparó usando
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina
y yodometano. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,97-1,89 (14H, m), 2,92 (3H, s a),
3,19-3,61 (5H, m a), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d,
J 7,0), 4,49 (2H, m), 6,76 (1H, d, J 7,5), 7,10 (1H,
t, J 8,0), 7,27 (1H, d, J 8,0), 7,54 (1H, s). EIMS:
m/z = 384,2 [M+H]^{+}.
15P: sal clorhidrato de
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metil-4-(2-fluoroetil)piperazina,
se preparó usando
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina
y
1-bromo-2-fluoroetano.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,96-1,90 (14H, m), 3,31-3,90 (7H, m
a), 3,95 (3H, s); 4,26 (2H, d, J 7,0),
4,40-4:59 (2H, m), 4,68-5,04 (2H, m
a), 6,77 (1H, d, J 7,5), 7,11 (1H, t, J 8,0), 7,27
(1H, d, J 8,0), 7,56 (1H, s). EIMS: m/z = 416,0
[M+H]^{+}.
A una solución de ácido
(R)-(+)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-piperidina
carboxílico (2,00 g, 8,72 mmol) en diclorometano (30 ml) se le
añadieron clorhidrato de glicin metil éster (1,09 g, 8,72 mmol),
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil
carbodiimida (2,01 g, 10,46 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (1,22 g, 9,04 mmol) y
trietilamina (2,43 ml, 17,4 mmol). La mezcla se agitó bajo una
corriente de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla resultante se
lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (20 ml), agua (2 x 20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para
dar
(R)-1-(tercbutoxicarbonil)piperidina-2-carboxiglicina metil éster en forma de un aceite incoloro (2,47 g, 8,23 mmol).
(R)-1-(tercbutoxicarbonil)piperidina-2-carboxiglicina metil éster en forma de un aceite incoloro (2,47 g, 8,23 mmol).
Éster metílico de
(R)-1-(tercbutoxicarbonil)piperidina-2-carboxiglicina
(2,46 g, 8,20 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y
la solución resultante se agitó durante 1 hora. El ácido
trifluoroacético se retiró después para dar un aceite incoloro, que
se disolvió en metanol (85 ml) y se añadió trietilamina (9,0 ml,
64,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4
horas. La solución se concentró después para dar un aceite de color
naranja pálido que se recristalizó en heptano 48%, éter 48%,
2-propanol 4%, para dar
(R)-octahidro-1,4-dioxo-2H-pirido[1,2-a]pirazina
en forma de cristales blancos (0,66 g, 3,90 mmol).
(R)-Octahidro-1,4-dioxo-2H-pirido[1,2-a]pirazina
(0,5 g, 2,98 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de
hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano; 11,9 ml, 11,9
mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 0,5 h. La
solución se enfrió después a 0ºC y se trató gota a gota con agua
(1,35 ml), solución 1 M de hidróxido sódico (0,45 ml), después agua
(1,35 ml). Se añadió tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se
agitó durante 0,5 h, antes de la filtración. La torta de filtrado se
lavó con tetrahidrofurano (2 x 5 ml) y el filtrado y los lavados
combinados se concentraron para dar
(R)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina
en forma de un aceite amarillo (0,29 g, 2,07 mmol).
A una solución de
1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol
(0,49 g, 2,03 mmol) en 1,1,2,2-tetracloroetano (2,5
ml), se le añadió cloruro de oxalilo (0,19 ml, 2,13 mmol) con
agitación bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se calentó a
120ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió trietilamina (0,30 ml, 2,13 mmol), seguido de
(R)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina
(0,28 g, 2,03 mmol) en forma de una solución en
1,1,2,2-tetracloroetano (2 ml). La solución se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió solución
de hidróxido sódico (1 M; 8 ml) y la mezcla resultante se repartió
entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml).
La capa orgánica se extrajo, se lavó con agua
(10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite
morado resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
98% diclorometano, 2% metanol como eluyente para dar el producto
del título en forma de un aceite pardo pálido (245 mg, 0,60 mmol).
[\alpha]_{D}^{22} +13º (c 1,87 mg/ml en CHCl_{3});
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
0,92-1,05 (2H, m), 1,12-1,36 (6H,
m), 1,48-1,88 (9H, m), 1,93-1,98
(1H, m), 2,07 (1H, dt, J 11,5, 4,0), 2,24 (1H, dt, J
12,0, 3,0), 2,70-2,81 (3H, m),
2,84-2,86 (1H, m), 3,19-3,25 (2H,
m), 3,93 (3H, s), 4,18 (2H, d, J 7,0),
4,18-4,32 (2H, m), 6,65 (1H, d, J 7,S), 7,07
(1H, dd, J 8,0, 7,5), 7,25 (1H, s), 7,29 (1H, d, J
8,0); EIMS: m/z = 410,2 [M+H]^{+}.
Se volvió a usar el procedimiento descrito en el
Ejemplo 16 para preparar los siguientes compuestos:
17A. sal clorhidrato de
(S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina,
se preparó usando ácido
(S)-(-)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-piperidina
carboxílico. [\alpha]_{D}^{22} -18 (base libre; c 4,05
mg/ml en CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H} 0,99-1,08 (2H, m),
1,13-128 (3H, m), 1,50-2,03 (12H,
m), 3,02-3,12 (1H, m), 3,13-3,30
(3H, m), 3,43-3,50 (3H, m), 3,95 (3H, s), 4,27 (2H,
d, J 7,0), 4,49-4,59 (2H, m), 6,77 (1H, d,
J 7,5), 7,11 (1H, dd, J 8,0, 7,5), 7,27 (1H, d,
J 8,0), 7,54 (1H, s); EIMS: m/z = 410,5
[M+H]^{+}.
17B.
(R)-2-[{1-(Ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina
se preparó usando ácido
(R)-(+)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-pirrolidina
carboxílico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
0,92-1,04 (2H, m), 1,13-1,21 (3H,
m), 1,40-1,45 (1H, m), 157-1,89 (9H,
m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15-2,29
(2H, m), 2,76-2,85 (1H, m),
3,02-3,23 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,18 (2H, d,
J 7,0), 4,32-4,56 (2H, m), 6,67 (1H, d,
J 7,0), 7,08 (1H, t, J 8,0), 7,25-7,30
(2H, m); EIMS: m/z = 396,2 [M+H]^{+}.
17C. sal clorhidrato de
(S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina,
se preparó usando ácido
(S)-(-)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-pirrolidina
carboxílico: ^{1}H RMN de base libre (400 MHz; CDCl_{3})
\delta_{H} 0,93-1,03 (2H, m),
1,11-1,21 (3H, m), 1,35-146 (1H, m),
1,56-1,89 (9H, m), 196-2,05 (1H,
m), 2,21-2,27 (2H, m), 2,77 (1H, t, J 11,0),
3,07 (1H, d, J 10,5), 3,08-3,20 (2H, m),
3,93 (3H, s), 4,18 (2H, d, J 7,0), 4,26-4,41
(1H, m), 4,43-4,56 (1H, m), 6,65 (1H, d, J
8,0), 7,07 (1H, t, J 8,0), 7,25-7,30 (2H,
m); EIMS: m/z = 396,2
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
17D: sal clorhidrato de
(S)-2-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina,
se preparó usando ácido
(S)-(-)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-piperidina
carboxílico y
1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
127-2,03 (14H, m), 2,41 (1H, heptet, J 7,0),
3,01-3,52 (7H, m), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, d,
J 7,5), 4,52 (2H, dd, J 10,0, 7,0), 6,77 (1H, d,
J 8,0), 7,1 (1H, t, J 8,0), 7,26 (1H, d, J
8,0), 7,6 (1H, s). EIMS: m/z = 396,2 [M+H]^{+}.
17E: sal clorhidrato de
(S)-2-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina,
se preparó usando ácido
(S)-(-)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-pirrolidina
carboxílico y
1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
1,21-2,23 (15H, m), 2,41 (1H, heptet, J 7,5),
2,75 (1H, t, J 11,0), 3,01-3,20 (3H, m),
3,94 (3H, s), 4,30 (2H, d, J 7,0), 4,32-4,53
(2H, m), 6,65 (1H, d, J 7,5), 7,07 (1H, t, J 7,5),
7,23-7,31 (2H, m). EIMS: m/z = 382,2
[M+H]^{+}.
17F:
(3R,9R)2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-isobutiloctahidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina
se preparó usando
(3R,9R)-octahidro-1,4-dioxo-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina
(disponible en el mercado) en lugar de
(R)-octahidro-1,4-dioxo-2H-pirido[1,2-a]pirazina.
EIMS: m/z = 452,2 [M+H]^{+}.
17G:
(3S,9S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}3-metiloctahidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina
se preparó usando 1-(tercbutoxicarbonil)prolina y sal
clorhidrato de éster metílico de L-alanina. EIMS:
m/z = 410,0 [M+H]^{+}.
17H:
(2R,\alphaS)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-2-(\alpha-hidroxi)etil-4-metilpiperazina
se preparó usando
1-metil-1-(tercbutoxicarbonil)glicina
y sal clorhidrato del éster metílico de D-treonina.
EIMS: m/z = 414,2 [M+H]^{+}.
17I:
(2S,\alphaR)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-2-(\alpha-hidroxi)etil-4-metilpiperazina
se preparó usando
1-metil-1-(tercbutoxicarbonil)glicina
y sal clorhidrato del éster metílico de L-treonina.
EIMS: m/z = 414,5 [M+H].
17J:
(S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetil-octahidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazina
se preparó usando 1-(tercbutoxicarbonil)-prolina y
sal clorhidrato del éster metílico del ácido aminoisobutírico.
EIMS: m/z = 424,2 [M+H]^{+}.
A una solución de éster etílico del ácido
2,3-dibromopropiónico (21,91 ml, 150,7 mmol) en
tolueno (175 ml) a 40ºC se le añadió una mezcla de
N,N'-dibenciletilendiamina (35,87 g, 149,2 mmol) y
trietilamina (37 ml, 269 mmol) en tolueno (75 ml). La mezcla se
calentó a 80ºC durante 16 h, se filtró y el precipitado se lavó con
tolueno (200 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x
200 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para
dar éster etílico del ácido
1,4-dibencil-piperazina-2-carboxílico
(45,57 g) en forma de un aceite
naranja.
naranja.
Hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en
tetrahidrofurano, 32 ml, 32 mmol) a 0ºC se trató gota a gota con a
solución de éster etílico del ácido
1,4-dibencil-piperazina-2-carboxílico
(10 g, 32,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó durante 16
horas. La mezcla se inactivó por adición lenta de solución de
hidróxido sódico (4 M, 150 ml), seguido de diclorometano (200 ml).
La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico y se evaporó
para dar
1,4-dibencil-2-(hidroximetil)piperazina
(8,36 g) en forma de un aceite naranja.
A una solución de trifluoruro de
dietilaminoazufre (1,5 ml, 12,16 mmol) en diclorometano (10 ml) a
-72ºC se le añadió
1,4-dibencil-2-(hidroximetil)piperazina
(3 g, 10,1 mmol) en diclorometano (20 ml) durante 10 minutos. La
mezcla se agitó durante 16 h mientras se calentaba a temperatura
ambiente y se trató con agua (20 ml). La fase acuosa se basificó
hasta pH 9 usando hidróxido sódico 4 M y la fase orgánica se separó.
La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se evaporaron.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
acetato de etilo al 20% (v/v) en hexano para dar
1,4-dibencil-2-(fluorometil)piperazina
(0,94 g) en forma de un aceite incoloro. A una suspensión de
paladio sobre carbono (10% p/p, 1 g) en etanol (20 ml) se le añadió
1,4-dibencil-2-(fluorometil)piperazina
(2,98 g, 10 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla se calentó a 65ºC en
una atmósfera de hidrógeno (5 atm) durante 72 horas, se filtró a
través de dicalite y dicalite se lavó con etanol (50 ml). Los
filtrados se evaporaron para dar 2-(fluorometil)piperazina
(0,97 g) en forma de un sólido incoloro. A una solución de ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-indol-3-carboxílico
(0,59 g, 2,04 mmol, preparado siguiendo el método del Ejemplo 1) y
2-(fluorometil)piperazina (0,37 g, 3,15 mmol) en
diclorometano (15 ml) se le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,47 g, 2,45 mmol) y 1-hidroxi benzotriazol (0,07
g, 0,51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
h y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con metanol al 0-10% (v/v) en
diclorometano para dar el compuesto del título (base libre) en forma
de un aceite incoloro (0,47 g). La base libre (0,05 g) se disolvió
en éter dietílico (3 ml) y se trató gota a gota con ácido
clorhídrico 2 M en éter dietílico (1 ml). El precipitado resultante
se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (10 m) y se
secó a presión reducida para dar el compuesto del título (sal de
ácido clorhídrico 1:1) en forma de un sólido incoloro (0,05 g, 0,12
mmol), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,98-1,27 (5H, m), 1,57 (2H, d a, J 12,9),
1,63-1,90 (4H, m), 3,21-3,53 (4H,
m), 3,68-3,79 (1H, m) 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d,
J 7,1), 4,43-4,82 (4H, m), 6,77 (1H, d,
J 7,7), 7,11 (1H, t, J 7,5), 7,27 (1H, d, J
8,0), 7,57 (1H, s); EIMS: m/z 270,2 [Fragmento +
H]^{+}.
A una solución de
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3-(fluorometil)piperazina
(0,2 g, 0,52 mmol, preparada siguiendo el método del Ejemplo 18) en
metanol (10 ml) se le añadió ácido acético (0,18 ml, 3,1 mmol),
tamices moleculares de 4 \ring{A} (1 g),
[(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano
(0,62 ml, 3,1 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,15 g, 2,33 mmol).
La mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h, se filtró y el
precipitado se lavó con diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml). Los
filtrados se evaporaron, se disolvieron en diclorometano (30 ml) y
se lavaron con solución de hidróxido sódico (4 M, 15 ml) y solución
saturada de cloruro sódico (15 ml). La fase orgánica se secó con
sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 2% (v/v) en
diclorometano para dar el compuesto del título (base libre) en
forma de un aceite amarillo (0,2 g). La base libre se disolvió en
éter dietílico (3 ml) y se trató gota a gota con ácido clorhídrico
2 M en éter dietílico (1 ml). El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó con éter dietílico (10 ml) y se secó a
presión reducida para dar el compuesto del título (sal de ácido
clorhídrico 1:1) en forma de un sólido incoloro (0,2 g, 0,43 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}
0,91-1,25 (9H, m), 1,57 (2H, d a, J 12,6),
1,62-1,91 (4H, m), 2,8-2,93 (1H,
m), 3,33-3,82 (5H, m), 3,96 (3H, s), 4,27 (2H, d,
J 7,0), 4,43-4,86 (3H, m),
5,10-5,31 (1H, m), 6,77 (1H, d, J 7,3), 7,11
(1H, t, J 8,1), 7,28 (1H, d, J 8,1), 7,56 (1H, s);
EIMS: m/z 428,2 [M+H]^{+}.
Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) que
expresan el receptor humano de CB1 y un gen informador de luciferasa
se suspendieron en rojo de fenol/DMEM libre de suero/mezcla de
nutrientes F-12 que contiene
penicilina/estreptomicina (50U/50 \mug/ml) y fungizona (1
\mug/ml) y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad
de 3 x 10^{4} células por pocillo (100 \mul de volumen final).
Las células se incubaron durante una noche (aprox. 18 h a 37ºC,
CO_{2} al 5%/aire al 95%) antes del ensayo.
El compuesto de ensayo (solución 10 mM en DMSO)
se diluyó en Mezcla de Nutrientes F12 para dar un intervalo de
soluciones madre de 0,11 mM a 0,11 nM. Las soluciones madre (10
\mul) se añadieron directamente a los pocillos pertinentes. Las
placas se incubaron a 37ºC durante 5 horas para permitir la
expresión inducida por el agonista de la enzima luciferasa. Bajo
luz tenue, el sustrato LucLite (Packard; reconstituido según las
instrucciones del fabricante; 100 \mul) se añadió a cada pocillo.
Las placas se cubrieron con Top Seal y después se incubaron a
temperatura ambiente durante 5 minutos antes de contar en el Packard
TopCount (contador de fotones individuales, tiempo de recuento 0,01
minutos, retraso de recuento 5 minutos). Se ajustó una curva de
"mejor ajuste" mediante el método de suma mínima de los
cuadrados a la representación de las cuentas por segundo (CPS)
frente a la concentración de compuesto (M) para obtener un valor
EC_{50}. La Tabla 1 muestra los valores de pEC_{50} obtenidos
para algunos compuestos representativos de la invención.
Los ratones se adiestraron para sentarse quietos
en un aparato de coletazo de la cola (Ugo Basile, Italia) mientras
se medía la latencia del coletazo de la cola. La cola se expuso a un
rayo enfocado de calor radiante en un punto a aproximadamente 2,5
cm desde la punta. La latencia del coletazo de la cola se definió
como el intervalo entre la aplicación de un estímulo térmico y la
retirada de la cola. Se empleó un límite de 12 segundos para evitar
que se dañara el tejido. Cuatro grupos de ocho ratones se trataron
con vehículo o una de las tres dosis del compuesto de ensayo,
administrados por vía intravenosa (vehículo: solución salina 9 g/l;
volumen de inyección 10 ml/kg). La latencia del coletazo de la cola
se midió antes de la administración del compuesto de ensayo y a
intervalos regulares (típicamente 20, 40 y 60 minutos) después de la
administración del compuesto. La ED_{50} se calculó a
T_{max}.
Los compuestos de los ejemplos 14, 15F, 150,
17A, 17C, y 17D aumentaron significativamente la latencia del
coletazo de la cola con una ED_{50} < 5 \mumol/kg.
Claims (9)
1. Un derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
que tiene la fórmula general I
en la
que
R representa 1-4 sustituyentes
independientemente seleccionados entre H, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente sustituido con
halógeno), alquiloxi (C_{1-4}) (opcionalmente
sustituido con halógeno), halógeno, OH, NH_{2}, CN y
NO_{2};
R_{1} es cicloalquilo
(C_{5-8}) o cicloalquenilo
(C_{5-8});
R_{2} es H, metilo o etilo;
R_{3}, R_{3'}, R_{4'}, R_{4'}, R_{5},
R_{5'} y R_{6'} son independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), opcionalmente sustituido con alquiloxi
(C_{1-4}), halógeno u OH;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), opcionalmente sustituido con alquiloxi
(C_{1-4}), halógeno u OH; o
R_{6} forma junto con R_{7} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que
opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y
S;
R_{7} forma junto con R_{6} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que
opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S;
o
R_{7} es H, alquilo
(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-5}), estando los grupos alquilo
opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquiloxi
(C_{1-4}); o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la reivindicación 1, en el que R_{2} es H y R_{1} es
cicloalquilo (C5-_{6}).
3. El derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la reivindicación 2, en el que R es alquiloxi
(C_{1-4}) o halógeno.
4. El derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la reivindicación 3, en el que R representa un grupo metoxi en
la posición 7 del anillo de indol.
5. El derivado del
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la reivindicación 4, en el que R_{3}, R_{3'}, R_{4'},
R_{5}, R_{5'} y R_{6'} son H; R_{4}, R_{6} y R_{7} son
independientemente H o alquilo (C_{1-4}); o
R_{6} forma junto con R_{7} un anillo heterocíclico saturado de
5 o 6 miembros y R_{4} es H o alquilo
(C_{1-4}).
6. El derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 que se
selecciona entre:
-
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-etilpiperazina;
-
1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4,5-trimetilpiperazina;
-
(S)-1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetilpiperazina;
-
(S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indo]-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina;
-
(S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo-[1,2-a]pirazina;
y
-
(S)-2-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
7. El derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para
usar en terapia.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
9. Uso de un derivado de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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|---|---|---|---|
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